DE1950351A1

DE1950351A1 - Neue 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1950351A1
Application number: DE19691950351
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr Engelhardt; Herbert Dr Koeppe; Karl Prof Dr Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1969-10-06
Filing date: 1969-10-06
Publication date: 1971-04-29
Also published as: RO59186A; SU400082A3; SU361563A3; SE375094B; DE1950351C3; RO58550A; PL84637B1; CH542814A; AT306696B; BG17293A3; ES391134A1; DK128237B; RO56983A; AT306698B; AT306695B; DE1950351B2; RO58533A; BG17294A3; AT308072B; ES391140A1

Description

Neue 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue racemische oder optisch aktive 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-niederalkylaminopropane und ihre Säureadditionssalze, die Verwendung der neuen Verbindungen als Arzneimittel sowie ihre Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel In dieser-Formel bedeutet R einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 2 - 6 C-Atomen.
Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Umsetzung einer Verbindung-der allgemeinen Formel in der Z die Gruppe oder die Gruppe -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel NH2-R III in der R die obengenannte Bedeutung håt.
b) Umsetzung einer Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem N,N1-Dialkylharnstoff der allgemeinen Formel - in der R die obengenannte Bedeutung hat. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem hochsiedenden, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Tetralin, Dekalin, Benzonitril u.ä. oder in der Schmelze, und zwar bei Temperaturen zwischen 150 - 2200C, vorzugsweise bei 180 - 2000C durchgeführt.-c ) Einführung des Restes R in 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan der Formel z.B. durch Umsetzung mit einer elektrophilen Verbindung der Formel R-X VI in der R die obengenannte Bedeutung hat und x einen leicht anionisch abspaltbaren Rest wie ein Halogenatom oder einen Alkyl- (bzw. Aryl)sulfonylrest bedeutet. Für die Einführung von sekundären likylgruppen wie der Isopropyl- oder sek.
Butylgruppe eignet sich auch die reduktive Alkylierung mit dem entsprechenden Keton (z.3. Aceton oder Methyläthylketon) und einem Metallhydrid.
d) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acyl-oder Acetalgruppe) bedeutet.
e) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und Sch eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Aminoschutzgruppe wie den Benzyl- oder Acetylrest, bedeutet.
f) Hydrolyse eines Oxazolidinons der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat, in üblicher Weise, z.B. mit starken Alkalien in wäßrige oder wäßrig-alkoholischem Medium.
g) Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivats der Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und R1 sowie R2 (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes Alkyl), einen Aralkylrest (vorzugsweise den Benzylrest) oder einen Arylrest (vorzugsweise den Phenylrest) bedeuten, in üblicher Weise. Die Hydrolyse wird beispielsweise mit starken Basen wie wäßriger KOH ausgefuhrt. Für die Pyrolyse gilt ebenfalls, daß sie mit guten Ausbeuten nur dann durchführbar ist, wenn keine hitzeempfindlichen Gruppen im Ausgangsmaterial vorhanden sind.
Weitere Herstellungsmöglichkeiten fUr die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise dadurch gegeben, daß man Ausgangsmaterial, bei dem bereits die l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminostruktur vorhanden ist, bei dem aber einer der Substituenten CN oder CH3 noch fehlt bzw. erst in Form einer Vorstufe anwesend ist, durch Einführung des fehlenden Phenylsubstituenten oder durch Umwandlung der Vorstufe des Phenylsubstituenten in den gewünschten Substituenten ON oder CH3 in die Endverbindung der Formel I überführt. So kann man z. B.
h) Verbindungen der allgemeinen Bormel in der R die obgenannten Bedeutung hat und A eine nach üblichen Methoden in CN überführbare Gruppe wie etwa die -CONH2 oder CH=NOH-Gruppe (gehen durch Wasserabspaltung - z.B. mittels Dicyclohexylcarbodiimid - in die Nitrilogruppe über), ein Halogenatom (geht durch Erhitzen mit Cu(I)CN und Pyridin in ndie Nitrilogruppe über) oder eine Aminogruppe (geht durch Diazotieren und Erhitzen mit Kupfer(I)-Cyanid in die Nitrilogruppe über3 bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen, indem man die jeweilserforderlichen üblichen Maßnahmen (Wasserabspaltung , Austauschreaktion, Diazotieren -und Erhitzen mit einem Kupfer-I-Salz usw.) anwendet.
