DE2121387A1 - - Google Patents
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX SS9979
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER
8 MÜNCHEN 2,
95/Ma
CASE 1395 D
ROUSSEL UCLAI1
Paris/PRANKREICII
»Neue disubatituierte Cyclopentanone und Verfahren zur Herstellung
dieser Yerbindungen"
Die vorliegende Erfindung betrifft neue disubstituierte Cyclopentanone
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die 3-(3'-OR-trans-1t-Alkenyl)-cyclopentanon-2~carbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel I:
109846/1962
AIkO2C
(D
worin Alk einen niederen Alkylrest bedeutet, E eiB Wasserstoffatom
oder die Gruppe Rf darstellt, worin R1 eine Acylgruppe
oder einen a-Ietrahydropyranylrest darstellt und m bedeutet eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I Ksien'insbesondere
der 3- ( 3'-oc-Tetrahjdropyranylozy— trans—1f—
octenyl)-cyclopentanon-2-carbcrasäiireäthylester hbö der
3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2 sarbonsäureäthylester
genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel I finden in der
Industrie insbesondere in der pharmazeutischen Inäiastrie
als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Familie der Prostaglandine Yervjendung.
So kondensiert man gemäß deia (in dem beigefügten Schema 1
erläuterten) in der deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung
... CASE 1397)*in Gegenwart eines basisclien Mittels
3-(3ia-Tetrahydropyranylozy-trans-1 * -alkenyl )-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
der allgeiaeinen Pormel;
* der gleichen Anmelderin voe gleichen 5?ag
worin Alk liier und im folgenden einen niederen Alkylrest und in eine ganze Zahl von 3f 4 oder 5 bedeuten, mit einem
Halogenalkencarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel:
worin Hai ein Chlor- oder Bronatom bedeutet, Alkp hier und
im folgenden einen niederen Alkylrest waä η eine ganze Zahl
von 2, 3 oder 4 bedeuten, so daß nan einen Prostadiencarbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel:
109846/ 1962
erhält, den man mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
AIkO2C
erhält, man diese Verbindung durch Einwirkung eines basischen
Mittels verseift; so daß man .eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhält:
(CHg)n-OO2H
die man ihrerseits in der Wärme behandelt, so daß man eine Prostadiencarbonsäure der allgemeinen Formel:
10 9846/1982
(CHg)n-CO2H
erhält, die man in sauerem Medium einer Hydrolyse unterwirft, so daß man ein Prostancarbonsäurederivat der allgemeinen
Formel
(CHo)-COOH
erhält.
Der Halogenalkencarbonsäurealkylester, den man mit dem 3-(>a~2etrahydropyrannyloxy-trang-1*-alkenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
kondensiert, kann gemäß einem in der deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung
.,. Case 1396 der gleichen Anmelderin vom gleichen
lage) hergestellt v/erden und dieses Verfahren, das durch das beigefügte Schema 2 erläutert wird, ist im wesentlichen
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bromhalogenalkan der allgemeinen Formeli
109846/1962
worin HaI1 hier und im folgenden ein Chlor- oder Bromatom
bedeutet, und η eine ganze Zahl wie 2, 3 oder 4 bedeutet, .mit einem Tetrahydropyrannyläther des Propargylalkohol mit
Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak kondensiert, so daß man ein (a-l'etrahydropyrannyloxy)-halogenalkin der
allgemeinen Formel:
-CSo- ( CH2 ) J1-
erhält, das man mit einem Alkalimetalleyanid behandelt, man
dann in basischem Milieu das erhaltene (a-Tetrahydropyrannyloxy)-cyanoälkin
der allgemeinen Formel:
-0-CH2-C=G-
hydrolysiert, um eine (a-Tetrahydropyrannylosy)-allrlnearbonsäure
der allgemeinen Formel:
-0-CH2-C-C-(CH2)^-COQH
zu bilden, die man mit Hilfe eines Veresteriirigsaittsls in
einen Ester der (a-Tetrahydropyrannyloxy)-sl3ri.7-;ji?,r1-j^2isäisrB
der allgemeinen-Formel:
109846/ 1 962
-0-CH0-C=C-(CHQ)„-COOAIk Λ
O' d Ί
überführt, worin AIk1 hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, man den letzteren Ester in sauerem Medium hydrolysiert und man dann den gebildeten Hydroxyalkincarbonsäurealkylester
der folgenden allgemeinen Formel:
in Gegenwart eines teilweise desaktivierten
Katalysators hydriert, so daß man einen Hydx'oxyalkencarbonsäurealkylester
der allgemeinen Formel:
HO-CH2-CII=CH- ( CH2 )n-COOAlk
erhält, den man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, so
daß man den Halogenalkencarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel:
Hal-CH2-CH=CH( CH2 )
