DE1940566A1 - 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-aethylaminopropan und dessen Salze - Google Patents

Description

Oase 1/348

Dr.Ve/Ba Zumstein sen. - Dr.E. Atsmann Dr.R Κοβη^ΑθΓ - DIpU Phys. R. Hol.bauer Dr. F. Zumstein jun. Pa t · η ta ηw ä Me

8 München 2, Bräuhausstraße 4/111

CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein

-( 2-Nitrilophenoxy)-2-Jhiydroxy-3-äth.ylaminopropan und dessen

Salze

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung l-(2-Nitrilophenoxy)· 2-hydroxy-3-äthylaminopropan der Formel

CN

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und ihre Säureadditionssalze, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Liese neue Verbindung kann in folgender Weise hergestellt werden;

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel

-OCH₂-Z II

in der R die Gruppe'-CH-CH₂ oder -CHOH-CH₂-HaI

^NO

(Hai = Halogenatom) bedeutet, mit Κ,Ν'-Diäthylharnstoff der formel

C₂H₅-NH-C-NHO₂H₅ III

fe (Dabei bildet sich direkt in einer Stufe die gewünschte Verbindung.

Man läßt die Reaktion am besten in einem hochsiedenden, inerten, organischen Lösungsmittel wie !Tetralin, Dekalin., Benzonitril, Paraffinöl oder chlorierten Aromaten oder auch in der Schmelze bei Temperaturen zwischen 150 - 220°C, vorzugsweise bei 180 - 200⁰C, ablaufen.

Die neuen Verbindungen können auch nach anderen geeigneten Verfahren erhalten werden; geeignet sind beispielsweise: .

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b) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Äthylamin in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.

c) Einführung des Äthylrestes in l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan der Formel

-OCH₂-CHOH-CH₂-Im₂ IV

auf übliche Weise durch Umsetzung mit einer elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel

IVa

in der X einen, leicht anionisch abspaltbaren Rest wie ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder einen Alkyl- bzw. Arylsulfonrest bedeutet.

d) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

-OCH₂-CH-CH₂-NHC₂H₅

in der G- eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe
(beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) bedeutet.

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e) Hydrolyse von 3-Äthyl-5-(2-nitrilophenoxymethyl)-oxazolidinon(2) der lormel

-OCH₀-CH - CH

VI

I O

nach üblichen Methoden, beispielsweise mit starken Alkalien.

f) Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivats der allge meinen Eormel

-OCH₀-CHOH-CH₀-Ii - C-NR_nR₀

VII

in der R-, und -Rp (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes Alkyl), einen Aralkylrest (vorzugsweise den Benzylrest); oder einen Arylrest (vorzugsweise den Phenylrest) bedeuten, in üblicher Weise. Die Hydrolyse wird beispielsweise mit starken Basen wie wäßrigem KOH ausgeführt, die Pyrolyse kann auch einfach ohne Katalysator erfolgen.

g) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel .

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Sch OCH₀-CHOH-CH₀-N - G₀H,- VIII

in der Sch eine leicht (beispielsweise auf hydrolytischem Wege) entfernbare Aminoschutzgruppe wie etwa einen Acylrest bedeutet.

h) Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-OCH₂-GHOH-Ch₂-NHC₂H₅ IX

in der R die obengenannte Bedeutung hat und A einen In die CN-Gruppe überführbaren Rest wie etwa die -CONH« oder -CH=NOH-Gruppe (gehen durch Wasserabspaltung in die CN-Gruppe über), ein Halogenatom (geht durch Erhitzen mit Cu(I)CN und Pyridin in die Nitrilgruppe über) oder eine Aminogruppe (geht durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu(I)CN in die CN-Gruppe über) bedeutet, Vin die Verbindung der Formel I mittels der jeweils erforderlichen Maßnahmen (Wasserabspaltung, Erhitzen mit Cu(I)CN und Pyridin bzw.; Diazotieren und Erhitzen Λ mit Cu(I)CN).

Die Ausgangsverbindungen sind z.T. bereits bekannt, z.T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man zumeist von l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan ausgeht. Diese Epoxyverbindung entsprechend der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzung von 2-Hydroxy-benzonItril mit Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natronlauge dargestellt und durch Reaktion'mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in die Halogenhydrine der Formel II umgewandelt werden.