Ferner kann man i) Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannten Bedeutung hat und B eine (beispielsweise durch Hydrarien) in CH3 überführbare Gruppe wie eine Halogenmethylgruppe bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen.
Das für die Durchführung der Verfahren a) bis i) benötigte Ausgangsmaterial ist z.T. bereits bekannt, z.T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So läßt sich das l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2, 3-epoxypropan der Formel II leicht durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit 2-Cyano-5-methylphenol oder einem seiner Salze in alkalischem Medium darstellen. Das so erhaltene l-(2-Cyano-5-methyl)-phenoxy)-2,3-epoxypropan läßt sich durch Umsetzung mit din entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren in die Nalogenhydrine der Formel II überführen.
Die Harnstoffe der Formel IV lassen sich aus den (bereits sämtlich bekannten) Aminen der Formel III durch Umsetzung mit Phosgen gewinnen. Das primäre Amin der Formel V kann durch Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel II mit Phthalidimidkalium und anschließende Hydrazinspaltung (Gabriel-Synthese) gewonnen werden. Die Verbindungen der Formel VII lassen sich so gewinnen, daß man ein Halogenhydrin der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einem Vinyläther oder Dihydropyran) umsetzt, und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel in der G und Hal die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III umsetzt. Die tertiären Amine der Formel VIII werden so erhalten, daß man das 2-Cyano-5-methylphenol oder eines seiner Salze in alkalischem Medium mit einer Verbindung der Formel in der Z, Sch und R die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt.
Die Oxazolidinone der Formel IX sind beispielsweise, ausgehend von l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan, dadurch herstellbar, daß man letzteres mit einem (aus Chlorameisensäureäthylester und einem Alkylamin der Formel III darstellbaren) Urethan der Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt. Ein Harnstoffderivat der Formel X läßt sich beispielsweise nach der in Chem. Abstracts 58/S. 3337 c angegebenen Methode gewinnen, indem man das 1- ( 2-Cyano-5-methylphenoxy) -2, 3-epoxypropan mit einem entsprechend substituierten Harnstoffderivat (beispielsweise einer Verbindung der Formel IV) oder das 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan der Formel V mit den entsprechend substituierten Cyansäurederivaten umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln XI und XII enthalten bereits das fertige l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropan-Gerüst und lassen sich daher analog dem oben beschriebenen Verfahren a) ausgehend von dem entsprechen substituierten Phenol über das entsprechende l-Phenoxy-2,3-epoxypropan durch Umsetzung des letzteren mit einem Alkylamin der Formel III darstellen.
Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel XI, in denen A eine NH2-Gruppe bedeutet, stelLt man zweckmäßigerweise zunächst die entsprechende Nitroverbindung da, die anschließend katalytisch reduziert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen an der CHOH-Gruppe ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-D-Weinsäure, Di-tolRyl-D-Weinsäure oder D-5-Bromcampher-8-sulfonsäure, auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiolo4sch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierverusch an Meerschweinchen hervorragende therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Brkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Harzarrhythmien, insbesondere Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Sie sind dabei strukturähnlichen bekannten Verbindungen, wie beispielsweise dem 1-(2-Cyano-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dem 1-( 2-Cyano-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-ter .butylaminopropan noch weitaus überlegen. Als ganz besonders wertvoll hat sich dabei das l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan herausgestellt.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 0,5 - 300 mg, vorzugsweise 1 - 60 mg (oral) bzw. 0,1 - 10 mg (parenteral).
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen (bzw. ihrer Säureadditonssalze) zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilf s-, Träger-, Spreng-, Binde-, Uberzugs- oder Schmiermittel, Ges¢hmacksstoffe, Süßungsmittel, , Mittel zur Erzlelung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) eignen sich auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Sympathicomimetica, Coronardilata-toren, Herz glykosiden oder Tranquilizern.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid 12,4 g (0,04 Mol) 1-(2-Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-dihydrochlorid werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser und 14 ml conc HCl gelöst und bei 0 bis 50C 5,6 g (0,08 Mol) NaN02, in 10 ml E20 gelöst, zugetropft.