erhält, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das ebenfalls ein Ziel der vorliegenden Erfindung
ist, wird durch das beigefügte Schema 3 erläutert und ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man Propargylessigsäure
oder eines ihrer Derivate mit einem Mittel, das efren Vorlaufer einer Essigsäurealkylestergruppe darstellt,
behandelt, so daß man einen ^-Oxo-ö-heptinsäurealkylester
der allgemeinen Formel II:
HC=C-CH2-CH0-COCH2CO2AIk
(II)
erhält, worin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest bedeutet, dessen Garbonylfunktion in der 3-Stellung
man durch Verätherung mit Hilfe eines Verätherungsmittels
schützt, so daß man einen 3-Alkoxy-6-in-2-heptinsäur
ealkylester der allgemeinen Formel III;
HC=C-CH2-CH2-C=CH-CO2AIk
0Alk1 (III)
erhält, worin AIk1 hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, den man in Form des Metallsalzes mit einem a-Halogenalkanal der allgemeinen Formel IV:
CH3(CHg)nCH-OHO
Hal (IV)
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worin Hal hier und im folgenden ein Chlor- oder Bromatorn und
m eine ganze Zahl von 3» 4 oder 5 bedeutet, kondensiert, man den erhaltenen 3-Alkoxy-8-hydroxy-9-halogen-6-ih-2~alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel V:
Hal OH
ι t
ι t
n-CH CH-C=C-(CHg)2-C = CH-COgAlk
OAIk1 1
mit Hilfe eines sauren Mittels hydrolysiert, um den 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkylester
der allgemeinen Formel VI:
Hal OH
I I _
CH,(CH9) -CH CH-C=C-(OE0) 9-C-CH9-CO9Alk
zu bilden, den man in Gegenwart eines teilweise desaktivierten metallischen Katalysators hydriert, so daß man einen
3-Oxo~8-hydroxy-9~halogen-cis~6-alkensäurealkylester der
allgemeinen Pormel VII:
Hal OH
I I
CHx(CH0) -CH CH-CH=CH-(CII9)o-C-CH9-C09Alk
(VII)
1098 A6/1362
erhält, den man mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt, so
daß man ein trans-Epoxy-cis-alken der allgemeinen Formel VIII
/0X
dl, ( CH2 )m-CH-CH-Cn=CH( CH2 ) ^-
dl, ( CH2 )m-CH-CH-Cn=CH( CH2 ) ^-
(VIII)
|j erhält, auf das man ein sekundäres Amin einwirken läßt, uia
das entsprechende Enamin zu bilden, man dieses Produkt mit Hilfe eines basischen Mittels cyclisiert, was zu einem .
3- (3 '-Hydroxy-trans-1 · -alkenyl}-cyclopentanoi3-2-earl3onc3äurealkylester
der allgemeinen Formel I1:
AIkO2G
führt, dessen sekundäre Alkoholgruppe naan gegebenenfalls
nach üblichen Verfahrensweisen blockieren kann, so daß man
die Derivate der allgemeinen SOrinel I" erhält:
AIkO2G
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v/orin E1 eine Acylgruppe oder einen ot~Tetrahydropyrannylreot
bedeutet.
Eines der charakteristischsten Stufen des erfindungsgemäßen
Verfahrens betrifft die Cyclisierung mit Hilfe eines basischen Mittels, die zu dem 5-(3'-Hydroxy-trans-1»-alkenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylester
I1 führt. Diese Cyclisierung, die durch intramolekulare SIf1ρ,-Verschiebung
der äthylenischen Epoxykette Mit Hilfe eines Anions bewirkt wird, verleiht den zukünftigen Zentren 12 und 15
der Prostaglandine stereospezifisch die Konfigurationen der natürlichen Produkte.
Diese Eeaktion gestattet somit eine der wesentlichsten Schwierigkeiten der stereospezifischen Synthese der Verbindungen
der Formel I zu beseitigen«
Eine weitere sehr charakteristische Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens betrifft die Kondensation des 3-Alkoxy-6-in-2-heptenDäurealkylesters
der allgemeinen Formel III mit einem a-Halogenalkanal der allgemeinen Formel IV, die zu
ein em 3-Alkoxy-8-hydroxy-9-halogen-6-in-2-alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel V führt.
Es ist erstaunlich, daß die Gegenwart der Äthinylgruppe -C=C- mit milden Verfahrensbedingungen verträglich
ist, die die Durchführung der Kondensation ermöglichen, ohne daß intramolekulare oder intermolekulare sekundäre Reaktionen
eintreten.
Im weiteren ist es sehr wichtig festzustellen, daß es aufgrund dieser Kondensation möglich ist, zu einer äthinylischen
Verbindung zu gelangen, die letztendlich durch cis-Hydrierung zu der gewünschten Vinylverbindung der allgemeinen Formel VII
führt.
109846/1982
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt man den
3-Oxo-6-heptinsäurealkylester der allgemeinen Formel II durch Behandeln von Propargylacetylimidazol mit dem Magnesium
enolat eines Malonsäurealkylesters, wie dem Magnesiumenolat des Malonajäureäthylesters her.
Das Propargylacetylimidazol wird durch Einwirkung von NjN'-Thionyl-diimidazol auf die Propargylessigsäure erhalten.
