[go: up one dir, main page]

DE2605980A1 - Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number
DE2605980A1
DE2605980A1 DE19762605980 DE2605980A DE2605980A1 DE 2605980 A1 DE2605980 A1 DE 2605980A1 DE 19762605980 DE19762605980 DE 19762605980 DE 2605980 A DE2605980 A DE 2605980A DE 2605980 A1 DE2605980 A1 DE 2605980A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydrogen
compounds
formula
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19762605980
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Dr Bastian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2605980A1 publication Critical patent/DE2605980A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SANDOZ-PATENT-GMBH
7850 Lörrach
Case 100-4301
Neue Benzocycloheptathiophenderivate, ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin
R, für Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9-35
oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder, falls R^ Wasserstoff bedeutet, auch je für Wasserstoff stehen,
und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Substibuent R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent R, ist vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Benzocycloheptathiophengerüstes angeordnet. Falls
609837/0955
- 2 - 100-4301
R, ein. vorstehend definiertes Halogen bedeutet, stellt es vorzugsweise Chlor dar. Durch die Substituenten R1, R2, R3 oder R- symbolisierte vorstehend definierte Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methylgruppen dar.
Bevorzugt sind insbesondere solche Verbindungen der Formel I worin R, für Wasserstoff oder Chlor, welches vorzugsweise in 7-Stellung des Ringgerüstes angeordnet ist, steht, R2 und R4 je Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylgruppen bedeuten und R3 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) aus Verbindungen der Formel II, worin
R1, R37 R3 und R4 obige Bedeutung besitzen,
A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder A für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen oder, falls R-. Wasserstoff bedeutet, auch A und B je für Wasserstoff stehen und
X und Y eine Bindung bilden, falls A1 für Hydroxyl steht, oder X Wasserstoff und Y Hydroxyl bedeuten, falls A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder je für Wasserstoff stehen,
Wasser abspaltet, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert
609837/0955
2603980
- 3 - 100-4301
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. .
Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel II gemäss Verfahrensvariante a) kann auf an sich zur Abspaltung von Wasser aus analogen Carbinolen bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel II. Die Reaktion kann gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels/ beispielsweise eines niederen Alkohols durchgeführt werden. Als wasserabspaltende Mittel können beispielsweise Mineralsäuren oder starke organische Säuren oder auch Säureanhydride oder -halogenide wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid verwendet werden. Als Beispiele geeigneter Säuren seien Mineralsäuren wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise alkoholische Chlorwasserstofflösungen oder konzentrierte Salzsäure/Eisessig, oder organische Säuren wie Trifluoressigsäure oder Benzolsulfonsäure genannt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise zwischen ca. 0 und 100 °.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel III gemäss Verfahrensvariante b) kann nach an sich zur Reduktion der Carbonylgruppe zur CH0-Gruppe üblichen Methoden erfolgen. Geeignete Reduktionsverfahren sind beispielsweise die Reduktion nach Clemmensen oder die Methode nach VJoIff-Kishner und deren Modifikationen. So können die Verbindungen der Formel III z.B. nach Clemmensen mit amalgaraiertem Zink/Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels wie z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie z.B. eines niederen Alkohols, Essigsäure oder eines Aethers wie Dioxan reduziert werden. Nach Wolff-Kishner können die Verbindungen der Formel III zunächst in ihre Hydrazone überführt und diese an-
609837/095 5
ORIGINAL INSPECTCD
- 4 - 100-4301
schliessend mit starken Basen wie beispielsweise Alkalimetallhydroxiden oder -alkoholaten behandelt werden. Die Wolff-Kishner-Reduktion wird vorzugsweise nach der Verfahrensvariante von Huang-Minlon ausgeführt, indem man z.B. Verbindungen der Formel III mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxides in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten hochsiedenden mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel , z.B. einem Polyalkohol wie Dioder Triäthylenglykol/ bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150 ° reagieren lässt und anschliessend das Reaktionsgemisch nach Abdestillieren des gebildeten Wassers noch weitere ca. 3-6 Stunden auf Temperaturen zwischen ca. 200 und 250 ° erhitzt. Nach einer weiteren Methode können die Verbindungen der Formel III nach der in Chem.Ind.1964, 153 beschriebenen Methode zunächst mit Tosylhydrazin zu den entsprechenden Tosylhydrazonen umgesetzt und diese anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. So können die erfindungsgernässen Verbindungen der Formel I z.B. mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:
a1) Verbindungen der Formel Ha, worin R,, R-, R3 und R. obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit metallorganischen Verbindungen der Formel IV, worin R3 obige Bedeutung besitzt und Z für Lithium oder einen Rest -Mg-HaI, worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, auf
609837/0955
- 5 - 100-4301
an sich bekannte Weise, z.B. unter den Bedingungen einer Grignard-Reaktion umsetzt.
