DE3221745A1

DE3221745A1 - Verfahren zum herstellen von 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-(n-(2-pyridinyl) carboxamid)-1,1-dioxyd und seiner phosphorsaeureester, sowie die mit dem neuen verfahren erzielten phosphorsaeureester

Info

Publication number: DE3221745A1
Application number: DE19823221745
Authority: DE
Inventors: Vincenzo 20133 Milano Iannella
Original assignee: Isom SpA 20144 Milano; ISOM SpA
Current assignee: Pierrel SpA
Priority date: 1981-06-17
Filing date: 1982-06-09
Publication date: 1982-12-30
Also published as: GB2104506A; FR2508042B1; US4474955A; US4680405A; CH658456A5; US4587335A; GB2145417B; GB8423695D0; GB2145724B; GB8423696D0; GB2104506B; GB2145417A; DE3221745C2; FR2508042A1; GB2145724A

Description

-H-

8. Juni 1982 P 8820 - res

ISOM S.p.A., Via Solari, 19, I 20144 M 1 1 a n ο , Italien.

Verfahren zum Herstellen von 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-Benzothiazin-3-nN-(2-pyridiny]);arboxamid~| 1,1-dioxyd und seiner Phosphorsäureester sowie die mit dem neuen Verfahren erzielten Phosphorsäureester

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-Benzothiazin-3- C^-(2-pyridyl) carboxamidj -1,1-dioxid und seiner Phosphorsäureester, die jeweils folgende Struktur-Formel besitzen:

OH

(D

Die Zusammensetzung(I), die unter dem allgemeinen Namen "Piroxicam" bekannt ist, ist sehr nützlich auf dem therapeutischen Gebiet wegen ihrer anti-entzündenden Aktivität.

Die Zusammensetzung (II), die der Phosphorsäureester der Zusammensetzung (I) ist, ist leicht in Wasser löslich, weswegen sie vorteilhafterweise auf dem Injektionsweg verwendet werden kann.

Gemäß der Deutschen Patentanmeldung DE-OS 1 943 265 wird das Produkt mit der Formel (I) erzielt, indem man methyl 3, 4 -äihydro-2-methy1-4-oxo-2H-1,2-Benzothiazin-1,1-dioxyd-3-carboxilat(III) mit 2-aminopyridin (IV) reagieren läßt, wobei man die Xylol-Lösung unter Rückfluß (Reflux) erwärmt. Das Ausgangsprodukt (III) wird seinerseits durch in der Literatur bekannte Schritte bzw. Passagen erzielt. Das methyl-3-oxo-l,2-

Benzothiazin-1, l-dioxyd-2-Azetat (V)' in Dimethyl -Sulfoxi d mit Natriummethylat gibt durch Isomerisierung 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-Benzothiazin-1,l-dioxyd-3-methyl-carboxylat (VI), das methyliert wird mit Methyl iodid und Natriumhydrat in Methanol, so daß es die Zusammensetzung (III) ergibt.

Gemäß der oben erwähnten Patentanmeldung wird die Synthese durch folgendes Schema dargestellt:

(III)

⁰X"

N-CH₂COOCH ₃

ο_{χ /0}

J~\

(IV)

COOCH.

(D

I CH₀

Gemäß dem US-Patent 4 074 048 wird die Zusammensetzung (I) erzieht, indem man reagieren läßt 4-hydroxy-N-(2-pyridy1)-2H-l,.2-Benzothiazin-3~carboxamid-l,l-dioxyd (VII) in Dimethylformamid, in Anwesenheit von Natriumhydrid mit Methyliodid. Die Ausgangs-Zasammensetzung (VII) wird durch folgende Synthese erreichti

2-Carboxymethyl Saccharin (VIII) wird in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Dicyclohexyl-Carbodiimid oder N-Ethpxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-Dihydrochinolin mit 2-Aminopyridyn (IV) zur Reaktion gebracht, um 2 (jN-2-Pyridylcarbamoyl)-Methyf) Saccharin (IX) zu erzielen, das seinerseits isomeriert wird, um die Zusammensetzung (VII) zu erzielen in Anwesenheit von Natriummethylat in Dimethylformamid oder in Dimethylsulfoxyd.