Die Carbonylfunktion in der 3-Steilung des 3-Oxo-6-heptinsäurealkylesters
der allgemeinen Formel II schützt man durch Verätherung mit Hilfe eines Alkyl-ortho-formiats
j η Gegenv/ax't einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder
p-Toluolsulfonsäure„
Das Metallsalz1 des 3-Alkoxy-6-in-2-hepten-säurealkylesters
der allgemeinen Formel III, das man zur Kondensation rait dem ot-Balogenalkanal der allgemeinen Formel IV verwendet,
ist vorzugsweise das Lithiumsalz« Die Bildung dieses Salzes wird durch Einwirkung von Alkyllithium, wie Butyllithium,
auf die Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Äther/Tetrahydrofuran-Medium durchgeführt.
Die Kondensation mit der Verbindung der allgemeinen Formel
IV erfolgt in situ in dem oben genannten Reaktionsmedium.
Man bewirkt die Hydrolyse des 3-Alkoxy~8--hydroxy-9-halogen-6-in
2-alkensäurealkylesters mit Hilfe eines sauren Mittels, wie
einer Minex^alsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure,
Die Hydrierung des 3-Oxo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkylesters
der allgemeinen Formel VI erfolgt in Gegenwart von Palladium auf einem klassischen Träger, wie Bariumsulfat,
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wobei der Katalysator teilweise durch Zugabe von Bleiacetat, Pyrid3n,Chinolin oder einer Mischung von zwei dieser Reagentien
teilweise desaktiviert worden ist.
Unter den Alkalimetallalkoholate^ die zu dem Epoxyd führen
können, verwendet man insbesondere Kalium- oder Natrium- -Methylat,-Äthylat, -tert.-Amylat oder-tert.-Butylat, wobei
die Reaktion in wasserfreiem Medium erfolgt, indem man vorzugsweise als Lösungsmittel den dem Alkalimetallalkoholat
entsprechenden Alkohol wählt.
Bas sekundäre Amin, das mit dem 3~0xo-trans-8,9-epoxy-cx8-alkensäurealkylester
reagiert, wird aus der Gruppe der cyclischen Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin
ausgewählt.
Als basisches Cyclisierungsmittel kann man ein Alkalimetallamid,
wie liatriumamid verwenden, wobei diese Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere
in Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
Um gegebenenfalls die Blockierung der sekundären Alkoholfunktion zu bewirken, kann man die Verbindung der allgemeinen
Formel If mit Dihydropyran in Gegenwart einer anorganischen
oder organischen Säure, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzen, um das o(-Tetrahydropyrannyloxy-derivat
zu erhalten.
Wenn man eine Blockierung durch ein Acylderivat erreichen
will, kann man den Alkohol mit einem funktioneilen Derivat einer Carbonsäure, v/ie dem entsprechenden Anhydrid oder
Chlorid umsetzen, und man arbeitet in Gegenwart eines basischen Mittels, v/ie Pyridin oder Triethylamin oder in Gegenwart
eines Alkaliraetallhydroxyds.
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Die CC-Halogenalkanale der allgemeinen Formel IV können nach
einem analogen Verfahren zu dem von KEATTIGEIi, Bull.Soc.Chem.
1953» 222, beschriebenen hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man das gewünschte
Halogen in wäßriger und stark halogenwasserstoffhaltiger Lösung mit dem entsprechenden Alkanal umsetzt.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Herstellung von 3-(3l-^-Tetrahydropyrannylo:xy—trans—1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
STUPE A: 3-Oxo-6-heptinsäureäthylester
1. Hagnesiuraenolat von Malonsäuremonoäthylester;
Han löst unter Stickstoff 7,3 g Malonsäuremonoäthylester(erhalten
gemäß dem Verfahren von Bram und YiXkas, Bull.Soc.
CMm., 945, 1964) in 50 cm3 Tetrahydrofuran, gibt 0,10 Mol
Isopropylmagnesiumbromid, gelöst in Tetrahydrofuran, hinzu, erhitzt leicht, bringt auf Raumtemperatur "and läßt unter
Stickstoff stehen.
2. Ιί,Ν'-Thionyldiimidazol:
Man löst 15 g Iiaidazol in 100 cm' TetrabydTofuraa, gibt
eine lösung von 6 g Thionylchlorid in 30 cziJ tetrahydrofuran
hinzu, indem man während 15 Hin«ten Tiliirt^ filtr:5 πΐ5
wäscht den Filter mit Tetrahydrofuran vmü erfcält eine Lösung
von Nfli'-Thionyldiiiaida.zol.
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3. Propargylacetyliiaidazol;
Zu der oben erhaltenen lijli'-Thionyläiimidazol-Lösung gibt
man 5 g Propargyleaoigsäure, gelbst in 50 cm Tetrahydrofuran,
und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Man erhält eine Lösung von Propargylacetylimidazol, die man so wie sie ist weiterverwendet.