b1) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,worin R^ und R4 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise alkyliert, z.B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alky!halogenid.
c1) Verbindungen der Formel Hb, worin R-,, R2, R3, R4, A und B obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R-j, R2, R3, A und B obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Pieise mit Verbindungen der Formel VII, worin R4 und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen einer Grignard-Reaktion .
d1) Verbindungen der Formel VIa, worin R-,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIb, worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in 9- oder 10-Stellung des Ringgerüstes monobromiert und aus dem Reaktionsprodukt Bromwasserstoff abspaltet.
e1) Verbindungen der Formel VIb können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel VIII, worin R, , R^ und R3 obige Bedeutung besitzen, die Doppelbindung katalytisch hydriert, in dem Reduktionsprodukt die Nitrilgruppe zur Carboxylgruppe hydrolysiert und die erhaltene Säure oder deren reaktionsfähige Säurederivate anschliessend cyclisiert, vorzugsweise in Gegenwart von Polyphosphorsäure.
f) Verbindungen der Formel VIII können beispielsweise erhal-
6 09837/095 5
- 6 - 100-4301
ten werden, indem man die Alkyl- (o-cyan-cc-alkylbenzyl) phosphonate der Formel IX, worin R. und R2 obige Bedeutung besitzen und R5 niederes Alkyl bedeutet, mit einem 2-Thiophenaldehyd der Formel X, v/orin R- obige Bedeutung besitzt, unter den Reaktionsbedingungen einer nach Horner modifizierten Wittig-Reaktion kondensiert.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Vei-fahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere vermögen die Verbindungen in Tierversuchen; beispielsweise im funktioneilen Ovulationshemm-Test an der Ratte,die Sekretion des luteinisierenden Hormons zu hemmen.
Aufgrund der vorgenannten Wirkungen können die Verbindungen zur Beeinflussung der Funktion von Ovar und Testes bzw. von hiervon abhängigen Organfunktionen, beispielsweise zur Beeinflussung der Prostata,verwendet werden.
Auf Grund ihrer ovulationshemmenden Wirkungen können die Verbindungen als empfängnisverhütende Mittel verwendet werden. Für diese Anwendung können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen. ' enteral oder parenteral in pharmazeutisch üblichen Dar-
609837/0955
- 7 - 100-4301
relchungsformen verabreicht werden.
Ausserdem zeigen die Verbindungen in Tierversuchen für Antidepressiva typische Eigenschaften und wirken beispielsweise antagonistisch gegenüber durch Tetrabenazin hervorgerufenen Symptomen.
Aufgrund ihrer antidepressiven Eigenschaften können die Verbindungen als Antidepressiva Anwendung finden und in der Psychiatrie zur Behandlung von Depressionen verschiedenster Genese verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen,, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
609837/0955
- 8 - 100-4301
Beispiel 1: l-^g-M
ghen-4-£liden)_-l-raethYlgip_eridin
Eine Lösung von 17,0 g 9 ,lO-Dihydro-S-methyl-^- (l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-ol (Isoitierengemisch) in 300 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstoff säure lösung wird 20 Minuten zum Sieden erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als OeI verbleibende Titelverbindung wird in Aceton/Aether in das Hydrochlorid übergeführt. Smp.: sint. ab 182 °, Zers. ab °.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 24,5 g 4-· (l-Methyl-4-piperidyliden) -4H-benzο[4,5]cyclohepta [1,2-blthiophen-10 (9H)-on werden in 750 ml Cyclonexan kochend gelöst. Nach dem Abkühlen auf 50 ° wird bei dieser Temperatur 10,7 g Kalium-tert.butylat zugegeben und die erhaltene Suspension auf 20 ° abgekühlt. Man lässt 12,4 g Methyljodid bei dieser Temperatur langsam zutropfen, rührt 1 Stunde weiter, giesst das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser und 100 ml Benzol und trennt die organische Phase ab. Das nach Eindampfen als öliger Rückstand verbleibende 9-Methyl-4-(l-methyl-4-piperidyliden-4H-benzot4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on kann roh weiterverarbeitet werden. (Smp. des Hydrogenfumarats: - 215 °, aus Aethanol) .