Nach dem US-Patent wird die Synthese durch folgendes Schema dargestellt:

(VIII)

—CHoCOOH +

0 -CH₂-C-NH

(IX)

N =^ (IV)

/Λ

I CH.

NaH

-x (D

^: -: fr.

Nach den Lehren der Deutschen Patentanmeldung 19 43 265 ergibt die Methylierung des Zwischenproduktes (VI) eine Ausbeute von etwa 55 %,und der anschließend folgende Schritt für das Erzielen des Produkts (I) gibt eine Ausbeute von etwa 78 %.

Die gesamte Ausbeute bei der Bildung des Produktes "Piroxicam" auf diesem Wege ist demgemäß von insgesamt etwa 43 %.

Nach dem US-Patent 40 74 048 gibt die Bildung des Zwischenproduktes (VIII) eine Ausbeute von etwa 68 %, und die Methylierung der Zusammensetzung (VII), um das Produkt mit dem Namen "Piroxi· cam" zu erreichen, gibt eine Ausbeute von etwa 45 %, so daß die gesamte Ausbeute demzufolge etwa 31 % beträgt.

Die Hauptnachteile der oben erwähnten Verfahren nach dem Stand

der Technik bestehen in den sehr geringen Ausbeuten, die sogar

noch niedriger werden, wenn man ein Qualitäts-Produkt erzielen

will, da die oben erwähnten Verfahren ein Endprodukt ergeben, das nicht rein ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die N^Methylierung nach derals "Phase-Transfer-Catalysis" (Phasen-Obertragungs-Katalyse) benannten Methode durchgeführt wird.

Mit dem Verfahren gemäß der Erfindung werden viele Vorteile erzdelt, welches erfindungsgemäße Verfahren es gestattet,

4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-Benzothiazin- £ N-(2-pyridyl) carboxamid] -1,1-dioxyd (Ι·) zu erzielen, indem man die sogenannte Phasen-übertragungs-Kat.alyse ("Phase-Transfer-Catalysis") anwendet, um die N-Methylierung durchzuführen. Dieses Verfahren folgt den Lehren von E. V. Dehmlow, Angew. Chem. 86, 187 (1974), Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 13,170 (1974) und besteht darin, daß man 4-hydroxy-2H-l,2-Benzothiazin-3- L.N-(2-pyridyl) carboxamidj -1,1-dioxyd (VII) und seinen Ester (XIII) mit MethyHodid in Anwesenheit von Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator und von Kaliumhydroxyd in Pulverform reagieren läßt.

Als Lösungsmittel kann man gleicherweise Azeton, Dimethylformamid, -Dimethyl sulf oxid, Dimethylethan, Azetönttril und Tetrahydrofuran verwenden; die beiden letztgenannten Lösungsmittel sind diejenigen, die vorzugsweise verwendet werden.

Die Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren zum Erzielen der Phosphorsäureester der Zusammensetzung (I).

Im besonderen werden die Synthesen gemäß der Erfindung durch die folgenden Schemata dargestellt:

CONH

(VII)

1 Eq. of I CH

1.1 Eq. of KOH in powder 0.1 MoI /Bu₄N J⁷Br" — solvent

iti

XONH

J~\

OH

1 Eq. of I OH.**

3.3 Eq. of KOH in powder 0.1 Mol /~Bu₄N
sol vent

Die Verwendung der "Phasen-Übertragungs-Katalyse" hat gegenüber den bekannten Verfahren der N-Alkylierung den Vorteil, daß sie höhere Ausbeuten in sehr kurzen Zeiten und bei Raumtemperatur ermöglicht.

Im vorliegenden spezifischen Falle ist infolge der geringen Basizität des heterozyklischen Stickstoffs die Verwendung dieses Verfahrens unerläßlich, wenn hohe Ausbeuten (etwa um 90 %) und ein Produkt hoher Qualität (minimalerTiter 99 %) gesucht werden.

