DE1720020A1 - Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten Pyrrylaminoaethanolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten PyrrylaminoaethanolenInfo
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Description
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
9. kai 1967
Verfahren zur Herstellung von N,N-disubsti-. tuierten I'yrrylaminoäthanolen
Die Erfindung Detrii'it ein /erfanren zur Herstellung von
x. ,ij-disubsfcituierten tyrr.ylamiriO^thanolen der allgemeinen ΈΌτ-mel
-CHOH-CH-N
irx tfeicriei· rt -.itie Alkyl-, Aryl- oder Arylalkyl-ru ■ e, die durch
ein oder iiienrvire rialof-enatoine, Alkyl-, Hydroxy-, AlKoxy-, Tri-
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E ",D OR!G'NAL
fluorine chyl-, Nitro-, Mono- oder Dialkylaminoreste substituiart
sein kann, R. einen Alleyl- oder Cvcloaikylrest, Hp eine Alkyloaer
Arylalkylgruppe oaer zusammen mit R. und dem Stickstoffatom,
an welches sie Gebunden sind, einen heterocycliscnen xting,
der ein weiteres Heteroatom umfassen kann, und H2 ein Wasserstoff
atom oder einen Alkvlrest bedeuten, und ihrer Salze mit organischen und anorganischen Säuren und Alkylhaloe-eniden.
Gremäß der Erfindung: werden pharmazeutische Präparate umi'aiit,
die die disubstituierten Aminoäthanole der Erfindung oder ihre
physiologisch verträglichen Salze mit Sauren oder ÄHcylhalof^eniden
in Vermischung oder Verbindung mii einem pharmazeutisch
brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die disubstituierten Aminoethanole der Erfindung können
nach dem Verfanren der Erfindung durch Reduktion einer Verbindung der Formel
V3 yfi.
in welcher R, R^, ^ und ^5 die vorsteher,de Bedeutung haben,
hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel, wie
Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumisoprop-
o ο
oxyd, bei einer Temperatur von O -9o G während einer Zeit von
BAD OHiG1 1NAL
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2 - 6o Stunden durchgeführt. Diese Arbeitsweise ist besonders
zur Reduktion der Ketogruppe allein brauchbar, wenn im Molekül andere Gruppen vorhanden sind, die durch die Hydrierung
beeinträchtigt werden können.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können gemäß den Arbeitsweisen
hergestellt werden, die in den unter unserem Aktenzeichen M/8689 gleichzeitig hinterlegten Unterlagen der
Patentanmeldung " Verfahren zur Heilste llung von Pyrrylaminoketonen
und Derivaten" beschreiben sind.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Erfindung
können in der üblichen Weise hergestellt werden, d.H. durch Umsetzung der disubstituicrten Aminoäthanole entweder
mit der stöchiomeirischen Menge einer organischen oder anorganischen
Säure in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
wie Aceton oder Äthanol, unter Abtrennung des Salzes durch Konzentration und Kühlen oder mit einem Überschuß
der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, unter direkter Abtrennung
des gewünschten Salzes, Beispiele solcher organischen Salze sind diejenigen mit Malein-, Pumar-, Benzoe-, Ascorbin-,
Bernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon- und Hydroxybenzoesäure.
Die bevorzugten Salze der Erfindung sind diejenigen mit aromatischen Hydroxycarbonsäuren, wie p-Hydroxybenzoe-,
Gentisin-, Gallus-, Protokatechu- und ß-Resorcylsäure. Beispiele
dieser anorganischen Salze sind solche mit Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff- und Schwefelsäure. Die quaternären Ammoniumsalze der Erfindung können durch Umsetzung eines
disubstituierten AminoäthanoIs der allgemeinen Formel I
mit einem
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niederen Alkylhalogenid, wie Me thy lbr ο mid oder laethyljodid, hergestellt
werden.
Die neuen Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung zeigen bedeutende Eigenschaften hinsichtlich des zentralen oder
peripheren .Nervensystems. Besonders bemerkenswert sind die sedativen
und analgetischen Effekte auf das Zentralnervensystem.