4. Kondensation:
Man gibt diese Lösung zu dem gemäß 1) erhaltenen Magnesiumenolat,
rührt über Hacht bei Raumtemperatur, säuert durch Zugabe von 4 Seiger Chlorwasserstoffsaure an,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen llatriumbicarbonatlösung, trocknet, behandelt
mit Aktivkohle, filtriert, dampft zur trockene ein, leitet den Rückstand über Aluminiumoxyd, eluiert mit
Methyl en ehlorid und erhält 6,03 g 3-Oxo-6-hepvinsäureäthylester,
den jaan so wie er ist in der folgenden Stufe verwendet. Die Verbindung liegt vor in Form von schwachgelben Prismen, die in Alkoholen, Äther, Benzol und
Chloroform löslich und im V/asser unlöslich sind und bei
250C schmelzen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben worden.
109846/1962
STOPE B: 3-Äthoxy~6-in-2-heptensäureäthylester;
Man löst 10 g 3-Oxo~6-heptinsäureäthylester in 60 cur Äthanol,
gibt 30 crn^ A'thyl-ortho-formiät und 0,35 cnr konzentrierte
Schwefelsäure hinzu und destilliert im Verlauf von 45 Minuten unter Stickstoffeinleiten 25 cnr des Lösungsmittels ab.
Man kühlt ab, gibt Methylenchlorid hinzu, wäscht mit 2n ETatriumhydroxydlösung, extrahiert mit Methylenchlorid,
trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur
Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, oluiert mit Methylenchlorid und erhält 7,05 g
" 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und
Chloroform löslich und im Wasser unlöslich ist.
Sov/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben worden.
Der 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester kann auch in folgender Weise hergestellt werden:
Man vermischt unter Stickstoff 10,1 g 3-Oxo-6-heptinsäureäthylester,
100 cnr Äthanol, 20 cm Athyl-ortho-forraiat und'
1 g p-Toluolsulfonsäure und bringt während 1 Stunde und
k 20-Minuten zum Rückfluß si ed en. Man kühlt ab, gibt Methylen-Chlorid
hinzu, gießt die Reaktionsmischung in 100 cnr gekühlter 1n Natriumhydroxydlösung, wäscht die organischen
Phasen mit gekühlter 1n Hatriumhydroxydlösung und dann mit
einer wäßrigen Hatriumchloridlösung, reextrahiert die Waschlösungen
mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über natriumsulfat, filtriert und dampft
im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchiorid und erhält
6|716 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester der mit dem
oben erhaltenen identisch ist.
109846/19ß2
STUi1E C: 3~Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester
Man kühlt eine Mischung von 2 g des 3~Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylestersund
15 cm Tetrahydrofuran auf -25°C ab,
gibt 9»25 cm einer 1,085n Butyllithiumlösung in Äther
hinzu, läßt während 1 Stunde und 30 Minuten bei -250C stehen, kühlt auf -300C ab und gibt 3 g a-Chlorheptanal
(erhalten gemäß dem Verfahren von KRATTIG-ER, BuloSoc.Chim.
1953, 222) hinzu und läßt während 30 Minuten bei -200C und dann während 30 Minuten bei O0C stehen und läßt die
Temperatur auf Raumtemperatur steigen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gekühlte Mononatrimphosphatlö'sung,
extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit V/asser
und schließlich mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert
den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid mit 0,50 $ Aceton, reinigt den Rückstand
durch eine erneute Chromatographie über Kieselgel durch Elution mit Methylenchlorid mit 0,25 c/° Aceton und dann mit
0,50 c/o Aceton und erhält 1,85 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor~6-in~2-tetradecensäureäthylester
in Form eines schwach-gelben amorphen Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse C18H29O4Cl = 344,87
ber. : Cl 10,28 °/o
gef.: Cl 10,3 #
gef.: Cl 10,3 #
UV-Spektrum (Äthano1):
Max bei 237/U E1 '° = 357
/ 1 cm
/ 1 cm
Soweit bekannt, 13t diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben worden.
10 9 846/ 1962
STUFE D: 3-0xo-8-foydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylester
Man erhitzt eine Mischung von 6,95 g 3—Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthyleater,
70 cm Äthanol und 35 cm 2n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter
.Stickstoff während 1 Stunde und 30 Hinuten auf 500C. Man
kühlt ab, gießt die Reaktionsmiscirang in Wasser, extraliiert
mit Methylenchiorid, wäscht die organischen Phasen mit
einer wäßrigen liatriumbicarbonatlösung, dann bis zur Heutralität
der Wasehwässer mit Wasser t trocknet über Uatriumsulfat,
filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 6 g rohen 3-0xo-8-liydroxy-9-chlor-6-
teti^adecinsäureäthylester, den man durch Chromatographie
und
über Kieselgel/dureh Sluieren mit einer Cyclohexan/Essigsäureäthylester-Mischung
(70/30) reinigt.
Die Verbindung liegt vor in Form von schwach-gelben
Kristallen, die in Alkoholen und Ätlier löslich und in V/asser unlöslich sind.
