DE1695765B2

DE1695765B2 - In 1-stellung n-heterocyclisch substituierte derivate des propan-2,3diols

Info

Publication number: DE1695765B2
Application number: DE19671695765
Authority: DE
Inventors: Andrea; DallAsta Leone; Mailand Pedrazzoli (Italien)
Original assignee: Societe dEtudes, de Recherches et (!Applications Scientifiques et Medicales E.R.A.S.M.E., Paris
Priority date: 1966-08-23
Filing date: 1967-08-23
Publication date: 1973-01-25
Also published as: BE702535A; US3702850A; GB1190770A; DE1695765A1; FR7084M; FR1548392A; ES344346A1; CH473805A; NL6711582A

Description

N-CH₂-CH-CH₂-O-R

IO

H₂C-C-CH₃
CH₃

OH

(D

in der Z entweder die — CH₂ — CH₂ —- oder die — CH = CH —-Gruppe und R einen gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Benzyl- oder Diphenylmethylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. 1 - (2',2',6',6' - Tetramethyl -1\2',3',6' - tetrahydropyridino) - 3 - (o - toloxy) - propan - 2 - olhydrochlorid.

3. 1 - (2',2\6',6' - Tetramethyl -1',2',3',6' - tetrahydropyridino) - 3 - (2",6" - xylyloxy) - propan - 2 - ölhydrochloric.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₃ CH₃

NH

(Π)

H-C-

H CH₃ CH₃

RO-CH₂-CH-

-CH,

(III)

in der R wie oben definiert ist, oder zunächst mit Epichlorhydrin und dann mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R wie oben definiert ist, umsetzt.

5. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind in 1-SteUung N-heterocyclisch substituierte Derivate des Propan-2,3-diols der allgemeinen Formel I

CH₃
Z-C-CH₃

N-CH₂-CH-CH₂-O-R

H₂C-C-CH₃ OH (I)

CH₃

in der Z entweder die — CH₂ — CH₂ — oder die — CH = CH —-Gruppe und R einen gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Chloratome mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen Benzyl- oder Diphemylmethylrest bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise nach einem Verfahren hergestellt, das durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden kann:

CH₃ CH₃

C Z

R-O-CH, CH CH₂+ HN

O C C-H

(iii) / \ I

CH₃ CH₃ H

40

45

(Π)

CH₃ CH₃
C

in der Z wie oben definier* ist, mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel III

R-O-CH₂-CH-CH₂-N

OH

CH₃ CH₃ H

(D

C-H

in dem Z und R die bereits angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erfolgt durch Erwärmung derselben, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, in Gegenwart kleiner Mengen Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit des Katalysators in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch folgende an sich bekannte Reaktion erhalten werden:

CH,

H-C-

H CH,

(IV)

N-CH₂-CH CH₂ + HOR

IO

CH,

(V)

N-CH₂-CH-CH₂- OR
OH

H-C-

CH₃

CH,

I
/

NH

(ID

CH₃

In Tabelle I sind bei Vergleichsversuchen erhaltene Ergebnisse angegeben, die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen und mit Lidocain als Vergleichssubstanz bei der Infiltrationsanästhesie bei Meerschweinchen nach E.Bulbring und L Wa j d a (vgl. J. Pharmacol. Exptl. Then, 85 [1945], S. 78) erzielt wurden. In der dritten Spalte der Tabelle ist die Konzentration für eine 100%ige Anästhesie von 15 Minuten Dauer angeführt (»effective concentration 100<ς EC₁₀₀).

Tabelle I

Infiltrationsanästhesie mit Verbindungen
von Tabelle ΙΠ im Vergleich zu Lidocain

Verbindung

4

7

10

15

Lidocain

(a-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid)

LD₃₀ bei Mäusen mg/kg subkutan

440
580
890
960
520
930
338

EQoo
%

0,5

0,125

0,25

0,5

30

wobei die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

40 Aus Tabelle I geht hervor, daß die geprüften Verbindungen bei einer zumindest gleichen Wirksamkeit allgemein weniger toxisch sind als Lidocain.

Tabelle II enthält Vergleichswerte für die lokalanästhetische Wirkung einer repräsentativen Verbindung der Erfindung (Verbindung 7 der Tabelle III) und von Lidocain bei Infiltrations-, Oberflächen- und Leitungsanästhesie.

Tabelle II

mit Epichlorhydrin in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Xylol, unter 12 bis 72 Stunden langem Sieden, Behandlung der abgekühlten Reaktionsmischung mit gepulverten wasserfreien Alkalihydroxyden und anschließende Destillation des Reaktionsprodukts erhalten werden.

Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Destillation. Die freien Basen können anschließend zur Herstellung von Salzen mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Licht und Wärme beständig und zeigen insbesondere lokalanästhetische Wirkung. Die gut wirksamen und verträglichen Verbindungen gemäß der Erfindung können als Lokalanästhetica bei Eingriffen in der allgemeinen Chirurgie, in der Gynäkologie, in der Oto-Rhino-Laryngoiatrie, in der Odonto-Stomatologie, in der Dermatologie u. dgl. verwendet werden.