Diese Lösung wird in eine zweite Lösung, hergestellt aus 20 g Kupfersulfat, 23,2 g KCN und 120 ml Wasser, bei 900C schnell eingetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gestellt. Die festen Anteile und die wäßrige Phase werden mehrmals mit CHCl3 ausgeschüttelt, die organische Phase über MgS04 getrocknet.
Nach Abdestillieren des CHCl3 verbleibt 4,7 g Rohsubstanz, die mit Äther digeriert wird. Unlösliche Anteile werden abgetrennt. Die ätherische Phase wird mit ätherischer HC1 angesäuert, wobei ein viskoses Öl ausfällt. Dieses wird in Acetonitril heißt gelöst. Beim Abkuhlen kristallisiert das Hydrochlorid aus, das nach Abtrennen aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 2,1 g, Fp: 168 - 170C, Beispiel 2 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-sec.butylaminopropan-hydrochlorid Analog zu Beispiel 1 wird aus 6,5 g (0,02 Mol) l-(2-Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-sec. butylaminopropan-dihydrochlorid, 10 ml conc. HCl-und 40 ml H20, 2,8 g (0,04 Mol) NaN02 und 10 ml H20 eine Diasoniumsalzlösung hergestellt.
Diese wird in eine 900C heiße Lösung aus 10 g Kupfersulfat, 11,2 g Kaliumcyanid und 60 ml H20 eingerührt und 30 Minuten Beispiel 1 bei 85 - 900C belassen. Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht, ausfallende verharzte Anteile abgetrennt. Nach Extraktion mit CHC13 wird die CHCl3-Lösung über MgS04 getrocknet, dann das CHC13 abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (z.B. Kieselgel) gereinigt. Nach Eindampfen der Fraktionen mit einheitlicher Substanz wird die verbleibende Base in wenig Äther gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert.
Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g, Fp: 113 - 115°C.
Beispiel 3 1- ( 2-0yano-5--methy1henoxy) -2-hydroxy-3-tert . butylaminopropan-hydrochlorid 9,75 g (0,03 Mol) 1-(2- Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-dihydrochlorid werden in 15 ml conc.
HC1 und 60 ml H20 mit 4,2 g (0,06 Mol) NaN02 in 15 ml H20 bei O - 5°C diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird in eine auf 90°C erhitzte Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g KCN und 90 ml H2O eingerührt und 30 Min. bei 85- 90°C nachgerührt.
Nach Abkühlen wird mit NaOH alkalisch gestellt. Das Ganze wird mit CHC13 extrahiert, verharzte Anteile und die wäßrige Phase werden abgetrennt. Nach Waschen der organischen Phase mit H2O wird über MgS04 getrocknet. Das CHCl3 wird abdestilliert, wobei 6,8 g Rohsubstanz verbleiben. Sie wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 4,9 g. Nach Überführung in das Hydrochlorid analog den vorhergehenden Beispielen liegt der Fp. bei 231 - 2320C.
Beispiel 4 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethylpropylamino)-propan-hydrochlorid Aus 10,2 g (0,03 Mol) 1-(2-Amino-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethylpropylamino)-propan-dihydrochlorid, 15 ml conc.
HCl und 60 ml H20 und 4,2 g (0,06 Mol) NaN02 in 15 ml H20 wird wie in Beispiel 1 eine Diazoniumlösung hergestellt. Diese wird in eine heiße Lösung aus 15 g Kupfersulfat, 16,8 g NaNO2 und 90 ml H20 eingerührt und 30' bei ca. 90°C gehalten: Nach Abkühlen wird alkalisch gemacht und mit CHCl3 ausgeschüttelt.
Unlösliche Anteule und die wäßrige Phase werden abgetrennt.