Gemäß der Erfindung sind darüber hinaus neue Verfahren geprüft worden, die besonders vorteilhaft sind, um zu den Zwischenprodukten (VI) und (XIII) zu gelangen,insbesondere:

2-carboxymethyl Saccharin (VIII) wird in Dichloromethan mit 2-aminopyridyn (IV) in Anwesenheit von 1-niethyl—2-chloropyridyniodin (oder Jod) (X) und von TH-n-butylamin (XI) zur Reaktion gebracht; es wird erzielt 2- |_(N-2-pyridyl carbomoyl) methy1_J Saccharin (IX), das mit den üblichen' Methoden isomeriert wird· in 4-hydroxy-2H-l,2-Benzothiazin-3- [jl-(2-pyridyl)carboxamid^J -1,1-dioxyd (III).

Der Phosphorsäureester dieses Derivats oder Abkömmlings wird erzielt, indem man die Zusammensetzung (VII) mit Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von Pyridyn zur Reaktion bringt.

Die Synthesen gemäß der Erfindung werden gemäß dem folgenden Schema dargestellt:

__CH₀-COOH c.

(VIII) / \
O O

CH.

(IX) +

CH.

ONH

(IX)

/ ^ Cl₀PO

\ —/ Pyridine

(XIII)

Im folgenden werden nunmehr einige Beispiele für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens rein zum Illustrieren der Erfindung, ohne jede Beschränkung, dargestellt. Ausführungsbeispiel 1

4~hydroxy-2-methyl-2H-l,2-Benzothiazin-3- (~N-(2-pyridyl) carboxamid_J -1,1-dioxyd (I).

Ein Gemisch von 3,17 g (0,01 mol) von 4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-ZH-l^-Benzothiaafn-S-carboxamid-l.l-dioxyd (VII), 1,42 g

- 10 -

(0,01 mol) von Methyliodin, 0,325 g (0,001 mo!)"von Tetrabutylammoniumbromid, 0,62 g (0,011 mol) von Kaliumhydrat in Pulverform und 80 ml von Tetrahydrofuran wird energisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang durcheinandergemischt. Das Lösungsmittel wird mit Hilfe des Vakuums oder Unterdrucks entfernt, und der Re.st wird mit Wasser diluiert. Das pH wird auf 7,0 gebracht mit Hilfe von HCl. Das unlösliche Produkt wird dann gefiltert und mit Methanol kristallisiert, und man erzielt 2,98 g von (I) (Ausbeute 98 %, Schmelzpunkt 195 bis 198 Grad Celsius.)

Ausflihrungsbeispiel 2

4-phosphono,oxy-2-methyl-2H-l , 2-Benzothiazin-3 |3N-(2-pyrydi 1) carboxamid_J -1,1-dioxyd (II).

Ein Gemisch von 3,98 g (0,01 mol) von 5-phosphonooxy-N-(2-pyridyl)-2H-l^-Benzothiazin-S-carboxamid-l,1-dioxyd (XIII), 1,42 g (0,01 mol) von Methyliodid, 0,325 g (0,001 mol) von Tetrabutylammoniumbromid, 1,86 g (0,033 mol) von Kaliumhydrat in Pulverform und 40 ml von Azeton· itr.il werden bei Umgebungstemperatur für eine Stunde energisbh gemischt. Das unlösliche Produkt wird gefiltert, es wird Äthanol hinzugefügt, und das Ganze wird neutralisiert. Das Natriumsalz wird gefiltert, und es wird dann noch Azeton hinzugefügt. 3,Z3 g von (H) (Ausbeute 90 %, Schmelzpunkt 245 Grad Celsius mit Zersetzung oder Auflösung) werden ausgefällt.

Ausf'ührungsbei spiel 3

2- I (N-2-pyridylcarbomoyl) methyl Saccharin (IX).

- 11 -

Zu 2,89 g (0,012 mol) von 1-methyl-2-Chloropyridyniodin (X) wird ein Gemisch von 0,94 g (0,01 mol) von 2-aminopyridyn (IV), 2,4 g (0,01 mol) von 2-carboxymethyl Saccharin (VIII) und 4,45 g (0,024 mol) von Tri-n-butylami η in 100 ml Dichloromethan hinzugefügt. Das Gemisch wird für eine Stunde unter Reflux (Rückfluß) erwärmt unter einem Stickstoff strom, es werden 200 ml. Äther hinzugefügt, und das sich ergebende Gemisch wird dreimal mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure oder Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wird unter Vakuum oder Unterdruck verdampft. Der Rest wird mit Methanol kristal-

von (IX)
lisiert. Es werden 2,68 g/(Ausbeute 85 %, Schmelzpunkt 176 bis 178 Grad Celsius) erzielt.