Die analgetiscne Wirksamkeit wurde bei Mäusen durch Test mit
neisser Platte (hot-plate test) und durch die Streckung durch Injektion von Essigsäure untersucht. Bezüglich des letzteren
Tests wurden EDc -rterte von o,7 mg/1oo tt subkutan und 1,5 mg/1oog
oral bei ivJ.usen für 1-a-(N-o-Chlorbenzyl)-pyrryl-2-di.se't.butylaminoäthanol
erhalten. Bei oraler Verabreichung ist 1-a-(i\'-o-Chlorbenzyl)-pyrryl-2-disek.butylarainoäthanol
dreimal so wirksam wie Kodein, neunmal so wirksam wie Aminopyrin und zwölfmal
so wirksam wie Acetylsalicylsäure. Die analytische Spitzenwir-Kuns
trift in 6o kinuten' ein, .jedoch ist der Effekt auch vier
Stunden nach der Verabfolgune1 der Droge zu bemerken.
Die Untersuchung der sedativen ,virksswkeit wurde durchgeführt,
indem man
a) das Verhalten von rait den neuen /erbindungen der Erfindung behandelten
Tieren testete; es v,urde eine Verringerung der l,iO-bilitet
und eine herabgesetzte Reaktionsfähigkeit beobachtet.
b) den üinfluß der Wirkungen subhypnotischer und hypnotischer
Dosen an Barbitüraten.testete.
BAD OP.!C.:^AL
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c) die sedative wirkung-auf das nusfcenzentrum testete, das zuvor
durch ein ammoniakhaltiges Aerosol bei liatten una durch elektrische
Stimulierung .aes oberen Laryn^ealnervs bei bestimmten
Katzen (decerebrate cat) erregt wurde. Gemäß dea letzten fest
Hatten betrafen die jiD-jiierte b-2o ma/Kir bei und 5-1 ο m-^/kr intra-
peritoneal bei Katzen.
Die /erbindungen nach deii /erfanden der lirfinäung zeigten |
eine sehr niedrige Toxizität: die ED1- -'werte sind hoher als
1oo mg/kg bei intraperitonealer /erabfolgunp: an Ivinuse; höher als
4oo mg/kg bei oraler Verabfolejun;; an iviäuse und hatten. i,ine tägliche
/erabreichuni^ von loo mg/kg· auf oralem Weg an Mause und
.Ratten, jiine tägliche Verabreichung von 1oo mr/'k.s. während 3 wionaten
v/ird von Ratten gut vertragen. Die Untersuchung der Gewebe
im Anschluß an die Schlachtung ergab keinen Beweis für
pathologische Veränderungen und die festgestellten hamatologischen
werte waren unbeeinflußt.
Die Verbindungen nach dem Verfahren der ü/rfindun-; können
oral, subkutan ader intravenös in jeder pharmazeutischen Form verabreicht werden, die für diese Arten der Verabreicnung geeignet
ist.
Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erl'mfcert.
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BAD Q
!Beispiel 1
5,4g (ο,ο22 xiiol) 1-5enzyl-2-di:iieT,liylarfiinoacetylpyrrol und.
4o ml Methylalkohol werden in einen loo £il-:/ierhalskolben eingebracht,
der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Rückflußkondensator
und einem.Thermometer ausgestattet ist. Die Lösung
wird gerührt und eine Mschung von 1,7g (o,o44 mol) l\ia-
" triumborhydrid in 4 ml vVasser durch den iropftrichter langsam
mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß das Lösungsmittel
ohne äußeres üirhitzen langsam zurückfließt. Nachdem die
Zugabe beendet und die anfängliche Reaktion zurückgegangen ist,
wird die Mischung gerührt und 6 Stunden unter leichtem Rücxfluii
erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter verringertem Druck abdestilliert und der .Rückstand in ^sser suspendiert und mit Diäthyläther
geschüttelt. Der itherextrakt wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösun--s;Eittel durch Eindampfen
unter verringertem Druck entfernt und der ölia-e rückstand fraktioniert.
Ausbeute 4,9g; Kp = 12o°G/o,^ mm Hg.
