DE1910560A1

DE1910560A1 - Neue Adamantanderivate

Info

Publication number: DE1910560A1
Application number: DE19691910560
Authority: DE
Inventors: De Bock Cornelis Albertus; Schlatmann Joseph Luc Antonius
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1968-03-22
Filing date: 1969-03-01
Publication date: 1969-10-09
Also published as: AT293354B; FR8166M; NL6804065A; BE730206A; ES364980A1; FR1604059A

Description

Pot nfonwc.if

Anirretder: M.V. P.Iil IPS' GLOEILAMPENFABRIEKEN _WTTK AkIe- PHN- 3109 PHN. 3109 Anmeldung vom: 28.Februar 1969 Kts/AvdV

"Neu· Adamantanderivate".

Di· Erfindung besieht sich auf neue Adamantanderivate mit antiviraler Wirkung.

Ee ist bekannt, dass 1-Aminoadamantan gegen Influenza-A-Stäaime wirksam ist, aber ee ist auch bekannt, daee der Stoff infolge von ungünstigen Nebenwirkungen, namemlich wegen seines Sinflusaes auf da· Zentralnervensystem, nur unter bestimmten Bedingungen angewandt werden darf.

Es wurde jetzt gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

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in der R eine Hydroxylgruppe oder eine -NR₀R.-Gruppe darstellt und R₁, R₂ und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellen, und ihre mit pharmateutiech annehmbaren Säuren gebildeten Additionsealse eine starke antivirale Wirksamkeit haben. 3ei den Verbindungen geht diese insbesondere gegen Ir.fi uenza-A-Sta"mme starke Wirksamkeit mit einer überraschenderweise besonders «erinien Toxizitat und einer geringen Einwirkung auf das Zentralnervensystem einher.

Es ist sehr bemerkenswert, dass diese Verbindungen, obgleich sie in antiviraler Hinsicht genau so wirksam sind wir 1-Aninoadamantan, soviel weniger toxisch sind und soviel weniger Nebenwirkungen haben. Dies gilt namentlich für 2~Hydroxy-2-amino-methylunvi für 2-Amino-2-aminomethyl adamant an und eieren Salze.

Die antivirale Wirkung der Verbindungen wurde in Versuchen an Ma'usen bestimmt. Dabei wurde acht Mäusen während fünf Ms sieben Tagen täglich eine Dosts der Vnrsjchsverbi τ i-.r.g verabfolgt. Am ernten Tag der Veri.hfolgt;ng wurden die Tiere dadurch infiziert, dass eine letale Virusdosi* ir den Maupeklfigen vernebelt wurde.

Zweimal tSglicfc wurden die gestorbenen MMune gezahlt. Die Zahl der toten Mäuse sowie der Zeitpunkt ihres Sterbens wurden mit den Angeben verglichen, die von «,iner Gruppe von 18 Musen herrührten, die «war infiriert wurden, aber die Versuchsverbindung nicht empfingen. Gesise dem Verfahren von Wilcoxon wurde daraus gefolgert, dass die Versuchsverbindung einen signifikanten aßtiviralen Effekt aufweist.

Di« *rfindungsgemäesen Verbindungen können zur BekMopfuräg von Virusinfektionen, insbesondere »on Infektionen cit Influensa-

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Α-Viren, und namentlich zur Verhütung von Viruninfektionen benutzt werden. Kit der Verabfolgung eines der erfindungsgerieeen Stoffe an Menschen oder Tiere kann begonnen werden, sobald sich eine Virusinffrkticn gezeigt hat. Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn aer. Stoff verebfclgt wird, sobalt eine Infektion droht oder die Witterung eine baldige Infektion wahrscheinlich macht. Es empfiehlt sich daher, wfihrend der Winteroonate täglich eine Dosis einer der Verbindungen au verabreichen.

Weil eine Impfung erst nach drei Wochen Immunität erteilt, können die Verbindungen auch zusammen mit einem Impfstoff verabreicht werden, um während der ersten drei Wochen nach der Impfung· Schutt zu gewähren.

Pie Verbindungen können fsowohl injiziert ale auch oral oder rektal verabreicht werden. Me orale Verabreichung wird jedoch bevorzugt.

Die Dosie für Erwachsene ist 50 *>is 500 rag, vorzugsweise 2CC mg, täglich. Diese Menge kann in einem Mal verabreicht werden. Kinder werden mit der lalben Dobie behandelt. Für Tiere kommt eine Dosierung von IC bis ICO mg/kg/Tag und vorzugsweise 40 mg/kg/Tag in Be t re cht.

Als Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Sauren, mit denen die Verbindungen der Formel I Salze bilden können seien anorganische Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Sulfaninsäure, p-Toluolsulfoneäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Benzoesäure und dergleichen, erwähnt.