b) Eine Lösung von 25,0 g des vorstehenden Ketons in 350 ml Aethanol wird mit insgesamt 3,0 g Natriumborhydrid,gelöst in 13 ml Wasser und 0,4 ml 40 %-iger Natronlauge, reduziert. Reaktionszeit 4 Stunden bei 40 ° und 1 Stunde bei Siedetemperatur. Nach Zugabe von 35 ml Methanol wird das
609837/0955
- 9 - 100-4301
Reaktionsgemisch 30 Minuten zum Sieden erhitzt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in Chloroform und Wasser gelöst und die organische Phase aufgearbeitet, wobei das 9,10-Dihydro-9-methyl-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-ol α-Isomere Smp. 220 - 222 ° und das ß-Isomere Smp. 236 - 237 ° erhalten werden.
Beispiel 2: i-j^lO
b2thiop_hen-4-ylideri) -l-raethy_l]3ip_eridin
9110-Dihydro-Analog Beispiel 1 wird aus 9,5 g 1^TlO-"dimethyl-4- (1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-ol in 180 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid der Titelverbindung hergestellt. Smp. :
- 267 ° (aus Aceton imikristallisiert).
Das Ausgangsmaterial wird v/ie folgt erhalten:
a) Zu einer Lösung von 43 ml 2 m Methyllithium in Diäthyläther, verdünnt mit 150 ml Diäthylather, lässt man in einer Stickstoffatmosphäre bei 25 - 30 ° eine Lösung von 11,0 g 9-Methyl-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo~ [4r5]cycloheptat1,2-b]thiophen-10(9H)-on in 150 ml Benzol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf 500 ml 20 %-ige Ammoniumchloridlösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und aufgearbeitet. Das erhaltene feste 9,lO-Dihydro-9,10-dimethyl-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta ti/2-b]thiophen-10-ol wird roh weiterverarbeitet.
Analog Beispiel 1 und 2 werden auch die folgenden 4H-Benzo-[4,5]cycloheptatl,2-b]thiophen-derivate der Formel I durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 9,10-Dihydro-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-olen erhalten:
609837/095 5
100-4301
Bsp.
Nr.		 Ri R2 R3 R4 A+B physikal. Konstanten
2A 7-Cl CH3- H CH3- Bin
dung		 Smp.: ab 190 ° S**
ab 200 ° Z***
2B H CH3- C2H5- CH3- Il Smp.: HCl*: 235 - 236 °
2C H S3>H- H CH3- ti Smp.: ab 203 ° Z***
2D H CH3- CH3- C2H5- 11 Rf-Wert ^ 5,9
2E 7-Cl CH3- CH3- CH3- Il Rf-Wert* 5,7
2F H ^3>H- CH3- CH3- U Rf-WertΔ 6,0
**S = sintern ***z = Zersetzung *HC1 = Hydrochloric!
Λ Dunnschichtchromatogramm: Adsorbens Kieselgel, Fliessmittel Benzol/ Aethanol/Ammoniak 84:15:1
Beispiel 3; 4- (9 ,10-οΐΙιγάΓθ-9-πΐ6^γ-ΐ24Η-^θΐιζο|4χ52ογ2ΐοΙιβρ-
Eine Lösung von 12,0 g 9,lO-Dihydro^-methyl·^-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol in 180 ml Isopropanol und 180 ml 7 N isopropanoliseher Chlorwasserstoff lösung wird 3 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die als öliger Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Aethanol in das Hydrogenmalat übergeführt. Smp. des Hydrogenmalats; 193 - 194 ° (aus Aethanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt-hergestellt werden:'
609837/0955
- 11 - 100-4301
a) Zur Suspension von 39,0 g Natriummethylat in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid lässt man eine Lösung von 73,0 g 2-Thiophenaldehyd und 170,0 g Diäthyl-1-(o-cyanophenyl)-äthylphosphonat in 800 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 20 - 30 ° in einer Stickstoffatmosphäre zutropfen, rührt 1 Stunde bei 40 ° weiter, kühlt das Reaktionsgemisch auf 10 - 15 ° ab und verdünnt es mit ca. 5 1 Eiswasser und erhält nach Aufarbeitung das 2-[1-(2-Thienyl)-2-propenyl]benzonitril, Kp = 200 - 210 °.