Analyse C16H25O^Gl = 316,82
ber.: Cl 11,2 $
gef.: Cl 11,4 # -
| UV-Spektrum: | 7U | E | 1 1 | , = 34 |
| 1) Äthanol: | m/U | E | 1 <i% | = 6 |
| Max bei 244 | ||||
| Infl- um 279 | ||||
2) Äthanol, NaOH U/10
Max bei 275 ra/U E 1 fa = 668
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben worden,
109846/19S2
Man kann den 3M)xo-8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureätliylester,
ausgehend von der 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäure~
äthylester (erhalten in der Stufe B) auch in folgender Weise herstellen:
1) KOHDKIISATIONz
Man kühlt eine Mischung von 6,5 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptenßäureäthylester
und 110 cnr Tetrahydrofuran auf -600C ab und gibt 29 eiar einer 1f6n Butyllithiuialösung in Hexan hinzu,
indem man während 3 Stunden rührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 9,7 g oc-Chlorheptanal in 25 cm Tetrahydrofuran
hinzu und rührt während 1 Stunde bei -6O0C, läßt dann die Temperatur auf O0C ansteigen, gießt die
Reaktionsmischung in eine wäßrige gesättigte gekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht
die Ätherphasen mit einer wäßrigen gesättigten Eatriumbicarbonatlösung
und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur
Trockene ein.
2) HYDROLYSE;
Man löst den Rückstand in 100 cnr Äthanol und 56,5'cnr
2n Chlorwasserstoffsäure, indem man während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rühren unter Stickstoff auf 50 bis 6O0C
erhitzt, kühlt ab und gießt die Lösung in eine Mischung von Eis und Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Ifagnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
Man erhält 16 £ des rohen 3-0xo-8~hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylesters·
10 9846/1962
3) EElIIIGUIiG:
Man beseitigt die in den 16 g der rohen Verbindung enthaltenen
flüchtigen Produkte durch Destillation unter vermindertem Druck; gegen Ende der Destillation kühlt man ab, nimmt
den Rückstand mit Äther auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockene ein.
Man löst den Rückstand in 5 cm Isopropyläther, gibt unter
Rühren 4 Volumen Petroläther hinzu, kühlt die Lösung auf -600C ab, gibt bis zur Bildung einer Abscheidung Petroläther
hinzu und dekantiert.
Man vermischt den Niederschlag mit 22 cm Äthanol und 113 cm"^
einer gesättigten Kupfer-II-acetat-Lösung, rührt die Mischung
über Nacht, dekantiert, wäscht den gebildeten Kupfer-II-Komplex
mit Wasser und saugt ab. Man bringt den Komplex in Petroläther in Suspension, rührt während'1 Stunde in einem
Eiswasserbad, filtriert, wäscht den Filter mit gekühltem Petroläther und dann mit einer gekühlten Petroläther/Äther-Mischung
(2/1). Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, säuert durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, gibt
Methylenchlorid hinzu, wäscht die Methylenchloridphasen
mit V/asser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlöb sung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer
mit Wasser, Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene und erhält den 3~0xo-8-hydroxy~9-chlor-6-tetradecinsäureäthylester,
der mit dem oben genannten identisch, ist.
1098 A6/1962
STUPE E: 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-cis~6~tetradecensäureäthylester
Man gibt 240 mg Palladium auf Bariumsulfat (5 c/°) in 15 cm·5
Essigsäureäthylester und leitet während 30 Minuten einen Wasserstoffstrom ein. Nach der Absorption von 6 cm Wasserstoff
gibt man eine Lösung von 3»03 g 3-Oxo-8-hydroxy~9-chlor-ö-tetradecin-säureäthylester
in 5 enr Essigsäureäthylester, der 0,3 cm Chinolin enthält, hinzu und spült
mit 10 cm Essigsäureäthylester. Dann leitet man während 2 Stunden einen Wasserstoffstrom ein, filtriert nach
der Absorption von 223 cnr Wasserstoff, spült den Filter
mit Sssigsäureäthylester, wäscht die organischen Phasen
mit 0,5 η Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält
3 g 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-cis-6-tetradecensäureäthylester
in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in V/asser unlöslich
ist.
| Analyse 0^/t. | E27O4Cl | = 318,84 | 1 1 |
60 | σ | 8, | H | Cl |
| 1 1 |
60 | ,27 | 8, | 54 | 11,12 | |||
| ber.: | ,0 | 4 | 10,8 | |||||
| gef.: | cm | |||||||
| UV-Spektrum: | cm | = 25 | ||||||
| Infl. um 226 | m/U | E | = 32 | |||||
| Max bei 243 | m/U | E | ||||||
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
109846/ 1 962
STUPE P: 3-Oxo-trans-S,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester
Man löst 5 g 3-0xo-8-hydroxy-9-chlor-cis-6-tetradecensäureäthylester
in 50 ein tertrButanol und gibt unter Stickstoff
•5
32 cm einer 1n Kalium-tert.-butylatlösung in tert.-Butanol hinzu, indem man während 45 Minuten rührt. Man gibt Hethy~ lenchlorid hinzu, gießt in eine wäßrige gesättigte Mononatriuraphosphatlö'sung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Yfasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Cyclohexan/Essigsäureäthylester-Mischvmg (l/l) und erhält 3,4- g 3-Oxo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester in Porm einer schwach-gelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der üblichen organischen lösungsmittel löslich und mit V/asser unlöslich ist..