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Die Erfindungsgetnässen Verbindungen können gemäse für di· Herstellung von Verbindungen dieses Typs bekannten und ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

Deshalb bezieht eich die Erfindung aucr. auf ein Verfahren zum Herstellen von n«uen Adai^antanderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, d&es Verbindun .en der Formel I

in der H eine Hydroxylgruppe oder eine -NB₀R,-Gruppe darstellt und R₁ , R^, und R, ein '.'/sßRerptofiatom, eine lüethyl- oder eine Sthyl-

darpteller., sovie ihre mit pnarniareutisch annehmbaren Säuren _e-ebildeten Salze gemäp.s für die Herstellung vcn Verbindungen dieses Type bekannten und ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel T, bei denen R, ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Seize können z.B. dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel II

II

in weicher Formel R' uie gleiche Bedeutung *ie R hat oder eine Acetyl- oder Formylaminogruppe oder eine acylierte Hydroxylgruppe, z.B. eine Acetyloxy- oder eine Benzoyloxygrupp·, darstellt und R. eine Nitril- oder eine Carbonamidogruppe darstellt, redueiert wird.

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Diese Reduktion kann, aofern B keine Dialkylaminogruppe darstellt, mit einem Hydrid, ».B. LiAlH₄ und NaAlB., durchgeführt werden. AIa Lösungsmittel können dabei u.a. Dilthyllthsr, Tetrahydrofuran, Dioxan u.dgl. Verwendung finden. Die Reaktion kann bei Temperaturen «wischen O⁰C und dem Siederpunkt dee LSsungsmittel« erfolgen.

Die Reduktion kann, wenn von einer Verbindung der Formel III

^C» III

oder einem Sals dieser Verbindung ausgegangen wird, auch »it Wasserstoff und einem Katalysator, s.B. einem Flatinkatalysstor, durchgeführt werden. Dabei wird vorzugsweise in einem sauren wasserfreien alkoholischen Milieu, z.B. in Xthanol/HCl, gearbeitet. Der Waeaerstoffdruok beträgt dabei in der Regel 1 bis 4 atm, die Temperatur 20 bis 100⁰C.

Verbindungen der Formel IV .0

IV

und ihre Salze können auch mit Kupferohromat und Wasserstoff reduzier! werden. Vorzugsweise wird in einen inerten Lösungsmittel gearbeitet· Die Reaktion kann s.B, bei 23O⁹G unter einem Wasserstoffdruck von 200 bia 400 atm« durehgeftihrt

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Die Verbindungen der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden:

Adamantanon kann ait Cyanwasserstoff in das Cyanhyarin umgewandelt werden. Diese Verbindung kann mit Ammoniak (z.B. in Methanol), Mono- oder Dieethylamin oder -ätbylamin zu einem 2-Cyano-2-a.Tiinoaaamantan umgesetzt werden. Aue 2-Amino-2-cyanoddamantan läset sich mit einem Acetylhalogenid, Essigefiureanhyarid oder Ameisensäure eine Acyl-amino-Verbindung herstellen« Auf entsprechende Weise kann aus dem erwähnten Cyanhydrin ein Aoyloiynitril hergestellt «erden.

Durch Verseifung können aus Aminonitrilen Aminocsrbonamid· hergestellt werden, die anschliessend acyliert werden können. Das Hydroxycarbonamid ergibt sich aus Aminocarbonamid durch Diazctierung.

Verbindungen der Formel V

und ihre Salze können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel VI

VI

in der Ac eine Acylgruppe angibt, hydrolysiert wird, Me Verbindungen der Formel VI können durch katalytisch« Reduktion von 2-Acyl«s3iin©~

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adamantylnitril-2 und gegebenenfalls durch eine anschließende Alkylierungsreaktion, t.B. mit Dimethylsulfat, erhalten «erden. Verbindungen der Formel VII

VII

in der B'„ eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, und ihre Salze können auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel VI, in der Ac eine Acetyl- oder eine Formylgruppe darstellt, hergestellt werden. Diese Reduktion kann »it Hydriden wie LiAlH. und NaAlH. erfolgen.

Verbindungen der Formel VII und ihre Salze können auch durch Alkylierung einer Verbindung der Formel V erbalten werden. Diese Reaktion kann t.B. mit Dialky!sulfat, einem Alkylhalogenid oder einem Aldehyd und einem Reduktionsmittel, wie s.B, HaBH., LiAlH., Ft/Hp oder Ameisensäure, durchgeführt werden. Mittels dieser Reaktion kann sowohl die Aminogruppe als auch die Aminomethylgruppe alkyliert werden.

Verbindungen der Formel VIII

VIII

lassen sich auch dadurch herstellen, dass eine Verbindung der Formel IX

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Ii J?

mit Ammoniak oder Methyl- oder Xthylamin zur Reaktion gebracht wird.

Die Verbindung der Formel IX kann mit Hilfe von Eiroethylsulfcniu&aiethylid oder Dimethyloxoeulfoniummethylid, vorzugsweise in Dimtthyleulfoxyd,aus Adamantanon erhalten werden.