Durch analoge Arbeitsweisen wurden die nachstehenden /erbindungen
hergestellt:
1-/ä-(N-Benzyl)pyrryl7-2-diäthylaminoätiianol
Kp = 143-145uC/o,5 mmHg
o,
1-/a-(M-Benzy1)pyrryl7-2-dipropyl-
aminoäthanol Kp = i6o-165uC/o,4 mmHg
1-^ä-(N-Benzyl)pyrryl7-2-diisopropyl- 0
aminoätfiaaöl Kp = 155-''6o C/o,4 ramHg
1-^ä-CN-Benzyl)pyrryl7-2-dibutyl- 0
aminoäthanol Kp = 15^-163 C/o,4 mmHg
BAD ORiGINAL
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1 ~1_ά -(li-Ben zyl) pyrryl7-2-disek. butyl—
aminoätijanol Kp = 15o-155 0/o,4 mmHg;
1~/ä-(iM-Benzyl)pyrryl7-2-pyrrolidin» ö
ethanol Kp = 148-153:C/o,4 mmHg
1-/a-(xN-Benzyl)-py rryl/-2-piperidin- " ■ ■
. äthanol. P = 5o-52 G
•ithanol J? = 44-47 C
1-/i-(«-Eenzyl)pyrryl7-2-(Kl-benzyl-L·'- i
metiiyl)aininoät:ianol Kp = 195-2oo G/o,2 mmHg \
yy7( 0
ter.butyl)amino-t'nanol ϊ = 123-125 C
äthanol ϊ1 = 3.5-46 G
1-/a-(iN-MethylÖpyrryl7-2-piperidin-
ätnanol F = 5$-54υ0
1 -/ä-(i\-Phenyl )pTrrylJ-2-diäthyla3iino-
ätlianol Kp = I4o-145 G/o,3 mmHg
1-/a-(Ä-Hienyl)pyrryl7-2-diseJi:. butyl- 0
aminoÄthanol Kp = 135-14o O/o,3 mmHg
1-/ä-(if-Benzyl)pyrryl7-2-diisoDutyl- 0
aminoathaaol Kp = ibo-165 G/o,4mmHg
1 -/a- C i\i-Hienyl)pyrryl/-2- pyrrolidin- o
äthanol Kp = 145-15o G/
o, 1-0,2 iaBiKg
1-/ä-(w-rhenyl)pyrryl7-2-pyrrolidinäthanol o
hydroal- ~i = 14o-142 G (Zers.)
1-/ä-(;-i-o-Ohlorcer_zyl)pirrrvl7-2-di:"it-hyl- 0
aainoäthaiiol Kp - 15ο-Ί55 C/o,2mmHg
1-/ä-U-!-o-Chlorbenzyl)pyrryl7-2-disek.-
butylaminoäthanol Kp = I60-I65 C/o,immHg
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EAD ORIGINAL
1-/a-(B-o-Chlorbenzyl)pyrryl7-2-dise£.- 0
butylaminoathanol~p-hydroxybenzoat i' = 12β-13ο C (Zers)
1-!/ä-(ll>)-o-Glilorbeiizyl)pyrryl7-2-disek.- ο
butylaminoithanol-a-resorcylat i1 = 91-94- ^ (Zers)
1-/ä-(ö-o-Ghlorbenzyl$pyrryl7-2-disek.- 0
b-utylaminoätJianolprotocatechuicat F = 6o-7o G (Zers.)
1-/ä-(W-o-ChlorDenzyl)pyrryl7-2-pyrrolidin- o
ätüanol Kp = 15o155
1-/ä-(lM-o-Chlorbenzyl)pyrryl7-2-pyrrolidin- 0
athanolhydrochlorid ί1 = 137-138 0
1-</ä-(l^-Benzyl)pyrryl/-2-cli;;.thylarainopro- 0
panolhydrochlorid F = 1^-0-142 3 (Zers)
1-/ä-(lN-Benzyl)pyrryl7-2-pyrrolidinpropanol Kp =135
o,^ mraHg
1-/ä-(N-Benzyl)pyrryl7-2-pyrrolidinpropanol-
hydrochlorid Ϊ1 = 14o-142uC
1-/a-(N-Benzyl)pyrryl/-2-piperidinpropanol Kp =15o-153 C/o.1mmHg
02 i
-0,2
1-</ä-(W-p-Ghlorbenzyl)pyrryl7-2-diäthyl-
aminoäthanol Kp=16o-165 G/o,1mmHg
1-/ä-(N-p-Ghlorbenzyl)pyrryl7-2-disek.~ · 0
butylaminoätiianol Kp=16o-165 G/o,3mmHg
1-^ä-(N-p-Chlorbenzyl)pyrryl7-2-piperidin-
athanol Kp=155-16o 3/o,1ramHg
1-^I-(K-p-Ghlorbenzyl)pyrryl7-2-piperidin- . 0
athanolhydrochlorid F =134-155 3
1-/ä-(K-p-Chlorbenz7/l)pyrryl7-2-pyrrolidin-
ätüanol Kp-145-155 C/o,1-
o,2mmHg
1-^ä-(N-p-Chlorbenzyl)pyrryl7-2-pyrrolidin-
äthanolhydrochlorid ί = 121-1220G
BAD ORiGiMAL
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1-/ä-(l-o-Clilorbenzyl)pyrryl7-2-disek.-
butylaminoäthanolresorcylat - ϊ1 = 72-74 C (Zers.)