Nach Trocknen der CHCl3-Lösung über MgS04 wird das CHCl3 abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäufe gereinigt. Nach Vereinigung der die Substanz enthaltenden Braktionen wird das Lösungsmittelgemisch abdestilliert und die reine Base in Äther gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCl fällt das Hydrochlorid kristallin aus. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Beispiel 5 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-äthylamino)-propanhydrochlorid 7,45 g (0,0395 Mol) 1-(cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 60 ml Äthanol gelöst, 9 g (0,2 Mol) Ethylamin zugegeben und unter Rückfluß zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verd. HC1 angesäuert und unlösliche Anteile abfiltriert. Das Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt, wobei die freiwerdende Base kristallin ausfällt. Sie wird isoliert, getrocknet und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Das Kristallisat wird sodann in etwas Acetonitril gelöst, ätherische HG1 zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt.
Ausbeute 4,5 g, Fp: 160 - 16200.
Beispiel 6 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethylbuthylamino)-proDan-h vdrochlorid 7,45 g (0,0395 Mol) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 60 ml Äthanol gelöst, 15 ml (0,0825 Mol) l,l-Dimethylbutylamin zugegeben und wie in Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,7 g, Fp: 180 - 18300.
B. Formulierungsbeispiele 1.) Tabletten 1- ( 2-Cyano-5-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-hydrochlorid 20,0 g Maisstärke 164,0 g Calciumphosphat 240,0 g Magnesiumstearat 1,0 g 425,0 g Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise gramlliert.
Das Granulat wird sodann zu 1000 Tabletten von 425 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 20 mg Wirkstoff enthält.
2.) Gelatine-Kapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-maleinat 25,0 mg Mais Stärke 175,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Michung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
3.) Injektionslösung Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid 1,5 Teile Natriumsalz der EDTA (thylendiamintetraessigsäure) 0,2 Teile dest. Wasser ad 100,0 Teile Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-Salz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 15 mg Wirkstoff.
4.) Depotdragées Kern: 1- ( 2-Cyano-5-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-sec.butyl aminopropan-hydrochlorid 25,0 g Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g Stearinsäure 20,0 g Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g 380,0 g Herstellung der Dragées: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäue werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet.
Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen zeigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
5.) Tabletten 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethylpropylamino)-propanhydrochlorid 35,0 g 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin 75,0 g Milchzucker 164,0 g Maisstärke 194,0 g kolloidale Kieselsäure 14,0 g PRlyvinylpyrrolidon 6,0 g Magnesiumstearat 2,0 g lösliche Stärke 10,0 g 500,0 g Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht gepreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.

Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel in der R eine Alkylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen-bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2.) 1- ( 2-Oyano-5-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert .butylaminopropan sowie seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3.) Pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
4.) Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und der Tachycardie mittels Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
5.) Methode zur Behandlung der Hypertonie inttel's Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgeichen Säureadditionssalzen.
6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Z die Gruppe -CH-CH2 oder die Gruppe -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel NH2-R III umsetzt, oder daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem N,N-Dialkylharnstoff der Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man c) in l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan der Formel durch Reaktion mit elektrophilen Alkylierungsmitteln oder durch reduktive Alkylierung den Rest R (der die obengenannte Bedeutung hat) einführt, oder daß man d) aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G abspaltet, oder daß man e) aus Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und Sch eine leicht abspaltbare Amino-Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch abspaltet, oder daß man t) ein Oxazolidinon der Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat, hydrolysiert, oder daß man g) ein Harnstoffderivat der Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und R1 sowie R2 (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes Alkyl), einen Aralkylrest (vorzugsweise den Benzylrest) oder einen Arylrest (vorzugsweise den Phenylrest) bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert, oder daß man h) Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und A einen in die Cyanogruppe überführbaren Rest bedeutet, durch terführung des Restes A in die Cyanogruppe in Verbindungen der Formel I umwandelt, oder daß man i) Verbindungen der allgemeinen Formel in der R die obengenannte Bedeutung hat und B eine in Methyl überführbare Gruppe bedeutet,durch Überführung des Restes B in Methyl in Verbindungen der delt und gewünschtenfalls die nach einem der Verfahren a) bis i) erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
7.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt, letztere durch fraktionierte Kristallisation trennt und gewünschtenfalls in andere physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
8.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls weiteren pharmakodynamisch wirksamen Substanzen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.