Die Stoffe können auf übliche Weise in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden. Sie können mit inerten festen, flüaeigen oder gasförmigen Trägermaterialien gemischt oder in diesen gelost werden. Auf diese Weise lassen sich Tabletten, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Pulver, Suspensionen, Injektionaflüseigkeiten, Kapseln, Zeretäubungsflüssigkeiten u.dgl. herstellen. Erforderlichenfalls können in diesen Trägeritaterialien andere Arzneimittel, Vitamine oder Farbstoffe verarbeitet werden.

Ale Tr:-" germateri alien können z.B. Wasser, Glyzerin, Kreide, CaIGlühphosphat, Milchzucker oder Puderzucker (Saccharose) oder Seelische aus diesen Stoffen Verwendung finden. Die Verwendung von Zuckern als Trägermaterial hat aen Vorteil, dass diese Stoffe einen angenehmer. Geschmack haben.

Tabletten una ^ragees können zusätzlich Quellmittel

enthalten, die bewirken, dass das Präparat in" Wasser leicht zerfällt. AIb solche können z.3. Kartoffelstärke, Maisetärke, Arrowroot (amylum marantae) und Carboxymethylcellulose benutzt werden. Weiter können Gleitmittel, wie Talk, Magnesiuitstearat und Calcium«tearat Verwendung finden.

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Als Konservierungsmittel können Verbindungen wie s.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat und Benzylalkohol zugesetzt werden. Als oberflächenaktive Stoffe können z.B. die Mono- oder Triester, z.B. der Laurinsa'ure, Palmitinaäure, Stearinslure, Ricinolsäure und Ölsäure, mit einem Folyalkohol, wie z.B. Sorbiten,

üannitan, Mannit und Glycerin, und weiter Polyoxyäthylenderivate von Eetern, unter anderem von äen erwähnten Estern, benutzt werden,

Präparate gemäße der Erfindung können beispielsweise die folgende Zusammensetzung haben ι Suspension für Injektion 100 g 2-Hydroxy-2-aminomsthyladaraantan.HCl 1,80 g Methyl-p-hydroxybenzoat

0,20 g Propyl-p-hydroxyeenzoat

9,0 g Natriumchlorid

4t9 g Polysorbat 80 U,S.P. Wasser auf 1000 ml. Tablette

200 ng 2-Amino-2-aminomethyiadaraantan.2HCl 335 ng Lactose 60 mg Kartoffelstärke 25 mg Talk

5 mg Magneaiuoistearat

5 mg Gelati» Zapfeben

200 mg 2-Methylamino-^-aminoiaethyladaaiantan.2HCl 15 'G ω»; Suppositorienrraase

J u d ö -» / ι υ -, _{BAD 0R1G}|_NAL

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Hare teilung einer InjektionsflüsBigkeit

J ,80 g 5tethyl-p-hydroxybenzoat, 0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 9»0 Natriumchlorid wurden in 500 ^ml siedenaem für Injektionszweckt gelöst. Der Lösung wurde weitere 300 ml Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, wonach auf 30 C abgekühlt wurde. Der err.altenen Lösung wurde eine Lösung von 4,0 g Polyeorbat 80 U.S.P. in Wasser für Injektionezwecke mit einer Temperatur von 40 C zugesetzt. Das Getisch wurde gerührt, biB sich eine homogene Flüssigkeit er^ab, und dam auf 20 C abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit 0,1 η Salzsäure p.a. auf 6,9-7,1 eingestellt, wonach n.it '.Vasser für Injektionezwecke auf 1000 ml aufgefüllt wurde. Die Lösung wurde durch ein Jena-03-Glasfilter filtriert, in einem Autoklaven sterilisiert (i Stunde auf HO⁰C) una unter aseptiseaen Bedingungen um er Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt. 100 g ^-Hydroiy-2-atnino-methyladasantan.HCl mit einer Teilchengröße von 1 bis 10 πιμ wurde üurcn trockene Erhitzung: auf 150⁰C während 1 Stunae sterilisiert. Nach Abkühlung wurde der Stoff in 800 ml aer gemüse der vorstehenden Vorschrift hergestellten Flüssigkeit suspendiert. Die Suspension wurde mit uer gleichen Flüssigkeit auf 1000 ml aufgefüllt, bis zur Homogenität gerührt und in Aaipuilen von 2 ml abgefüllt. Herstellung von Tabletten

200 g 2-Amino-t-aff.incfaeth.yladacantan.2HCl_t J35 g Lactose und 30 g Kartoffelstärke wurden gemischt, bia aioh ein homogenaa Gemisch ergab, Das Oeraiaoh wurde mit einer IQji-igen LSaung von !©latte» in Wasser benetzt. Die feuchte Masse wurde granuliert und bei 45°c getrocknet, wonach sie wiederum granuliert wurie. Da^.n wurde dia

Q Π Q pL 1 /ιοί ι

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Körner mit 25 g Talk, 5 g Stearat und 30 g Kartoffelstärke gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 65O ag

zusammengepresst.