Ausführungsbeispiel 4

4-hydroxy-N-(2-pyri_idyl )-2H-l,2-Benzothi azin-3-carboxamid-1,1-dioxyd (VII).

Einer Lösung von 1,6 g (0,005 mol) von (IX), das in 5 ml von Dimethylsulfoxid unter Wärme aufgelöst worden ist, werden 0,80 g (0,015 mol) von Natriummethylat hinzugefügt. Das Ganze wird unter Umrühren für 15 Minuten bei 80 bis 90 Grad Celsius erhitzt. Das Gemisch wird in geeistes Wasser eingegossen, es wird mit Essigsäure sauer gemacht,und der gelbe Niederschlag (Präzipi,tat) wird gefiltert (etwa 0,7 g von (VII) mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224 Grad Celsius).

Ausführunqsbeispiel 5

4-phosphonooxy-N-(2-pyridyl)-2H"l,2-Benzothiazin-3-carboxamid-

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1,1-dioxyd (XIII)

1,68 g (0,011 mol) von Phosphoroxyc'hl orid werden aufgelöst in 10 ml Pyridyn bei 20 Grad Celsius. Dieser unter einer Temperatur von 20 Grad Celsius gehaltenen Lösung werden unter Umrühren in einer Zeit von 5 Minuten 20 ml Pyridin hinzugefügt,in dem 3,17 g (0,01 mql) von (VII) vorher aufgelöst worden sind. Die Lösung wird bei 20 Grad Celsius für 10 Minuten gehalten, dann läßt man die Temperatur langsam ansteigen in 10 Minuten bis auf 0 Grad Celsius. Es werden dann unter Umrühren 10 ml geeistes Wasser hinzugefügt und dann eine 10%ige Lösung von Natriumhydrat, bis der pH-Wert 8,0 ist.

Die Lesung wird dann mit Hilfe von Chloroform extrahiert bzw. herausgezogen.

Die wässrige Lösung, die abgetrennt wird, wird sauer gemacht, behandelt mit pflanzlicher Kohle, gefiltert und unter Vakuum getrocknet. Der Rest wird in absolutem Alkohol gelöst. Die Zusammensetzung (XIII) wird gefiltert und durch Hinzufügen von Azeton ausgefällt. Es werden erzielt 4,3 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261 Grad Celsius.

Mit Bezug auf den Phosphorsäureester wurden klinische und phaemakologische Versuche (Tests) ausgeführt, durch die folgende Ergebnisse erzielt worden sind:

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745

a) Das aktive Ingrediens (Bestandteil) von Piroxafos, nämlich das Piroxicamphosphat, hat eine geringe akute Giftigkeit oder Toxizität, wenn es einer Maus oder einer Ratte auf dem oralen, subkutanen und parenteralen Wege verabreicht wird;

Wenn es auf subkutanem Weg der Ratte über einen Zeitraum verabreicht wird, der wesentlich länger als der nach klinischer Praxis gewöhnlicherweise vorgesehene Zeitraum ist (45 Tage), hat man gefunden, daß Piroxafos gut toleriert wird in Dosen, die 8,3 DTD max. entsprechen (2,5 mg/kg); in Dosen, die 16,6 DTD max. entsprechen (5 mg/kg).verursacht die verlängerte Behandlung eine 25%ige Todesrate sowie eine toxische Symptomatologie (wie z. B. eine Verringerung des Gewichts, Anämie, eine Erhöhung in Azotemie und in SGPT und Verletzungen der tjastroenterischen Schleimhäute);

b) Wenn es auf subkutanem Wege einem Hunde in Dosen von 2 DTD max. über 45 Tage aufeinanderfolgend verabreicht wird, wird die Droge gut aufgenommen und toleriert und verursacht keine Vergiftungswirkungen;

c) Wenn es auf rektalem Wege Kaninchen in Gestalt von Suppositorien für 30 Tage nacheinander in Dosen verabreicht wird, die 10 DTD max. entsprechen, wird das Piroxafos gut aufgenommen und toleriert,ohne allgemeine und örtliche toxische Wirkungen;

d) Wenn es einer Ratte für 180 Tage nacheinander in oralen Dosen fünf- und zehnmal höher als das DTD max. (4 und 8 mg/kg)