U,1—U , Λ
b) Eine Lösung von 125,0 g des obigen Produktes in 1250 ml Aethanol wird in Gegenwart von 32,0 g 5 %-igem Palladium auf Aluminiumoxid 24 Stunden bei 100 ° und 15 Atü Wasserstoffdruck zu 2-[1-(2-Thienyl)-2-propyl]benzonitril, Kpn = 205 - 210 °, hydriert.
c) Zum Gemisch von 220 g Kaliumhydroxid in 350 ml Diäthylenglykolmonomethylather tropft man langsam eine Lösung von 110,0 g des obigen Produktes in 100 ml Diäthylenglykolmonomethyläther bei 180 ° zu, rührt das Gemisch 3 Stunden bei der gleichen Temperatur weiter, kühlt es auf ca. 70 ° ab und erhält nach Aufarbeitung die 2-[1-(2-Thienyl)-2-propyl!benzoesäure, Smp.: 94 - 95 °.
d) Ein Gemisch von 12,0 g obiger Säure und 120 g Polyphosphorsäure wird 2 Stunden bei 70 - 80 ° gerührt, auf 500 ml Wasser gegossen und aufgearbeitet. Kpn nt- des erhaltenen 9,10-Dihydro-9-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on: 190 - 198 °.
e) 2,4 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit 12,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 2 Stunden bei Siedetemperatur umgesetzt, das Reaktionsgemisch auf 10 ° abgekühlt und mit einer Lösung von 12,0 g 9,10-Dihydro-9-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
609837/0955
100-4301
versetzt. Nach 1 Stunde weiteren Rührens bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Siedetemperatur wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf 150 ml 20 %-ige Ammoniumchloridlösung gegossen und die organische Phase abgetrennt und aufgearbeitet. Das als dickes OeI verbleibende 9,10-Dihydro-9-methyl-4-(1-methy1-4-piperidyl)-4H-benzο[4,5]cyclohepta [1,2-b]thiophen-4-ol wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Analog Beispiel 3 werden auch die in den Beispielen 1, 2 und 2A bis 2F genannten sowie die folgenden 4-(Alkylpiperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenderivate durch Wasserabspaltung aus entsprechenden 4-(Alkylpiperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-olderivaten erhalten:
Bsp.Nr. Rl R2 R3 R4 A,B physikalische Konstante
3A
3B
3C		 7-Cl
H
H		 ei!«**
CrL Q—
SV 		H
H
H		 CH3-
C2H5-
CH3-		 je H
Il
Il 		Smp. 135 - 137 °
Rf-WertA 5,8
Rf-Wert* 7,2
Dünnschichtchromatogramm: Adsorbens Kieselgel, Fliessmittel Benzol/ Aethanol/Ammoniak 84:15:1
Beispiel 4: 4-
Zur Lösung von 25,0 g 9-Methyl-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on in 350 ml Diäthylenglykol gibt man 16,0 ml Hydrazinhydrat und 15,5 g Kaliumhydroxid, erwärmt das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 150 ° und 3 Stunden auf 205 - 210 ° unter Rühren, kühlt es auf Raumtemperatur ab und giesst es auf 2 Liter Wasser. Die wässrige Suspension wird 3 mal mit Methylenchlorid ausge-
609837/0955
- 13 - 100-4301
schüttelt, die Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aethanol gelöst, mit Tierkohle entfärbt und in das Hydrogenmalat übergeführt. Smp.: 193 - 194 ° (aus Aethanol).
Analog Beispiel 4 werden auch die in den Beispielen 3A bis 3C genannten 9,10-Dihydro-9-alkyl-4H-benzo[4f5]cyclohepta-[1,2-b]thiophenderivate der Formel Ia durch Reduktion entsprechender 9-Alkyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)~onderivate erhalten.