Herstellung von Dragees Die Herstellung von Dragiee wurde auf die gleiche Weise

durchgeführt wie die von Tabletten. Kur wurden keine flachen, sonddrn bikonvexe Tabletten hergestellt, die mit einer Zuckerschicht und einer

Glanzschicht versehen wurden. Herstellung von Zäpfchen

200 g durch ein 100-Maschen-Sieb gesiebtes 2-iiethyl-amino-

2-tnetb.ylaminometaYladamantan.2HCl wurde unter Rühren einer llenge von 1500 g auf 37°C erhitzter Suppositorienmasse zugesetzt. Nachdem eine homogene Paste erhalten war, wurde da· Gemisch in Zäpfchenformen von 1,5 ml abgefüllt.

Beispiele la, 2-Cyano-2-hydroiyadamantan

24 g Ada::iantan wurde in 12C ml trockenem Pyridin gelost und der Losung wurde 120 ml flüssiges HCN zugesetzt. Nach 16 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemieoh au einem dünnen Sirup eingedampft. Der Sirup wurde in. 50 ml absolutem Toluol gelöst und im Vakuum zur Trockne gedampft. Diese Bearbeitung wurde zweimal wiederholt, wonach ein kristalliner Rücketand übrigblieb. Der Rückstand wurde aus Petrolfither (Siedebereich 60-80⁰C) kristallisiert. Schmelzpunkt 228-23C°C (in einem zugeschmolzenen Rohr). Ib. 2-Amino-2-oyanoadainantan

3 g c-Cyano-2-hydroxyadaiJiantan wurde m 25 ^l Methanol ►■eic t ^; :, nactiem die Lösung mit Hilfe von Alkohol-KoülensSure

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stark abgekühlt war, wurde 25 ml flüssiges KH, zugesetzt. Das Reaktionsgemische wurde dann langsam auf Zimmertemperatur gebracht und nach 20 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Dia'thyläther gelöst und durch Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure wurde 2-Amino-2-cyanoadamantanhydrcchlorii aus der Lösung gefSllt.' Wenn der Stoff in einem geschlossenen Rohr erhitzt wird, zereetzt er sich bei 260 C. Ic. 2-Acetami io-2-cyanoadamantan

2,99 g c-Amino-2-cyanoadamantan wurde in 15 nil Essigsäureanhydrid gelöst. Eine Spatelepitze Natriumaoetat wurde zugesetzt, Dabei etieg die Temperatur des Gemisches auf etwa 45 C an. Kach 16 Stunden Stehen wurde das erhaltene weiese Kristallisat abgeeaugt und nacheinander mit Äthanol/Wasser (l t 1) und Eiewasser gewaschen. Der Stoff wurde unter der Infrarotlampe getrocknet. Schmelzpunkt 149,5 - 152 C (in einem zug-eschmolzenen Rohr). 1d. 2~Aminomethyi-2-äthylaminoadamantBndihydrochlorid

Einer Suspension von 8 mltol LiAlH. in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde in einem Mal eine Losung von 2 mliol 2-Aödiamido-2-cyanoadaaiantan zugeeetzt. Dieses Gemisch wurde 120 Stunden an einem Rückflueskühler gekocht. Das Heaktionsprodukt wurde durch Zusatz der berechneten Wassermenge zersetzt. Die Hydroiyde wurden abgesaugt, einmal mit 10 ml Tetrahydrofuran gekocht und wieder abgesaugt. Das e^e8ami&elte FiItrat wurde mit alkoholischer SalzsSure bis zur schwach sauren Reaktion angesäuert, Das Kristallisat wurde abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Dann wurde aus Sthanol/ Diäthylather 1 t 1 umkrietallisiert. Wenn der Stoff in einem auge schmolzenen Rohr erhitzt wird, eereetzt er sich bei 29I⁰C.

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2a. 2-Aalno-2-carbonamldoadamantan

6,51 g p-Amino-i-cyanoadamentanhydrochlorid wurde in 30 ml S8£-iger HpSO. gelöst und £ Stunde mit Dampf geheizt. Das Reaktionsgemische wurde dann auf Eis ausgegossen, mit NaOH alkalisch gemacht una sohliesslich mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nach '.Taschen mit Wasser und Trocknen liner Ka₂SO. im Vakuum zur Trockne gedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit DiSthylHther gewä ε er. en und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene 2-Amino-2- ™ cnrbonamidoadanfantan echotlzt bei 188,5 - lfi9,5°C (in einem zugeschmolzenen Rohr). 2b. g-Amino^-atnlnomatb.yladamantandihydrochlorid

0,73 g 2-Anino-2-oarbonamidoadamantan wurd· einer Suspension von 500 mg LiAlH. in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemische wurde 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluse an einem Rückflusskühler gekocht. Dann wurde unter Rühren und Kühlen ein Gemisch aus 5 »>1 Tetrahydrofuran und I^ ml Wasser langsam zugesetzt. Naer.'Absaugen und '.Vaechen der gebildeten Hydroxyd· A wurde das FiItrat zusammen mit der Waschflüssigkeit mit alkoholischer :"%i/säure angesäuert. Das gefällte unreine c-Amino-2-aminomethylaJamantandihydrochlorid wurde aus Sti.anol/OiSthyläther 1*1 tcristai χ jsiert. Schmelzpunkt 327-3^9 C fir. einem zugeschroolaenen Bohr) \. £-Aminomethyl-2-hydroxyadBmantantxydrcohlorid

