CH542815A - Verfahren zur Herstellung neuer 1-(2'-Cyano-5'-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver   1-(2'-Cyano-S'-methyl-    phenoxy)-2-hydroxy-3-ni ederalkylaminopropane und ihrer Säureadditionssalze. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel 1
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 worin R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2
EMI1.2     
 diazotiert und anschliessend mit Cu(I)CN erhitzt.



   Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Verbindungen der Formel 2 enthalten bereits das fertige 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropan-Gerüst und können daher ausgehend von dem entsprechend substituierten Phenol über das entsprechende 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan durch Umsetzung des letzteren mit einem Alkylamin hergestellt werden. Zweckmässigerweise stellt man zunächst die entsprechende Nitroverbindung her und reduziert diese anschliessend katalytisch.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen an der CHOH-Gruppe ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können, ausser durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D Weinsäure, Di-Toluyl-D-Weinsäure oder D-3-Brom-campher-8-sulfonsäure, auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder 8-Chlortheophyllin.



   Die Verbindungen der Formel 1 bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen hervorragende therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Sie sind dabei strukturähnlichen bekannten Verbindungen, wie beispielsweise dem 1-(2'-Cyano3'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dem 1-(2'-Cyano-3'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropan noch weitaus überlegen. Als ganz besonders wertvoll hat sich dabei das 1-(2'-Cyano-5'-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl-aminopropan herausgestellt.



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt bei 0,5 bis 300 mg, vorzugsweise 1 bis 60 mg (oral) bzw. 0,1 bis 10 mg (parenteral).



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittlers geschehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. ihre Säureadditionssalze eignen sich auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Sympathicomimetica, Coronardilatatoren, Herzglykosiden oder Tranquilizern.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1    1 -(2'-Cyano-5 ' -methylphenoxy)-2-hydroxy-   
3 -isopropylaminopropan-hydrochlorid
12,4 g (0,04 Mol)   1-(2'-Amino-S'-methylphenoxy)-    2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 14 ml   conc MCI    gelöst und bei 0 bis   5" C    5,6 g (0,08 Mol) NaNO2, in 10 ml H20 gelöst, zugetropft. Diese Lösung wird in eine zweite Lösung, hergestellt aus 20 g Kupfersulfat, 23,2 g KCN und 120 ml Wasser, bei   90"    C schnell eingetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gestellt.

  Die festen Anteile und die wässerige Phase werden mehrmals mit   CHCl3    ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des   CHC13    verbleiben 4,7 g Rohsubstanz, die mit Äther digeriert wird. Unlösliche Anteile werden abgetrennt. Die ätherische Phase wird mit äthetischer   HCI    angesäuert, wobei ein viskoses   Ö1    ausfällt. Dieses wird in Acetonitril heiss gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid aus, das nach Abtren  nen aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert wird.



  Ausbeute: 2,1 g, Fp: 168 bis   1700    C.



   Beispiel 2    1 -(2'-Cyano-5'    -methylphenoxy)-2-hydroxy
3 -sek. -butylamino-propan-hydrochlorid
Analog zu Beispiel 1 wird aus 6,5 g (0,02 Mol) 1-(2' Amino-5' -methylphenoxy) -2-hydroxy-3 -sek.-butylaminopropan-dihydrochlorid, 10 ml   conc MCI    und 40 ml H2O, 2,8 g (0,04 Mol) NaNO2 und 10 ml H2O elne Diazoniumsalzlösung hergestellt. Diese wird in eine   90"    C heisse Lösung aus 10 g Kupfersulfat, 11,2 g Kaliumcyanid und 60 ml H2O eingerührt und 30 Minuten bei 85 bis   90"    C belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht und ausfallende verharzte Anteile werden abgetrennt. Nach Extraktion mit CHCl3 wird die CHCl3-Lösung über MgSO4 getrocknet, dann das   CMCl3    abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (z. B. Kieselgel) gereinigt.

  Nach Eindampfen der Fraktionen mit einheitlicher Substanz wird die verbleibende Base in wenig Äther gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.



  Ausbeute: 1,8 g, Fp: 113 bis   115"C.   



   Beispiel 3
1-(2' -Cyano-5' -methylphenoxy)-2-hydroxy    3-tert.-butylamino-propan-hydrochlorid   
9,75 g (0,03 Mol)   1-(2' -Amino-5'-methylphenoxy)-    2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan-dihydrochlorid werden in 15 ml   conc .HCI    und 60 ml H2O mit 4,2 g (0,06 Mol) NaNO2 in 15 ml H2O bei 0 bis   5"    C diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird in eine auf   90"    C erhitzte Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 min bei 85 bis   90"    C nachgerührt. Nach Abkühlen wird mit NaOH alkalisch gestellt. Das Ganze wird mit   CHCl3    extrahiert, verharzte Anteile und die wässerige Phase werden abgetrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit   H20    wird über MgSO4 getrocknet.

  Das   CHC13    wird abdestilliert, wobei 6,8 g Rohsubstanz verbleiben. Sie wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.



  Ausbeute: 4,9 g. Nach Überführung in das Hydrochlorid analog den vorhergehenden Beispielen liegt der Fp. bei 231 bis   232     C.



   Beispiel 4    1 -(2' -Cyano-5'    -methylphenoxy)-2-hydroxy
3 -(1,1 -dimethylpropyl-amino)-propan-hydrochlorid
Aus 10,2 g (0,03 Mol) 1-(2'-Amino-5'-methylphenoxy)   2-hydroxy-3-( 1,1 -dimethylpropylamino) -propan-dihydro-    chlorid, 15 ml   conc MCI    und 60 ml H2O und 4,2 g (0,06 Mol) NaNO2 in 15 ml   H20    wird wie in Beispiel 1 eine Diazoniumlösung hergestellt. Diese wird in eine heisse Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 min bei etwa   90"    C gehalten. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht und mit   CHC13    ausgeschüttelt. Unlösliche Anteile und die wässerige Phase werden abgetrennt. 

  Nach Trocknen der   CHCl3-Lösung    über MgSO4 wird das CHCl3 abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäure gereinigt.



  Nach Vereinigung der die Substanz enthaltenden Fraktionen wird das Lösungsmittelgemisch abdestilliert und die reine Base in Äther gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCI fällt das Hydrochlorid kristallin aus. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.



  Fp.: 187 bis   188" C,    Ausbeute: 2,2 g.



   Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formel 1 erhalten: R   Fp,"C      -C2Hs    160-162 (Hydrochlorid)   -C(CH3)2-CH2-CH2-CH3    180-183 (Hydrochlorid) 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 EMI2.1 worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 EMI2.2 diazotiert und anschliessend mit Cu(I)CN erhitzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen racemischen Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation trennt.