	Lidocain ...	LD₅₁₁ bei	EQoo Infiltrations	EC₅₀ Oberflächen	EC₅₀ Leitungs
45	50 Verbindung 7	Mäusen	anästhesie	anästhesie	anästhesie
	mg/kg	bei	Kaninchen-	bei Ratten
	sub kutan	Meerschwein chen*)	Auge**)	·)**
338	0,5	1,9	0,44
960	0,125	0,27	0,52

*) E. B u I b r i η g, I. Wa j d a, J. Pharmacol., 85 (1945), S. 78. **) J. R e g η i e r, Bull. Sei. Pharmacologiques, 30 (1923), S. 580, 646.

*♦♦) L. F. Shack ell. Anaesthesia und Analgesia, 14 (1935), S. 20.
I. S e t η i k a r, Arzneimittelforschung, 16 (1966), S. 1025.

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine etwa gleiche Wirkung bei Leitungsanästhesie und eine 4- bzw· 7mal höhere Wirkung bei der Infiltrations- bzw. Oberflächenanästhesie zeigt, während die Toxizität im Vergleich zu Lidocain etwa um den Faktor 3 geringer ist.

Die Wirkungen auf Druck und Atmung bei mit dem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-(l'-methylbutyl)-barbitursäure anästhesierten Katzen unterscheiden sich nicht

von den durch gleiche Dosen Lidocain hervorgerufenen Wirkungen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

l-(2T,2^6^6'-Tetramethyl-piperidino)-3-{o-toIoxy)-propan-2-oI-hydrochlorid

41 g 1 - (o - Toloxy) - 2,3 - epoxy - propan, 35,2 g 2^,6,6-Tetramethylpiperidin und 3 ml konzentrierte Salzsäure werden 17 Stunden auf 14O^1-C erwärmt Dann wird die Mischung im Vakuum destilliert, wodurch 44 g gelbes öl mit einem Siedebereich von 190 bis 194°C/Ö,9 mm Hg erhalten werden. Durch Auflösen des erhaltenen Öls in 130 ml wasserfreiem Äthyläiher und Ausfällung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhält man 44 g rohes Hydrochlorid. Nach Umkristallisieren aus IsopropanoJ werden 39,5 g reines Produkt vom F. 176 bis 178° C erhalten.

Beispiel 2

H2'^',6',6'-Tetramethyl-l'^',3',6'-tetrahydropyridino)-3-{o-toloxy)-propan-2-Ol-hydrochlorid

Man erwärmt eine Lösung von 41 g l-{o-Toloxy)-2^ - epoxypropan und 35,5 g 1,2,3,6 - Tetrahydro-2^6,6 - tetramethylpyridin in 80 ml η - Butanol 18 Stunden auf 135° C und destilliert dsnn im Vakuum zunächst das Lösungsmittel und anschließend das Produkt ab. Man erhält 43 g gelbes öl mit einem Siedebereich von 196 bis 200°C/l,4mm Hg. Das erhaltene öl wird in wasserfreiem Äthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wodurch 42 g Hydrochlorid vom Fp. 182 bis 184° C erhalten werden.

Das aus Isopropanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 185 bis 188,5°C.

In der folgenden Tabelle III sind diese und weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt

R— 0-CH₂-CH-CH₂-N OH

CH₂
CH₃

Ver bindung	R	CH₃	CHj CH₃	Z	Bruttoformei	Schmelzpunkt (⁰C) oder Siedepunkt bei ver mindertem Druck (°C/mm Hg)
1	■o		C₁₈H₂₉NO₂ · HCl	166 bis 168,5
2		-CH = CH-	C₁₈H₂₇NO₂ · HCl	191 bis 193,5
3	CH₃	-CH₂-CH₂-	C₁₉H₁₁NO₂ · HCl	17; bis 178
4	CH₃	-CH = CH-	C₁₉H₂₉NO₂ · HCl	186 bis 188,5
5	^n₂ ^"2	C₁₉H₃₁NO₂ · HCl	173 bis 175
6	O H2 C Γ12	C₂₀H₃₃NO₂ · HCl	230 bis 231

Fortsetzung

Verbindung

Bruttofonnel

Schmelzpunkt (⁰C) oder Siedepunkt bei vermindertem Druck (°C/mm Hg)

CH

-CH = CH-C₂₀H₃₁NO₂ · HCl

CH,

218 bis

Cl

C H 2 C ΓΙ2 C_1RH,„CINö, - HCi

10 bis

Cl

-CH = CH-C₁₈H₂₆ClNO₂ · HCl

192 bis

Cl

-CH = CH-C₁₈H₂₆ClNO₂ - HCl

208 bis 210,5

Cl

-CH₂-CH₂-C₁₈H₂₈ClNO₂ · HCl

184 bis

Cl

-CH = CH C₁₈H₂₆ClNO₂ · HCl

205 bis

Cl

-CH₂-CH₂-C₁₈H₂₇Cl₂NO₂ - HQ

217 bis 218,5

-CH

-CH = CH-C₁₉H₂₉NO₂

175 bis (0,15)

-CH

-CH = CH-C₂₅H₃₃NO₂ · HO

177,5 bis

Claims

Patentansprüche:

1. In 1-Stellung N-heterocyclisch substituierte Derivate des Propan-2,3-diols der allgemeinen Formel I

CH₃
Z-C-CH₃