Eine LSeung von 1,8 g T-Cyan j-i-r.ydroxyaäamantan in 15 »1 absolutem Tetrahydrofuran wurae langsam einer gerührten Suspension von 1 g LiAIH. m =0 mi -/osoluteai Tetrahyarofuran zugesetzt. Das ti-.ris^-erf isch *urao :. "-.c und en an eineE, Hückf .asskühler gekocht, x B ;.^e-tigkeitsgutr /erhjnaert wurde. Dann wunde ©in Gemisch

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aua 10 al Tetrahydrofuran und 3 ml Yasser langsam unter Rühren und Kühlen zugetropft. Das Reaktions^eniech wurce dann &b_eesaugt, die zurUckbleibenaen Hydroxyde wurden intensiv mit siedendem Tetrahydrofuran gewaschen und das FiItrat und die Waschflüssigkeit wurden mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. I.aci. eir.igen Stunden Stehen wurde 2-Aeinomethyl-;:-hydroxy-ad6mantan.HCl kristallin erhalten. Schmelzpunkt 2°<G-292^OC (in einem zugeschmolzenen Rohr). 4. 2-Amino-2-aminomethyladamantandihydrochlorid

Eine Lösung von 1,7 g 2-Amino-£-cyanoadamantan in 13 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren einer Suspension von Ig LiAlH. in *0 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsger.iech wurde unter Feuohtigkeitsausschluuf 4 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht. Dann wurce ein Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser langsam unter Rührer, und Kühlen zugesetzt. Die gebildeten Hydrcxyde wurcen abgesaugt und intensiv mit warmen Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat una die Waschflüssigkeit wurden zusammengefügt und mit alkoholischer SalteSurs angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und aus Äthanol/Diäthylither 1 t 1 kristallisiert, schmelzpunkt 327 - 329°C (in einem zupeschmolzenen Rohr). 5· · 2-Cyano-2-dig.ethylaciinoadB!r,antan

1,8 g i:-Cyano-2-hyciroxyaaa:Esnt-!n wurde in 10 ml einer 50^-igen (V/V)Losung von Dimethylamin in Äthanol gelöst. Nach 14 Tagen Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wude aus *■"*-*gern Sthanol uokristallisiert. Schmelzpunkt 88 - 8y°C.

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5b. 2~Aminomethyl-2-diBethylaminoadaaantandihydrochIorid

2,43 g r-Cyano-t-diaethylaminoadamantan wurde in 35 "»I absolutem Äthanol und 6,5 ml 3,8 η alkoholiecher Salzsäure gelost und mit PtO₇ bei Zimmertemperatur mit H_? unter einem Druck von etwa 4 atm hydriert. Nach 21 Stunden v:ar die berechnete Waaseretoffmenge aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen dee Filtrate wurde der auskristallisierte Stoff abfiltriert. Nach Umkristallisierung aus Äthanol ergab sich ein Stoff mit 1 Mol Kristallwasser. Schmelzpunkt 226-228⁰C (in einem offenen Rohr). 6a. 2-Cyano-2-methylaminoadamBntan»HCl

Eine Lösung von 3,54 g 2-Cyano-2-hydrcxyadarnantan in 10 ml Methanol wurde einer gesättigten Losung von Methylamin in 50 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Es blieb ein »eisser Feststoff zurück. Dieser wurde in DiäthylSther gelost und dreimal mit einer gesättigten NaCl-Losung gewaschen. Nach Trockner über Ka₂SO. wurde alkoholische Salzsäure zugesetzt, bis die Reaktion schwach eauer war. Hierbei kristallisierte das HCl-SaIz aus, das abgesaugt, mit absolutem Diethylether gewaschen und über CaCl₂ getrocknet wurde. Schmelzpunkt 262°C ugter Zersetzung und Braunfärbung (in einem zugeschmolzenen Rohr). 6b. 2-Aminometb.yl-2-methylaminoadamantan.2HCl

Eine Losung von 3,04 g 2-Cyano-2-methylaminoadamantan in 30 ml absolutem Diethylether wurde unter kräftigem Rühren und Kühlen im Sisbad einer Suspension von 1,14 g LiAlE. in 30 cm^ absolutem DiäthylSther zugetropft. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei

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+3°C kräftig gerührt. Dann wurde das Reaktioneprodukt unter Kühlen mit Vr'aseer tersetzt. Die gebildeten Hyaroxyde wurden abgesaugt und mit absolutem Diethylether extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, bis die Reaktion schwach sauer war, wobei eich ein weisses Kristallisat ergab. Dieses wurc.e abgesaugt, mit absolutem Diethylether gewaschen, aus Lethanol/Dia'thyläther ItI umkriBtallieiert und über CaCl- getrocknet. Schmelzpunkt 255 C unter Zersetzung (in einem zugeschxclzenan Rohr).