32 cm einer 1n Kalium-tert.-butylatlösung in tert.-Butanol hinzu, indem man während 45 Minuten rührt. Man gibt Hethy~ lenchlorid hinzu, gießt in eine wäßrige gesättigte Mononatriuraphosphatlö'sung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Yfasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Cyclohexan/Essigsäureäthylester-Mischvmg (l/l) und erhält 3,4- g 3-Oxo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester in Porm einer schwach-gelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der üblichen organischen lösungsmittel löslich und mit V/asser unlöslich ist..
Analyse
| = 282, | 38 | ber. : | 68 | C | 9 | H |
| gef. : | 68 | ,05 | 9 | ,28 | ||
| ,3 | ,4 | |||||
UV-Spektrum: -
Max bei 246 m/u E 1 ^ = 49
/ 1 cm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
1098 4 6/1982
STUPE G: 3-iI-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureäthylester
Man vermischt 1,5 g 3-0xo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecen~
säureäthylester, 15 cm Benzol, 1,5 cm Pyrrolidin und 75 mg
p-Toluolsulfonsäure, entlüftet mit Stickstoff und läßt die
Reaktionsmischung während 4 Tagen unter Rühren bei Raumtemperatur
stehen. Nach Ablauf diener Zeit dampft man im
Vakuum zur Trockene ein, gibt Toluol hinzu, um das überschüssige Pyrrolidin zu entfernen, nimmt in Methylenchlorid
auf, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen
Phasen über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält
1,9 g 3-Π-Pyrrolidyl-trans-8,9-opoxy-2-cis-6-tetraäecadiensäureäthylester
in 3?orm eines amorphen dunkelgelben Produktes, das in Alkoholen und Chloroform löslich und in
Wasser unlöslich ist.
Analyse C20H55O3N = 335,47
ber.: Ή 4,17 °ß>
gef.: H 4,9 °J>
gef.: H 4,9 °J>
UV-Spektrum:
Infl. um 230 m/u E J ^ = 70
/ 1 cm
/ 1 cm
Max bei 289 - 290 m,\i E ! ^ = 740
/ 1 cm
I.R.-Spektrum:
Abwesenheit von OH
Banden bei 1671, 1565, 1446 und 1143 cm"1.
So'/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
b ^schrieben worden.
109846/1962
STUFE H: 3-(3'-nydroxy-trans-1'-octenylj-cyclopentanon^-
carbonsäureäthylester
Man gibt 9,3 g 3-N-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensätfreäthylester
in 110 cnr Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff 4,3 g Natriumamid hinzu, läßt
die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen, gießt die Mischung dann in eine wäßrige
gekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Yiasser, trocknet mit Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographyert den Rückstand über Kieselgel
und erhält 3,4 g 3-(3'-Hydroxy-trans-1'-octenylj-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
in Form einer gelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform
löslich und in Vfesser unlöslich ist.
Analyse C25II28OgF2 = 476,47 (Dinitrobenzoat)
| 57 | C | 5 | H | 5, | N | |
| ber. : | 57 | ,98 | 6 | ,88 | 6, | 88 |
| gef. : | ,8 | ,0 | 1 | |||
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
109846/1962
STUI1E I: 3-(3l-d.-Tetrahydropyrannyloxy-trans-1 '-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
Man löst 3 g 3-(3'-Hydroxy-trans-1'~octenyl)-cyclopentanon-
2-earbonsäureäthylester in 10 cm Äther, kühlt auf O0C ab
und gibt 4 Kristalle p-Toluolsulfonsäure und dann 4 cm
Dihydropyran hinzu. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, gibt wasserfreies
Natriumcarbonat hinzu und rührt während 1 Stunde unter Stickstoff, filtriert, dampft das Lösungsmittel und das
überschüssige Dihydropyran unter vermindertem Druck ab und erhält 3,89 g 3-(3'-<t-Tetrahydropyrannyloxy~trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester
in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther und Chloroform löslich und in Yfasser unlöslich ist.
Analyse C21H34O5 = 366
C H
| 68 | C | 9 | H | |
| ber.: | 68 | ,85 | 9 | ,29 |
| gef.: | ,9 | ,0 | ||
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
10 9 8 4 6/ 1962
SCHEMA 1
HaI-CH2-CH=CH-
(CH2)ffi-CH3
AIkO2C
^CH
2*U-
OH
0 C02Alk
CH2)n-C02H
109846/1962
- 21 -
SCIIKKA 2
-COOH OH
^n-COCAIk1
-CSC-(CH2) -Hal1
0-CH2-CSC-(CH2) CN
^ HO-CH0-C=C-(CH0) -COCAIk.