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Die Verbindung der Formel IV kann aus dem Epoxid der Formel IT durch Umsetzung mit Phthalimidkalium und anschließende Hydrazin-spaltung (Gabriel-Synthese) gewonnen werden. Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Reaktion der Hydroxylgruppe eines Halogenhydrine der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einem Acylhalogenid, einem · Vinyläther oder Dihydropyran und anschließende Reaktion der Verbindung der Formel

-OCH₂-CH-CH₂-HaI . ,X

_Ä ^ , 0ΪΪ

ψ- ^: ■ ' . ■- '■■■_.'. ■.-■■.■;:

in der G und Hai die obenbezeichnete Bedeutung haben, mit Äthylamin dargestellt werden. Das Oxazolidinon der Formel VI ist beispielsweise so herstellbar, daß man l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxyprop,an in Gegenwart von LiOH mit N-Äthylurethan (darstellbar aus Chlorameisensäureäthylester und Äthylamin) umsetzt.

Ein Harnstoffderivat der Formel VII läßt sich beispielsweise gemäß der in Chem. Abstr. 58/S.3337c beschriebenen Methode gewinnen, indem man das 1-(2-Mtrilophenoxy)-2,3-ft epoxypropan mit dem entsprechenden Harnstoffderivat umsetzt oder eine Verbindung der Formel V mit einem entsprechenden Isocyansäurederivat reagieren läßt und die Gruppe G abspaltet. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden zweckmäßig so dargestellt, daß man das l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan mit einem Amin der Formel

Sch
"HN - C₂H₅ -.' . ; XI

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in der S,ch die obengenannte Bedeutung hat, reagieren läßt oder daß man eine Verbindung der Formel

XII

in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein" Alkalimetallion) bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Sch
Z-CH₂-N - C₂ ^H5 XIII

in der Sch und Z die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt.

Die Verbindungen der IOrmel IX enthalten bereits die fertige l-Phenoxy^-hydroxy^-äthylaminopropan-Struktur und werden daher zweckmäßig analog dem Verfahren b) der vorliegenden Anmeldung, ausgehend von dem entsprechend substituierten Phenol oder Phenolat über das (daraus durch Reaktion mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung herstellbare) substituierte l-Phenoxy-2,3-epoxypropan und dessen Umsetzung mit Athylamin dargestellt. Das für die Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Cu(I)CN benötigte l-(2-Aminophenoxy)-2-hydroxy—3-äthylaiainopropan wird zweckmäßig durch Reduktion von l-(2-Nitrophenoxy.)-2-hydroxy-3-äthylaminopropan hergestellt, das sich aus l-(2-Nitrophenoxy)— 2,3-epoxypropan und Xthylamin gewinnen läßt. Die'letztgenannte Verbindung entsteht leicht durch Umsetzung von o-Nitrophenol mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung.

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Pie erfindungsgemäß hergestellte Verbindung besitzt an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung der Vormel I (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenoiytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Die Verbindung hat sich bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der aludrinantagonistisehen Wirkung [Aludrin = l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment am Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte l-(l-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminöpropan.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindung liegt bei 1 - 150 mg; vorzugsweise bei 5 - 50 mg (oral) bzw. 1 - 20 mg (parenteral). '

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Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacfcsstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittier geschehen. Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren, Sympathieomimetica, Herzglykosiden oder Tranquilizern geeignet. - - ,

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat öder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragee-Überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können*

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln

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können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinat ionen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspend!erhilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumearboxymethylcellulose, Netzmittel,/ beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten·

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hxdroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Geiatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

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ΛΙ - . -

A. Verfahrensbeispiel

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydröxy-3-äthylaminopropan-hydrοChlorid '

17,5 g (0,1 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-propan-epoxid-2,3 werden in 100 ml Methanol gelöst und 4-0 ml ca. 50%ige Äthylaminlösung zugegeben. Im Wasserbad wird drei Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Salzsäure digeriert. Nach. Abtrennen unlöslicher Anteile wird das saure Piltrat mit NaOH alkalisch gemacht, mit äther extrahiert und die organische Phase über MgSO, getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der verbleibende feste Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die Base wird in Äthanol gelöst und mit
ätherischer HCl angesäuert. Esscheidet sich ein farbloses
Kristallisat ab.
Ausbeute: 7,7 g, Fp: 134 - 135°C

B. Formulierungsbeispiele

1. Tabletten

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthyl- :

aminopropan· · HCl, . _t 40,0 mg

Maisstärke 164,0 mg

sek. Calciumphosphat ' . , ■ . 240,0 mg

Magiiesiumstearat -~ . . _ . 1,0 mg

- >:&,.. :...■■·-;■■·■■ _j _ . ' 445,0 mg

Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv
miteinaiider vermischt und die Mischung in üblicher Weise
granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt,,,von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.

038 87/2197.