7. 2-Amino-2-aminomethylaaamantan>2HCl

2,87 g 2-Amino-2-cyanoadamantan.HCl wurde in 40 ml Alkohol und 3»5 ml 4,3 η alkoholischer Salzsäure gelöst, wonach 10 Gewichtsprozent PtC,., zugesetzt wurde. Dieses Qemisch wurae unter Schütteln in 1§ Stunden unter einen Wasseretoffdruck von 4 atm hydriert. Der auskristallisierte weisse Stoff wurde dadurch gelöst, dass das Gemisch erwärmt und etwas '.Vasser zugesetzt wurde. Dann wurde der Katalysator abgesaugt und dem P'iltrat absoluter Diä'thyläther zugesetzt, bis sich Kristallisation ergab. Das Kristallieat wurde abgesaugt, mit absolutem Diethylether gewaschen und im Vakuum über CaCl₂ getrocknet. Schmelzpunkt 327 - 329°C (in einem augeechmolzenen Rohr).

8. 2-Aminomethyl-2-äthylaminoadaffiantan.HCl

Einer Lösung von 0,89 8 2-Acetamido-L-aminomethyladarnantan in 25 ml Tetrahydrofuran wurde 0,23 S LiAlH- in geringen Mengen zugesetzt. Dann wurde unter kräftigem Rühren an einem Rückflusskühler 17 Stunden gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser zersetzt uno uie Hyaroxyde wurden aogesaugt und mit absolutem Tetrahydrofuran

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extrahiert. Das Filtrat wurde mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Das aabei gebildete weisse Krietallisat wurde abgesaugt, mit absolutem DiSthyläther gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallieiert. Schmelzpunkt 291 - 293⁰C unter Zersetzung (in einem züge schmölze nen Rohr). 9». 2-Aoatyloxy-2-cyanoadamantan

25 g 2-Hydroxy-2-cyanoadamantan wurde in 50 ml über KOH getrocknetem Pyridin gelöst. Der Lösung wurde 50 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und das Ganze über Nacht unter Feuchtigkeitsabschluse bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wurde das Gemisch in 2 Liter Eiswasser ausgegossen und 1 Stunde gerührt, wobei der Stoff auakristalliaierte. Dieser wurde abgesaugt, mit destilliertes Wasser nachge«aaohen und in Vakuum über Pp^s 8*^^roc^^ne^· Schmelzpunkt 78 - 8O⁰C. 9^. 2-Hydroxy-2-aminometbyiadaaantan.HCl .

Einer auf 0⁰C abgekühlten Suspension von 4,3 g LiAlH. in 50 ?·1 absolutem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren ein· LSsung von 9»86 g 2-Acetyloxy-2-cyanoadan>antan in IOC ml absolutem Tetrahydrofuran longaam zugetropft. Des Oanze wurde 2 Stunden gerührt, anfangs bei 0 C, wonach die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur anstieg. Nach Kühlen auf 0⁰C wurce das Reaktionsprodwkt vorsichtig mit '.Yasser zersetzt. Die Hydroxyde wurden abgesaugt und dhftiaal mit sieaendem tetrahydrofuran nachgewaschen_a Das ganze Piltrti wurd· mit salzsaurem Äthanol auf den pH-Wert 4 angesäuert, wonach ein Stoff auskristaliisierte, dessen Schmelzpunkt ü9O-292°c betrug (in einem aufje s chmo 1 senen Hohr)«

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10, 2-Aminomathyl-2-hydroxyadatr.6ntan.HCl

1,77 g 4.-Cyano-2-hydrox.yadatD3nt.an wurde in 25 ml absolutem Äthanol gelost. Der Lösung wurde 7 ml 1,45 η HCl in absolutem Äthanol zugesetzt. Das Reatttionsgerüinoh wurde unit 170 mg PtO^ unter etwa 4 atm H„ hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffaenge aufgenommen worden war, wurde das ReaKtionsgemisch auf einem Dampfbad erwärmt, um etwaiges auBkriätailisiertes Produkt wieder in Losung zu bringen. Der Katalysator wurde «bfiltriert und dem Piltrat wurde ein ^iSthylStherUberachuss zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit DiäthylSther gewaschen und getrocknet. Dann wurie der Stoff aus Äthanol umkriatallisiert. Schoelzpunlct 29O-292°C (in einem zugeucmnolzenen Rohr).
Ha. g-Aoetami'lo-c-aminoaethylada^antan.HCl

Einer Lösung von 2,62 g 2-Acetamido-£-cyanoaiamantan in 20 ml Äthanol wurde 3 ml 4 η alkoholische Salzsäure und 10 jewichtaprozent PtO„ zugesetzt. Dieses Geraisch wurde unter Schütteln unter einem Druck von 4 at.-n hydriert. Dann wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Wasser gelöst und mit 2 ml 50^-iger NaCH basisch gemacht. Das entstandene we isee Kriatallisat wurde mit Chloroform extrahiert. Dar Chloroformextrakt wurde mit einer gesättigten NaCl-LSsung gewaschen und über Na₃SO. getrocknet. Dann wurde alkoholische HCl zugesetzt, bi3 die Reaktion schwach eauer war. Das HCl-SaIz kristallisierte dabei aus, Der Stoff Wird« abgesaugt, mit "hloroforK g®was©M©n ober CsCl₂ getrocknet. Schmelzpunkt 237° unter Zörs@tgun_tr (in zügesckaiolzenen Bohr).