HO-CH2-HC=CH-(CH2)n~COOAIk
Halogenierung
HaI-CH2-HC=CH-(CH2 Jn-CO3A1k
1 09 8Λ6 / 1
SCHEMA
HCSC-CH2-CH2-CO2H
CH,-(CH0) -CH-CHO 2 α ι .
Hal
IV
■> HCHC-CH2-CH2-CO-CH2-CO2AIk
II
Hal OH CH3-(CH2)^CH-CH-CSC
OAIk,
III
H2)2-C=CH-C02Alk
OAIk1
Kai OK
. CH,-(CH0) -CH-CK-C=C-(CH0J0-C-CK0-CO0AIk
. CH,-(CH0) -CH-CK-C=C-(CH0J0-C-CK0-CO0AIk
CC. Il £.
ά
AIkO0C
2
2
0)
Vl
KaI OH
CH,-(CH0) -CK-CH-C=C-(CH0),-C-CHp- J
^Q (ι c- c- h c
HK .0
CH,-(CH0) -CH-CH-C=C-(CH0J0-C-CH -CO0AIk
'-1 xl 0
vii: AIkO2C
(CK ) -CH
10 962
Claims (17)
1. 3-(3!-OR-träns-1!-alkenyl)-cyclopentanon-2-carbon-
säurealkylester dor allgemeinen Formel I:
AIkO2C
worin Alk einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom
oder R1 bedeutet, worin R1 eine Acylgruppe oder einen
OL-Tetrahydropyrannylrest darstellt, und m bedeutet eine
ganze Zahl von 3» 4 oder 5.
2. 3-(3t-ac-Tetrahydropyrannyloxy-trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester.
3. 3-(3'-Hydroxy-trans-1loctenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Propargylessigsäure
oder eines ihrer Derivate mit einer Verbindung, die den Vorläufer einer Essigsäurealkylestergruppe darstellt,
umsetzt, um einen 3-Oxo-6-heptinsäurealkylester der allge-
109846/ 1 962
meinen Formel II:
HC-C-CH2-CH2-COCIr2CO2AIk
(ID
zu erhalten, worin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest bedeutet, man dessen Carbonylfunktion in 3-Stellung
durch Verätherung mit Hilfe eines Verätherungsmittels
schützt, so daß man einen 3-Alkoxy-6-in-2-heptensäurealkylester
der allgemeinen Formel III:
HC=C-CH9-CH0-C=CH-CO0AIk
OAlIc1
bildet, worin Alk. hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, den man in Form eines Metallsalzes mit einem ct-Halogenalkanal der allgemeinen Formel IV:
CH,(CHj„CH-CIIO
Hai
(IV)
worin Hai hier und im folgenden ein Chlor- oder Bromatom
und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeutet, kondensiert,
man den erhaltenen 3-Alkoxy-8-hydroxy-9--halogen-6-iji.-2-alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel V:
109846/1962
Hal OH
I 1
CH3(CH2)m-CH - CH-CSC-(CHg)2-C=CH-C
OAIk,
(V)
mit einem sauren Mittel hydrolysiert, so daß man einen
3_0xo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkylester der allgemeinen
Formel VI:
Hal OH
I I
- CH-CSC-(CHg)2-C-CH2CO2AIk .
(VI)
erhält, den man in Gegenv/art eines teilweise desaktivierten metallischen Katalysators hydriert,
so daß man einen 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-cis-6-alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel VII:
Hal OH
CH3(CHg)1n-CH - CH-CH=CH-
CH3(CHg)1n-CH - CH-CH=CH-
Il
(VII)
er'-iält, den man mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt,
ro daß man ein trans-Epoxy-ois-alken der allgemeinen Forxnel
VIII:
1098/4 6/1962
>(CH2) -CH-CH-CH=CH(CH2)gC-
(VIII)
erhält, auf das man ein sekundäres Amin einwirken läßt, um
das entsprechende Enamin zu bilden, man dieses Produkt mit Hilfe eines basischen Mittels cyclisiert, was zu einem
3_(31-Hydroxy-trans-1·-alkenyl)-cyelopentanon-2-carbonsäureälkylester
der allgemeinen Formel I1 führt:
AIkO2C
dessen sekundäre Alkoholfunktion man gegebenenfalls durch Einwirkung eines Blockierungsmittels blockiert, so daß man
die Derivate der allgemeinen !Formel.I":
AIkO2C
OR«
(OH2) -OH
109846/ 1 962
erhält, worin E1 eine Acylgruppe oder einen a-Tetrahydropyrannylrest
bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung eines trans-Epoxy-cisalkens
der allgemeinen Formel VIII:
-CH-GH-CH=CH(CH9)9C-CHoC09Alk
Tu
cc. \\ c. ^-
(VIII)
worin hier und im folgenden Alk einen niederen Alkylrest
bedeutet und m eine ganze Zahl gleich 3, 4 oder 5 darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Alkoxy-6-in-2-heptensäurealkylester
der allgemeinen Formel III:
HC=C-CH2-CH2-C=CH-CO2AIk
(III)
OAIk1
worin AIk1 hier und im folgenden einen niederen Alkylrest
bedeutet, in Form des Metallsalzes mit einem a-Halogenalkanal
der allgemeinen Formel IV:
CHx(CH9) CH=CHO
Hai
(IV)
109846/1962
worin Hal hier und im folgenden ein Chlor- oder Bromatom
bedeutet, kondensiert, man den erhaltenen 3-Alkoxy-8-hydroxy-9-halogen-6-in-2-alkensäurealkylester
der allgemeinen Formel V:
Hal OH
f I
CH3(CHg)n-CH - CH-C=C-(CH2)2-G=CH-CO2AIk
ι OAIk
(V)
mit Hilfe eines sauren Mittels hydrolysiert, um den 3-Oxo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkyleater
der allgemeinen Formel VI:
Hal OH
I I
CH3(CHg)-CH - CH-C=C-(CH2J2-C22
(VI)
zu bilden, den man in Gegenwart eines teilweise desakt!vierten Metallkatalysators hydriert, um den
3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-cis-6-alkensäurealkylester der
allgemeinen Formel VIIs
Hal OH
I !