1-/ä-(N-o-Ghlorbenzyl)pyrryl7-2-piperidin-
äthanol Kp =14o-142üC/o,1mmHg
1-/ä-(N-o-GtilorberLzyl)pyrryl7-2-piperi-
dinäthanolhydrochlorid P = 125-126 C
1-/ä-(N-Ätliyl)pyrryl72-diäthylamino- _
".".-.■ ~ · äthanol Kp=9^-96 G/o,4mm Hg
1-/ä-(N-Benzyl)pyrryl7-2-(Nl-benzyl-iJl-
äthyl)äiEinoätiianol Kp=195-2oo G/o,2mmHg
1 -^i-(K-ithyl)pyrryl7-2-piperidinätlianol Kp=1 o5-11 o°G/o ,15 mmHg
1-^ä-CK-Ätb.yl)pyrryl7-2-disek.b-utylamIno- o
äthanol Kp=1do-1o5 C/o,2nimHg
1-/ä-'(l\[-lethyl)pyrryl7-2-diäthylamino- 0
äthanol Kp=9o-95 G/o,3 mmHg
Ί-(/ä-(l·ί-Methyl)pyrryl7-2-diäthylamino- 0
äthanol-p-hydroxybenzoat 1 =136-137 0 (Zers.)
1-(/ä-(K-p»Methoxybenzyl)pyrryl7-2-
piperidinäthanol" ' Kp=175-185 G/o,3mmHg
1-l/ä-(lNI-p-Meth03±ybenzyl)pyrryl7-2-pi- o
peridinäthanoloxälat. F =114-115 G (Zers-r)
1-(/ä-(N-2,6-Xylyl)pyrryl7-2-pyrrolidin-
äthanol P =15o-16o G/o,2mmHg
1-^ä-(N-2,6-Xylyl)pyrryl7-2-pyrrolidin-
"äthanoloxalat F =174-175 G
1-/ä-(N-p-Brombenzyl·)pyrΓyl7-2-pyrroli-
dinäthanol Kp=16o-17o G/o,4 mmHg
1-^a-(I-P-Brombenzyl)pyrryl7-2-pyrroli-
dinäthanolpicrat I =131-132 G
1-(/ä-(N-2,6-jCylyl)pyrryl7-2-piperidin- 0
äthanol Kp=165-17o G/2mmHg
1-,/ä-(fl-id,6-Xylyl)pyrryl7-2-piperidin- o
"äthanoloxalat P =163-164 G (Zers.)
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- 1ο
rryl7-2-pyrrolidin-
äthanol Kp=115-125 C/o,5
1-/ä-(N-Äthyl)pyrryl7-2-pyrrolidin-
äthanol-p-hydroxybenzoat - F =14-5-14-7 G (Zers.)
log (o,o278 Mol) 1-(o-Ch.lor)-benzyl-2-disek.-butylaminoacetylpyyrol
und 3oo ml wasserfreier Diäthyläther werden in einen 5oo ml-Vierhalskolben eingebracht, der mit einem mit
Quecksilber verschlossenen Rührer, einem Thermometer, einem
Tropftrichter und einem Rückflußkondensator, der oben mit einem
wasserfreies Calciumchlorid enthaltenden Rohr besetzt ist, ausgestattet ist. Die Lösung wird gerührt und eine iviischung von 1g
(o, 0264· Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 2o ml Diäthyläther langsam
zugegeben, und zwar durch einen Tropf trichter und mit eineip
welchen Geschwindigkeit, daß das Lösungsmittel ohne äußeres Erhitzen,
langsam zurückfließt. Nachdem die Zugabe beendet ist und die anfängliche Reaktion aaifgehört hat, wird die Mischung gerührt und zwei Stunden lang unter leichtem Rückfluß erhitzt.
■ Die Mischung wird gekühlt und das überschüssige Lithiumalu-
ch. miniumhydrid mit zerstoßenem Eis zersetzt. Die ffasseraicht wird
abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte
werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck
entfernt.