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1 Ib. 2-Amino-2-amino^^^^^thylada^τ;antandihydΓOchloΓid

200 mg 2-Acetamido-2-sminome'thyladamantanhydrochlorid wurde in 4 ml 4n HCl gegeben und das Reaktionegemiech wurde 3 Stunden an einem Rückfluoskühler gekocht. Dann wurde es im Vakuum zur Trocknt gedampft und der Rückstand aus Kethanol/üiSthylSther 1 ι 1 kristallisiert . Schmelzpunkt 327 - 329°C (in einem zugeschmolzenen Bohr). 12. 2-Methylaminomethyl-2-methyla^ainoada^^[■antandihydΓochloΓid

7 g 2-Araino-£-βminomethyladamantandihydΓOchloΓid wurde in etwas Wasser gelöst und mit 50$-iper NaOH in die Base umgewandelt. Bits« Base wurde mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen ergab eich 5 g Base in Form von 01. Dieses wurde mit 6,3 al 100^-iger Ameisensäure und 13,4 ml Formalin (37^-ige Lösung in Wasser) 20 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen ward« 40 ml Wasser und 20 ml 50%-ig· NaOH augeeetst, wonton dreimal mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde einmal mit 12jHt-iger NaOH gewaschen. Nach Trocknen.über Natriumsulfat wurde das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Alkohol gelost und dann mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach Eindampfen und Zusatz von Diethylether wurde 2-Methylaminomethyl-2-methylaminoadamantandihydrochlorid erhalten. Nach Rekristallisation aua Alkohol/Xther 1 : 1 war der Schmelzpunkt 263 - 264°C (unter Zersetzung), 13*. Adamantanspirooxiran

Einer Lösung von etwa 17 mMol Dirnethyloxoeulfoniummethylid in 18 ml Dimethyisulfoxyd wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren 2,5 g (16,7 mMol)Adamantanon in einem Mal zugesetzt. Das Reaktionagemisch wurde nach 20 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur

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und 1 Stund« Rühren bei 50⁰C in 45 ml Wasser ausgegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde naoh Waschen mit Wasser und Trocknen über Na₂SO. im Vakuum zur Trockne gedampft, wobei sieh 2,45 g farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 178 - l8l°C ergab. 13b. Z-Aminomethyl-g-hydroxyadamantanhydrochlorid

Ig (6 mMol) Adamantanspirooxiran wurde zusammen mit 1,2 g NaNH₂ und 20 ml flüssigem NH. in einem Cariusrohr 2 Tage auf 80⁰C erwa'rmt. Nach Abkühlung auf -70⁰C wurde das Rohr geöffnet und auf Zimmertemperatur gebracht. Nachdem der Ueberschuss an NH, verdampft war, wurde der Rückstand in 20 ml absolutem Benzol aufgenommen und das nichtgelöete NaNH₂ abfiltriert. Das Filtrat lieferte beim Trockendampfen einen Rückstand,der nach Behandlung mit ätherischer Salzsäure und Kristallisation aus fithanol/DiSthylSther 2-Aminomethyl-2-hydroxyadamantan.HCl lieferte mit einem Schmelzpunkt von 290-292⁰C (in einem zugeschmolzenen Rohr),

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Claims

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PATENTANSPRUCHS!

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Adamantanderivaten, dadurch gekennzeichnet, daas Verbindungen der Formel I

in der R eine Hydroxylgruppe oder eine -NRpR^-Oruppe darstellt und R,, Rp und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder «ine Xtbylgrpppe darstellen, sowie ihre mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditionsalze gemäss für die Herstellung von Verbindungen diese« Type bekannten und ähnlichen Verfahren hergestellt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da·· Verbindungen dar Formel Ia

R Ia

und ihre mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Salze dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel II

R¹ . II

in der R¹ die gleiche Bedeutung wie R hat oder eine Aoetylamlnoerupp·

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eine Pormylaminogruppe oder «ine acylierte Hydroxylgruppe darstellt und R. eine Nitrilgruppe oder eine Carbonaaiidogruppe darstellt₉ reduziert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel V

und ihre mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Salss dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formal Vl

VI

in der Ac eine Acylgruppe darstellt, hydrolysiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

Verbindungen der Formel VII

VII

in der Rg¹ ein· Methyl- odtr Sthylgruppe darstellt^ und ihre si pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Sal&c dadurch stellt werden, dass eine Verbindung der Formel ¥la

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HHAo

Via

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in der Ao* eine Aoetyl- oder Formylgruppe daretellt, reduziert wird. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel VII

VII

in der R₂* eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, und ihre mit pharmazeutisch annehmbaren Sfiuren gebildeten Salse dadurch hergestellt werden, dasa eine Verbindung der Formel V

alkyliert wird.