CH3(CHg)n-CH - CH-CH=CH-(CH2)2-C
(VII)
109846/1962
zu bildcn, den man mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt,
um die ge\*ünschte Verbindung zu erhalten.
6. Verfahren zur Herstellung eines 3-(3'-Hydroxytrans-1'-alkenyl)-cyclopentanon~2-carbonsäurealkylesters
der allgemeinen Formel I':
OH
AIkO2C
(I1)
worin hier und im folgenden Alk einen niederen Alkylrest und m eine, ganze Zahl wie 3, 4 oder 5 bedeuten, dadurch
gekennzeichnet, daß man das dem trans-Epoxy-cis-alken der allgemeinen Formel VIII:
(CH2)m-CH-CH-CH=CH(CH2)2C-CH2C02Alk
(VIII)
entsprechende Enamin mit einem basischen Mittel cyclisiert.
7. Verfahren gemäß den Ansprüchen 4 und 5, worin man den 3-Alkoxy-6-in-2-hepten-säurealkylester der allgemeinen
Formel III in Form des Metallsalses mit dem oc-Halopsnalkanal
der allgemeinen Formel IV kondensiert, dadurch
109846/1962
gekennzeichnet, daß man das ausgehend von Butyllithiura gebildete
Lithiumsalz verwendet.
8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 4 und 5, dadurch, gekennzeichnet, daß man die Hydrierung des 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen~6-alkinsäurealkylesters
der allgemeinen Formel VI in Gegenwart von teilweise desaktiviertem Palladium durchführt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch, gekennzeichnet,
daß das sekundäre Amin, das man mit dem trans-Epoxycis-alken
der allgemeinen Formel VIII umsetzt, ein cyclisches Amin ist.
10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 4 und 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man als basisches Mittel zum Cyclisieren des Enamins, das dem entsprechenden trans-Epoxy-cisalken
der allgemeinen Formel VIII entspricht, ein Alkalimetallamid verwendet.
11. 3-0xo-6-heptinsäurealkylester der allgemeinen Formel:
HC=C-GH2-CH2-COCH2CO2AIk
worin Alk einen niederen Alkylrest bedeutet.
109846/1962
12. 3-Oxo-6-hept insäur eätliylest er.
13. 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-6-alkinsäurealkylester
der allgemeinen Formel:
Hal OH
I I
CH,(CH )mCH - CH-CSC-(CH9)O-C-CH5-CO9AIk
j 2 *" *- *- 11 ^ ^
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom, Alk einen niederen Alkylrest
und m eine ganze Zahl wie 3» 4 oder 5 bedeuten.
14. J-Oxo-e-hydroxy-Q-chlor-ö-tetradecinsäureäthylester.
15. 3-0xo-8-hydroxy-9-halogen-cis-6-alkensäurealkyl~
ester der allgemeinen Formel
Hal OH 1 1
CHjCH0) -CH - CH-CH=CH-(CHo)0-C-CH9-CO9AIk
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom, Alk einen niederen Alkylrest.und
m eine ganze Zahl wie 3» 4 oder 5 bedeuten,
16, 3-0xo-8-hydroxy-9~ehlor-cis-6-tetradecensäure-
äthyleater.
109846/1962
17. Trans-epoxy-cis-alkene der allgemeinen Formel
(CH2)m-CH-CH-CH=CH(CH2)2C-CH2-C02Alk
worin Alk einen niederen Alkylrest und m eine ganze Zahl
wie 3» 4 oder 5 bedeuten.
18, J-Oxo-trans-S^-epoxy-cis-o-tetradecensaureatliyl-
ester.
109846/ 1962
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