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Al -

0221745

verabreicht wird, beeinflußt das Piroxafos die biologischen und hämatochemischen Parameter nicht schlecht, obwohl es Reizwirkungen auf die gastroenterischen Schleimhäute ausüben könnte und dies lediglich, wenn es in den höchsten Dosen verabreicht wird;

e) Orale Dosen entsprechend dem 5 DTD max., die einem Hund über 180 Tage nacheinander verabreicht werden, werden gut aufgenommen und toleriert und verursachen keine toxischen Effekte;

f) Wenn es einer Ratte 8 Tage vor der'Befruchtung und bis zum 18. Tag der Schwangerschaft in Dosen verabreicht wird, die 5 bis 10 DTD max. entsprechen, hat das Piroxafos keinen negativen Effekt auf die Fortpflanzungsfunktion, das Fortschreiten der Schwangerschaft und die embryophötale und neonatale Entwicklung;

g) Wenn es einem Kaninchen vom 5. bis zum 17. Tag der Schwangerschaft verabreicht wird in Dosen von 5 bis 10 DTD max. auf dem oralen Wege und von 10 DTD max. auf dem rektalen Wege, hat das Piroxafos keine teratogenischen Effekte;

h) Das Piroxafos verursacht keine Veränderungen im Arteriendruck, im Atmen und in den EKG-Grundwerten nach oraler, subkutaner und intraperitonealer Behandlung in Dosen, die 10- bis 30-mal höher als die durchschnittliche DTS sind, die auf dem klinischen Gebiet verwendet werden;

i) Die Geschwür verursachende Aktivität von Piroxafos, wenn dieses in Dosen von 20 mg/kg entsprechend 50 durchschnittlichen DTS verabreicht wird, ist entschieden geringer als

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diejenige, die durch Indomethacin (10 mg/kg) ausgeübt wird; j) Nachdem es an Ratten und Mäusen entsprechend verschiedenen experimentellen Methoden geprüft worden ist, hat sich gezeigt, daß das Piroxafos in Dosen von 4 und 8 mg/kg eine antientzündungsbildende, analgetische und antipyretisehe Aktivität ausübt.

Claims

8. Juni 1982 P 8820 - res ISOM S. p.. Α., Via Solar1,l9, I 20144 M i 1 a n ο , Italien. Verfahren zum Herstellen von 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-Benzothiazin-3- £n-( 2-pyridinyl) carboxamicTj -1,1-dioxyd und seiner Phosphorsäureester sowie die mit dem neuen Verfahren erzielten Phosphorsäureester Ansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen von 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-Benzothiazin-3- Ql-(2-pyridyl) carboxami<TJ -1»1-dioxyd, seiner: Phosphorsäureester der Formeln (I) und (II) und die erzielten Ester

OH

(D

(ID

dadurch gekennzeichnet, daß die N-Methylierung nach der als "Phase-Transfer-Catalysis" (Phasen-Überträgungs-Katalyse) benannten Methode durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 die N-Methylierung in einem Atropin-LÖsungsmittel stattfindet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Atropin-Lösungsmittel vorzugsweise verwendet werden das Tetrahydrofuran und Azetonitril.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch Gekennzeichnet, daß man als Katalysator Tetrabutylammoniuirbromid verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man Kaliumhydrat in Pulverform in einem molaren Verhältnis (1/1.1) . (1/3.3). verwendet.

6. Verfahren zum Herstellen von 2- C.N-2-pyridyl carbomoyl)-methylj -Saccharin (IX), dadurch gekennzeichnet, daß man als

Kondensationsmittel verwendet 1-methy1-2-chi orοpyridin-jodid- bzw. -jod.

7. Verfahren zum Herstellen von 4-phosphonooxy-N-(2-pyridyl)■ 2H-l,2-Benzothiazin-3-Carboxamid-l,l-dioxyd (XI11),dadurch gekennzeichnet,daß ">an Phosphoroxychlond mit 4-hydroxy-N-(2-pyridyl)-2H-l^-Benzothiazin-S-Carboxamid-l.l^dioxyd (VII) in Pyridin reagieren läßt.