6. Verfahren nach Anepruoh 1, dadurch gekennzeichnet, da··

Verbindungen der Formel VIII

VIII

und ihr« mit pharmateutieoh annehmbaren SSuren gebildeten Sale·

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dadurch hergestellt werden, daee eine Verbindung der Formel IX

IX

mit einem Amin der Formel R₁NH₂ zur Reaktion gebracht wird. 7. Verbindungen der Formel I

/■ /

in der R eine Hydroxylgruppe oder ein· -NRgRyOrupp· darstellt und R₁, R₂ und R. ein Waeeerstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellen, und ihre mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditionsealze.

8. 2-Hydroxy-2-aminomethyladamantan und seine mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten SMureadditioncealze.

9. 2-Amino-2-aminomethyladamantan und seine mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditioneealze.

10. 2-Methylamino-2-aminomethyladamantan und seine mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditionesalze.

11. 2-Äthylamino-2-aminomethyladaraantan und seine mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten SHureadditionssalze.

12. 2-Dimethylamino-2-aminomethyladamantan und seine mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildeten Säureadditionssalze.

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13. 2-Methylamino-2-metbylaaiinomethyladamantan und stint mit pharmazeutisch annehmbaren gebildeten Säure-additionsaalse.

14. Verfahren zur Herstellung von antiviralen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I

in der R eine Hydroxylgruppe oder eine -NR^R^-Gruppe darstellt und R,, R₂ und R, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Äthylgruppe darstellen oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditionssalz dieser Verbindung in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird*

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditionesalz dieser Verbindung mit festen, flüssigen oder gasförmigen Trägermaterialien gemischt oder in diesen gelöst wird.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15» dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydroxy-2-aminomethyladamantan_oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditionssalz dieser Verbindung Verwendung findet.

17* Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Amino-2-aminomethyladamantan odir ein mit .einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditionssal* dieser Verbindung Verwendung findet.

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18. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15» dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methylamino-2-aminomethyladamantan oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditionsealz dieser Verbindung Verwendung findet.

19. Verfahren nach Anspruch 14 oder I5, dadurch gekennzeichnet, daea 2-Rthylamino-?-aminomethyladani3ntan oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditionesalz dieser Verbindung Verwendung- findet.

20. Verfahren nach Anspruch 14 oder If-, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Dimethylamino-2-aminomethyladamantan oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Saure gebildetes Sä'ureadditionssalz dieser Verbindung Verwendung findet.

21. Verfahren nach Anspruch 14 oder 1$, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methylamino~2-ir.ethylaminomethyladarriantan oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren SSure gebildetes Säureadditionssalz dieser Verbindung Verwendung findet.

22. Antivirale Präparate, dadurch jjekennzeicr.net, dass sie einen Stoff der Fornr.ei I

in der R eine Hydroxylgruppe oder eine -NRpR-i-Oruppe darstellt, oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes SHureadditionssalz dieses Stoffes enthalten.

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23. Antivirele Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie P-Hydroxy-2-aminomethyladamantan oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildete« SSureadditionssalz dieser Verbindung enthfl]ten.

?4. Antivirule Präparate, dadurch gekennzeichnet, da ρ ν sie ?~AtU o-r-aininomethyladamsntan f.der fin mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet.ee Säureridditioneealz dieeer Verbindung entl.til ten.

?5. Antivirele Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie ?-MethylBmir.o-2-eniir.oniethylficlfinianten oder ein mit einer j>harmaaeutiech annehmbaren SSure gebildetes SSureadditionsealz dieeer Verbirdung enthalten.

?6. Antivirale Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eie t-Äthylamino-S-amir.omethyledamentsn oder ein mit einer phormazeutiech annehmbaren SSure gebildetes Säureadditionseal7. dieser Verbindung enthalten.

?7. Antiviraie Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Z-Dimethylaniino-S-aminomethyladamanten oder ein rait einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Seureadditionssalz dieser Verbindxing enthalten.

?8. Antivirele Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2-Methyl8tnino-2~methyl8minomethyladamantan oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildetes Säureadditioneealζ dieeer Verbindung enthalten.

?9» Verfahren zur Bekämpfung von Virusinfektionen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder ein mit einer pharmazeutisch annehmbaren Söure gebildetes Sa'ureadditionssalB dieser Verbindung verabreicht wird.

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Verbindungen der Formel T und ihre Salze haben eine .sehr t-tarke antivirale Wirkung, namentlich gegen Influenza-A-Stämme, Bemerkenswert ist die beRonders geringe Toxir.ität und die geringe Einwirkung, welche die Verbindungen auf das Zentralnervensystem ausüben. Insbesondere ^-Hydroxy-S-aminomethylfidamantan und ?-Amiro-2-«minomethylad8mantan und ihre Salze haben eine interessante ?<'irksemkeit. Die Verbindungen eird neu und lassen sich gemäss bekannten Verfahren herstellen.

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