2. Gelatine-KapseIn

Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen;

(-)-1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthyl-

aminopropan · HCl 25yO mg

Maisstärke 175>O mg

200 ,.O mg

Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Mischung werden in Gelatlne-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des optisch aktiven Wirkstoffs.

3. In.i ektionslöBung

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthyl-

aminopropan . HGl 2,5 Teile

Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetraessig-

säure) 0,2 Teile

dest. Wasser ad 100,0 Teile

Herstellung: Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

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4. Depotdragees Kern: .

1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthyl-

aminopropan . HCl 25,0 g

Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g

Stearinsäure 20,0 g

Celluloseacetatphtlialat (CAP) ' ^: 40.0 g

380,0 g

Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt' und die Mischung ;Ln üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise, mit einer zuckerhaltigen 5$igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

5. Tabletten

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthyl-

aminopropan . HCl 35,Og

2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4—d]—pyrimidin

Milchzucker Maisstärke , , . · kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat lösliche Stärke

500,0 g

75,0	g
164,0	g
194,0	g
14,0	g
6,0	g
2,0	g
10,0

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Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise
granuliert, wobei man eine wäßrige lösung der löslichen
Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht gepreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.

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Claims (11)

1. Patentansprüche

   Ί. )J Racemisehes oder optisch aktives l-(2-Nitrilophenoxy)-2- ^y hydroxy-3-äthylaminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 2.) Racemisehes oder optisch aktives l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthylamInopropan-hydroChlorid.
3. 3·) Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem 1-(2-Nitrilophenoxy)^-hydroxy-^-äthylaminopropan der Formel

   -OCH₂-CHOH-Ch₂-NHC₂H₅

   sowie' von dessen Säureadditäonssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man - ,

   a) eine Verbindung der allgemeinen ]?onnel CN

   '/ XS-OCH₂-Z II

   in der Z die Gruppe -CH-CH₂ oder -CHOH-CH₂-HaI (Hai Halogenatom) bedeutet, mit Ν,Ν'-Diäthylharnatoff

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   134Ö568 Λ

   H₅C₂-HN-O-NHC₂H₅ III

   umsetzt, oder daß man

   Id) eine Verbindung der allgemeinen formel II mit Ithylamin umsetzt, oder daß man

   c) in l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan der Formel

   CN

   -OCH₂-CHOH-CH₂-NH₂ IV

   durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

   IVa

   in der X einen leicht anionisch abspaltbaren Rest ."bedeutet, den Äthylrest einführt, oder daß man '"■ *

   d) eine leicht entfernbare Schutzgruppe in Verbindungen der Formel

   CN .

   -och₂-ch-ch₂-nhc₂h₅ Ag

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   in der G- eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe ("beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) "bedeutet,, durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

   e) 3-Äthyl-5-(2-nitrilophenoxymethyl)-oxazolidinone2) der Formel

   -OCH₂-CH -

   i '

   VI

   hydrolysiert, oder daß man

   f) ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel

   ψ ^-OCH₂-CHOH-Ch₂-N-C-HR₁R₂ ^: VII

   ^; ■ . i

   in der R₁ und.R₂ (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff oder einen Alkylrest, einen Aralkylrest oder einen Arylrest bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert, oder daß man

   g) eine Schutzgruppe in einem tertiären Amin der Formel

   Sch
   -OCH₀-CHOH-CH₉-N - C₀Ht- VIII

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   "■■ 4* .;

   in der Seh eine leicht abspaltbare Amino schutzgruppe "bedeutet,, durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

   h), eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -OCH₂-CHOH-CH₂-IiHC₂H₅ IX

   in der A einen in die CH-Gruppe überführbaren-Rest bedeutet, durch Umwandlung von A in CH in die Verbindungen der Formel I überführt, und daß man die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. .
4. 4.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-äthylaminopropan und dessen Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man racemisehes l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ätliylaminopropan mittels üblicher Hilfssäuren in die diastereomeren Salze überführt und diese in üblicher Weise zerlegt.
5. 5.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung der formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
6. 6.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

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7. 7.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze unter Verwendung der üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Schmier- oder Gleitmittel, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Iiösungsvermittler in übliche Anwendungsformen bringt.
8. 8.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen mit Hilfe von Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Schmier- oder Gleitmitteln, Süßungsmitteln, Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler in übliche pharmazeutische Anwendungsformen bringt.
9. 9.) Methode zur Behandlung der Tachycardie mittels der Verbindung der Formel ¹I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
10. 10.) Methode zur Behandlung von Hypertonie mittels der Verbindung der Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
11. 11.) Methode zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße mittels der Verbindung der Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

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