Ausbeute: 8,8g; Kp = 16o-165°C/o,1 mm Hg.
Ausbeute: 8,8g; Kp = 16o-165°C/o,1 mm Hg.
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üin Beispiel einer für die. orale Verabreichung geeigneten
Kapsel hat; die folgende Zusammensetzung:.
1-Za-(IM-O-ChIOr benzyl )pyrryl7-2-di se k. butyl-
aminoithar:ol-p-hydroxybenzoat 41,5 mg
Talcum · 5 mg
doppelt basisches Calciumphosphst 63,5 mg
Macmeslumstearat " 2 mg
äthanol-p-hydroxybenzoat, 9κ Talkum, 19o,5s: doppelt basisches
Galciumphosphat und 6g iäatmesiumstearat werden gemischt und
zweimal durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa
o,175 mm (öo mesh sieve) gesiebt» Die ivjischung v.rird in einen
Wüscner übergeführt und 15 Minuten lang sich drehen gelassen,
kit dieser ivüschung werden 3ooo Kapseln Hr. Λ aus natürlicher
harter Gelatine (Ho*4 natural hard gelatine capsules) gefüllt.
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BAD ORiGiNAL
Claims (2)
1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
-CHOH-CH-H
in welcher ±t aus der Gruppe aus Alkyl-, Aryl- und Arylalkylgruppen,
die aurcl? venigstens einen Rest aus der Gruppe aus Halogenatomen,
Alsyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluor:r.ethyl-, Mt ro-,
Amino-, Mono- oder Dialkylaminoresten substituiert sein können,
α* aus der Gruppe aus Alkyl- und Oycloalkylresten ausgewählt sind,
d-j eine AIl-1^vI- oder Arylallrylgruppe oder zusammen mit R^, und dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Sing bedeutet, der außerdem ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und 3, aus der Gruppe aus einem 'Wasserstoffatom und
Alkylresten ausgewählt ist, sowie ihrer Salze mit 'organischen,
und anorganischen Säuren und Alkylhaloreniden, dadurch gekennzeichnet,
dalS man eine Verbindung der allgemeinen Eormel
209833/1175 bad original
in welcher S, E^, Ep und R^ die vors behende Bedeutung haben,
hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene flydroxyverbindung
mit einem Produkt aus der Gruppe aus organischen und anorganischen Säuren und .alky !halogeniden umsetzt.
2) Verfahren nacn Anspruch 1, dadurch p-eJcennzexchnet, daß
man die Hydrierung mit einem Reduktionsmittel aus der- Gruppe aus
Lithiumaluminiumhydrid, Katriumborhydrid und Aluminiuiaisopropoxyd
bei einer !Temperatur im Bereich von O -9o C während einer Zeit
von 2-6o Stunden in Gegenwart eines inerten Eosungrsiaittels durchführt.
BAD
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|---|---|---|---|
| GB21779/66A GB1154744A (en) | 1966-05-17 | 1966-05-17 | Disubstituted Aminoethanols |
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| GB21778/66A GB1154743A (en) | 1966-05-17 | 1966-05-17 | Aminoethanols |
| GB21777/66A GB1154742A (en) | 1966-05-17 | 1966-05-17 | Pyrrylamino Ketones |
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE1720020A1 true DE1720020A1 (de) | 1972-08-10 |
| DE1720020B2 DE1720020B2 (de) | 1975-10-16 |
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ID=27448540
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19671720018 Granted DE1720018B2 (de) | 1966-05-17 | 1967-05-11 | N-monosubstituierte pyrrylaminoaethanole |
| DE1720020A Granted DE1720020B2 (de) | 1966-05-17 | 1967-05-12 | 1- eckige Klammer auf alpha-(N-o-Chlorbenzyl)-pyrryl eckige Klammer zu -2-di-sec-burylamino-äthanol, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE1720019A Expired DE1720019C3 (de) | 1966-05-17 | 1967-05-12 | 1 -Benzyl-2-aminoacetyl-pyrrol-Derivate, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1795841A Expired DE1795841C3 (de) | 1966-05-17 | 1967-05-12 | H2'-Chlor)-benzyl-2-di-sec.-butylamino-acetyl-pyrrol, seine Salze und Verfahren zu deren Herstellung |
Family Applications Before (1)
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