609837/0Q55
2&0:6 980 2605980
Ia
Ha
III
R3-Z
Hb
IV
09837/095
100-4301
VI
Via VIb
-O
VII
VIII
R, O ,2 t
CH -P-(OR5)
CN
S _ C=O
. 609837/09 5

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    worin
    R, für Viasserstoff, Halogen mit einer Atomz.ahl von 9-35
    oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
    IL, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R^ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
    R. Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder, falls R, Wasserstoff bedeutet, auch je für Viasserstoff stehen,
    und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass
    man
    a) aus Verbindungen der Formel II,
    609837/0955
    100-4301
    II
    , R„,
    und R4 obige Bedeutung besitzen,
    A und B~ gemeinsam eine Bindung bilden oder A für Hydroxyl und B für Wasserstoff stehen oder, falls R3 Wasserstoff bedeutet, auch A und B je für Wasserstoff stehen und
    X und Y eine Bindung bilden, falls A1 für Hydroxyl steht, oder X Wasserstoff und Y Hydroxyl bedeuten, falls A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder je für Wasserstoff stehen,
    Wasser abspaltet, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
    Ia
    609837/0955
    - 18 - 100-4301
    worin
    R1, R2 und R- obige Bedeutung besitzen,
    Verbindungen der Formel III,
    III
    . worin
    R,, Rj und R. obige Bedeutung besitzen, reduziert
    und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschten* falls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    609837/0955
    -Ι ■
  2. 2./Neue Verbindungen der Formel Ir
    100-4301
    Deutschland-West
    worin
    R, für Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9-35
    oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
    Rj Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
    steht,
    R^ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    A und B gemeinsam eine Bindung bilden oder, falls R, Wasserstoff bedeutet, auch je für Wasserstoff stehen,
    und ihre Säureadditionssalze.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
    SANDOZ-PATEMT-GMBH
    3700/US/HO
    09837/0955
DE19762605980 1975-02-26 1976-02-14 Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und verwendung Pending DE2605980A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH243775 1975-02-26
CH276675 1975-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2605980A1 true DE2605980A1 (de) 1976-09-09

Family

ID=25690436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762605980 Pending DE2605980A1 (de) 1975-02-26 1976-02-14 Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und verwendung

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4024266A (de)
JP (1) JPS51110572A (de)
AU (1) AU1146076A (de)
DD (1) DD123991A5 (de)
DE (1) DE2605980A1 (de)
DK (1) DK62876A (de)
ES (1) ES445476A1 (de)
FI (1) FI760386A7 (de)
FR (1) FR2302094A1 (de)
GR (1) GR60319B (de)
IL (1) IL49096A0 (de)
NL (1) NL7601730A (de)
NO (1) NO760536L (de)
PT (1) PT64839B (de)
SE (1) SE7601896L (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH580621A5 (de) * 1973-10-08 1976-10-15 Sandoz Ag
WO2009096080A1 (ja) * 2008-01-30 2009-08-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン誘導体
JP5083989B2 (ja) * 2008-11-20 2012-11-28 日本臓器製薬株式会社 ピペリジン誘導体を含有する医薬

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3491103A (en) * 1963-12-19 1970-01-20 Sandoz Ag Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
AU1146076A (en) 1977-09-01
DD123991A5 (de) 1977-01-26
JPS51110572A (de) 1976-09-30
US4024266A (en) 1977-05-17
IL49096A0 (en) 1976-04-30
DK62876A (da) 1976-08-27
ES445476A1 (es) 1977-10-16
GR60319B (en) 1978-05-08
PT64839B (fr) 1977-09-06
SE7601896L (sv) 1976-08-27
FI760386A7 (de) 1976-08-27
FR2302094A1 (fr) 1976-09-24
NO760536L (de) 1976-08-27
NL7601730A (nl) 1976-08-30
PT64839A (fr) 1976-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2111071C3 (de) 4-(l-Alkyl-4-piperidyuden)-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10 (9H)-one bzw. -9 (10H)-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2605980A1 (de) Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und verwendung
DE1493181A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5 beta-Bisnorcholanderivaten
DE2252080A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen
CH630902A5 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline.
DE1470314C3 (de)
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE3700825A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung
CH413825A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
DE1770722A1 (de) 1,4,9,10-Tetra-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1470262C3 (de) 4H-Benzo 4,5 cyclohepta 1,2-b thiophene
AT233552B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptadien-Derivaten und ihren Salzen
DE2346747A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE2640022A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
AT366370B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benz(g) isochinolinderivaten
DE2934508A1 (de) Alpha -alkyl-o-oxybenzylamin- derivate, ihre herstellung und sie enthaltende heilmittel
DE895903C (de) Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Halogenaryl-pyridyl-alkanone
DE1470263A1 (de) Neue Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT269128B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 4-(3-Methylaminopropyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[2,1-b]thiophens und seiner Salze
DE2546136A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE2624967A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE1695797A1 (de) Neue herocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2441591A1 (de) Neue benzocycloheptathiophenderivate
AT360993B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen
DE2625642A1 (de) Neue benzocycloheptathiophenderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als heilmittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee