DE3019244A1 - Neue penicillansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

'ieo^iarmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), B_allerup, Dänemark.

DB. TKO. V. TVTTESTHOFF

Neue Penicillansäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung.

•Die Erfindung betrifft neue Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

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"COOH

•in der X für Chlor, Brom oder Jod steht, pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze der Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch annehmbare, leicht hydrolysierbare Ester derselben, einschließlich von Salzen solcher Ester, pharmazeutische Wischungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen und Dosiseinheiten von diesen enthalten, Verfahren zur Herstellung der gegenständlichen Verbindungen und Verfahren zur Verwendung dieser neuen Verbindungen in der

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Human- und Veterinärtherapie.

Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen stellt es ein ernstes Problem dar, daß ß-Lactamase-produzierende Bakterien in ständig höherem Umfang vorkommen. Diese Enzyme inaktivieren eine große Zahl von ß-Lactam-Antibiotika, und es ist gut bekannt, daß ß-Lactamasen von sowohl grampositiven als auch von gramnegativen Bakterien in bedeutendem Maße zur Resistenz von Bakterien gegen ß-Lactam-Antibiotika beitragen.

Ee wurde nun gefunden, daß die 6ß-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel I wirksame Inhibitoren von ß-Lactamasen einer Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien sind. Diese Eigenschaft bewirkt, daß die eß-Halogenpenicillansäuren ebenso wie deren Salze und leicht hydrolysierbaren Ester für die Human- und Veterinärmedizin wertvoll sind, weil sie ß-Lactam-Antibiotika gegen eine Inaktivierung schützen können, wenn sie zusammen mit diesen Verabreicht werden.

Zusätzlich zu der Hemmwirkung gegen ß-Lactamasen haben die öß-Halogenpenicillansäuren antibakterielle Eigenschaften (vgl. Tabelle I) und sind insbesondere gegen Neisseria species wirksam.

Abgesehen davon, daß 6ß-Brompenicillansäure in der Literatur erwähnt worden ist (vgl. die nachfolgenden Ausführungen), sind die erfindungsgemäßen Verbindungen neu, und keine von ihnen, einschließlich eß-Brompenicillansäure, ist bisher in reiner Form erhalten worden.

Es ist berichtet worden (J. Org." Chem., Vol. 4_3_, S. 3611-3613, 1978} Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 22» ^s· 4-14-5-4-14-9, 1978} US-PS 4-180 506 (Dec. 25, 1979)} Biochem. J., Vol. 177, S. 365-367, 1979), daß Mischungen von 6ß- und 6a-Brompenicillansäuren

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entweder bei der Epimerisierung der letzteren, oder durch selektive Hydrierung von 6,6-Mbrompenicillansäure erkalten werden., wobei das 6ß-Brom-Epimere in. den Reaktionsmischungen schätzungsweise in Mengen von. 5 bis 15 % vorhanden, ist. In. den, gleichen Literatur— stellen ist angegeben, daß solche epimere Hischungen als Inhibitoren von ß-Lactamasen wirken, und da reine öa-Brompenicillansäure keine Wirkung auf diese Enzyme hat, ist die Heramwirkung dem 6ß-Brom-Isomer zugeschrieben worden· Fach dem Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Anmeldung ist berichtet worden (Tetrahedron Letters Nr. 48, S. 4631-4-654-, November 1979), daß eine selektive Reduktion von Trimethylsilyl-öje-dibrompenicillanat mit Tri-n-butylzinnhydrid, gefolgt von einer anschließenden Hydrolyse und Salzbildung, in einer Ausbeute von 30 % Natrium-eß-brompenicillanat mit einem Gehalt von weniger als 5 % 6a-Brom-Epimer ergab, daß dabei jedoch die hauptsächliche Nebenreaktion eine weitergehende Reduktion zu Penicillansäure war. In der gleichen Literaturstelle ist ferner eine ähnliche Reduktion des entsprechenden ö-Chlor-ö-jodpenicillanats beschrieben, bei der in einer Ausbeute von 39 °/° eine Mischung von 6ß- und öoc-Chlorpenicillansäure mit einem Gehalt von etwa 25 % des 6oc-Epimers erhalten wird. Bisher sind jedoch weder 6ß-Brom- noch öß-Chlorpenicillansäure, noch Salze und leicht hydrolysierbare Ester dieser Verbindungen in reiner, kristalliner Form isoliert worden. oB-Jodpenicillansaure, deren Salze und Ester sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden.

Demnach besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung darin, 6ß-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel I und Salze derselben in einer im wesentlichen reinen, kristallinen Form, die für eine ärztliche Anwendung geeignet ist, zu. schaffen, wobei

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diese Verbindungen eine starke ß-Lactamase-Hemmwirkung entfalten, die in der Reihenfolge Chlor-Brom-Jod steigt, und ferner auch eine .äntibakterielie Wirksamkeit, insbesondere gegen Neisseria species, haben.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, leicht hydrolysierbare Ester der Säuren der allgemeinen Formel I und Salze von solchen Estern, die als Vordrogen und/oder Zwischenverbindungen brauchbar sind, zur Verfugung zu stellen.

Ferner zielt die Erfindung darauf ab, Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit ausgewählten ß-Lactam-Antibiotika, mit denen die neuen Verbindungen synergistisch gegen eine Vielzahl von ß-Lactamase-produzierenden Bakterien wirken, weil sie die ß-Lactam-Antibiotika gegen eine Inaktivierung durch diese Enzyme schützen, vorzusehe'n.

■ --.". Weitere Ziele der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Die Salze der öß-Halogenpenicillansäuren sind Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen, und als brauchbare Salze können die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie jene von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium., und auch Salze mit Ammoniak und geeigneten nichfc-toxischen Aminen, wie Niederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, Wiederalkanolaminen, z.B. Diäthanolamin oder Triethanolamin, Procain, Cycloalkylaminen, wie Dicyclohexylamin, Benzylaminen, z.B. N-Methylbenzylamin, N-Äthylbenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin oder Dibenzylamin,und heterocyclischen Aminen, wie Morpholin, N-Äthylpiperidin u.dgl., erwähnt werden. Auch Salze, die mit z.B. ß-Lactam-Antibiotika oder deren Vordrogen, die eine basische Gruppe

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enthalten, wie Pivampicillin, PivmecillinanL, Bacampicillin, Bacmecillinam, Penethamat, Ampicillin -und Amoxycillin, gebildet sind, fallen in den Rahmen der Erfindung. In manchen Fällen ist es vorzuziehen, Salze zu verwenden, die in Wasser leicht löslich sind, wogegen es für andere Zwecke günstig sein kann, ein nur schwach lösliches Salz zu benutzen, z.E. um eine verlängerte Wirkung zu erhalten oder um. wässerige Suspensionen herzustellen.

Die oben angeführte Aufzählung ist jedoch lediglich erläuternd und keineswegs einschränkend für die vorliegende Erfindung aufzufassen.

Die gegenständlichen Ester der eß-Halogenpenicillansäuren sind Ester, die in vivo und in vitro leicht hydrolysiert werden. Solche Ester umfassen Acyloxyalkyl-, Alkoxycarbonyloxyalkyl- und Aminocycloalkylester der allgemeinen Formel ■■.-..-

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i'..„ ... If "COO-C-O-G-R₂

in der X die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, R^ V/asserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und R₂ eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Aryl- oder Aryloxygruppe bedeutet, oder R₂ für eine gerade oder verzweigte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen steht, wobei der Alkylrest gewünschtenfalls durch eine oder mehrere zusätzliche Gruppen, wie eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, Alkylthio-, Carbalkoxy-, Carboxamido-, Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, substituiert sein kann. Das Sternchen in dem Esterrest

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zeigt die Möglichkeit eines asymmetrischen C-Atoms an.

Von den oben erwähnten Estern werden die folgenden bevorzugt: Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 C-Atomen, 1-(Alkanoyloxy)-äthyl mit 4 bis 9 C-Atomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 C-Atomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 C-Atomen und a-Aminoalkanoyloxymethyl mit 2 bis 6 C-Atomen.

Andere bevorzugte Ester sind Lactonylester, z.B. 3-Phthalidyl-, 4-Crotonlactonyl- und ,/"-Butyrolacton-4—yl-ester.

Ferner fallen in den Rahmen der Erfindung Methoxymethyl-, Cyanomethyl- oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminoalkylester, z.B. 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl- und 3-Dimethylaminopropylester.

Insbesondere werden solche Ester bevorzugt, die bei oraler Verabreichung gut absorbiert und während oder nach der Absorption zu den freien Säuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.

Ester, die in ihrem Esterrest eine Aminogruppe enthalten, können in Form ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren hergestellt und verwendet werden. Beispiele für geeignete anorganische und organische Säuren umfassen die folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein:

Halogenwasserstoff säuren, z.B. Chlorwasserstoff-^ Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,-p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisen-'säure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Pamoinsäure, p-(Oipropylsulfamyl)-benzoesäure (Probeneeid) und Phenoxymethylpenicillin oder andere saure ß-Lactam-Antibiotika. Wie oben erwähnt wurde, können für verschiedene Zwecke leicht

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lösliche oder nur schwach, lösliche Salze bevorzugfe werden«

Die Erfindung bezieht sich ferner auf YerfaBrea zusr Herstellung der gegenständlichen. Verbindungen, einschließlich deren Abtrennung aus Mischungen, welche die entsprechenden 6αε—Epimeren und/oder 6,6-Dihalogenderivate, die in den rohen Reaktionsm.isch.ungen vorhanden sein können, enthalten.

Gemäß einer Methode werden Mischungen von epimerea. 6-Halogen-.penicillansäuren durch wässerige Äquilibrierung eines Salzes von eoc-Halogenpenicillansäuren bei 30 bis 40⁰C und einem mäßig basischen pH-Wert (8 bis 10) über einen Zeitraum, von 6 bis 48 h, vorzugsweise bei 30 bis 32⁰C und einem pH-Wert von 9*0 his 9»1 über 20 bis 24 h, hergestellt, wobei der pH-Wert in der Reaktionsmischung durch Zusatz einer verdünnten wässerigen Base mit Hilfe einer automatischen Titriereinrichtung konstantgehalten wird. Die. Nenge an 6ß-Halogen-Epimer, die in den erhaltenen Mischungen vorliegt, nimmt in der Reihenfolge Jod-Brom-Chlor ab, doch sind die Ausbeuten an den ß-Epimeren mindestens zweimal so hoch wie jene, die in der Literatur für die Epimerisation von 6oc-Brompenicillansäure oder bei Anwendung dieser Methode für die Epimerisation der entsprechenden 6a-Chlor- und 6a-Jodsäure angegeben sind.

Die auf diese Weise erhaltenen epimeren Mischungen von 6-Chlor-, 6-Brom- und-6-Jodpenicillansäuren können durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung einer geeigneten Mischung von organischen Lösungsmitteln als Entwicklungsflüssigkeit, z.B. Ither-Petroläther, Athylacetat-Petroläther, Chloroform-Benzol oder Äthylacetat-Cyclohexan, wobei diese Lösungsmittelmischungen vorzugsweise nur einen niedrigen Gehalt (0,1 bis 0,5 %) an einer Carbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, aufweisen,

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getrennt werden.. Ein hocnwirksames Entwicklungs- bzw. Lösungsmittel für die Trennung der oben erwähnten epimeren Mischungen durch Tröckensäulenchromätögraphie auf Silikagel ist z.B. Ä'ther-Petrolather-Ameisensäure 70:30:0,1. Dadurch werden die stärker polaren 6ß-HalOgenpenicillansäuren von ihren weniger polaren 6cc-Epimeren vollständig getrennt und bei einer anschließenden üblichen Aufarbeitung der Eluate in reinem, kristallinem Zustand, und zwar entweder in Form der freien Säuren oder der entsprechenden Kaliumoder Fatriumsalze, erhalten. Die Reinheit der auf diese Weise gewonnenen kristallinen eß-Hälogenpenicillansäuren und auch von deren Kalium- und Natriumsalzen beträgt mindestens 99 %» bestimmt durch Dünnschicht- und Gas-Flüssig-Chromatographie.

Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens können .6,6-Dihalogenpenicillansäuren oder deren Salze durch Behandlung mit Alkali- oder Tetraalkylammoniumboranaten, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Tetrabutylammonium-.-. boranat oder Oetyltrimethylammoniumboranat, selektiv reduziert werden, wobei die freien Gß-Halogenpenicillansäuren der allgemeinen Formel T in günstigen hohen Ausbeuten (über 50 %) erhalten werden. Die Umsetzungen werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, A'thylacetat oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur von 0 bis 80⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die 6ß-Halogenpenicillansäuren der Formel I können von den in den rohen Reaktionsmischungen vorhandenen entsprechenden δα-Halogen- lond/oder 6,6-Dihalogenpenicillansäuren, wie oben erwähnt, durch Säulenchromatographie, oder durch fraktionierte Kristallisation, wie dies dem Fachmann bekannt ist, getrennt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfin-

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dung können die neuen Ester der 6ß-Halogen.säuren der Formel I durch Epimerisation der entsprechenden. öa-Halogenpenicillansäureester in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer organischen Base, z.B. 1 ^-Diazabicyclo/^. 3»Q7^non--5-sn oder Triethylamin, bei Temperaturen zwischen -10⁰C und Raumtemperatur hergestellt werden. Die auf diese Weise erhaltenen epimeren Mischungen der entsprechenden 6-Halogenpenicillansäureester werden durch Säulenchromatographie unter ähnlichen Bedingungen, wie sie oben erwähnt sind, zur Gewinnung der reinen 6ß-Halogen-Isomeren getrennt.

Nach einer weiteren Ausführungs'form des Verfahrens gemäß der Erfindung können die gegenständlichen Ester durch selektive Reduktion von 6,6-Dihalogenpenicillansäureestern mit Alkali- oder Tetraalkylammoniumboranaten auf ähnliche Weise, wie dies oben angeführt ist, erhalten werden. Die auf diese Weise gewonnenen 6ß-Halogenester werden von den kleineren Mengen der entsprechenden 6a-Epimeren und/oder nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien auf die oben beschriebene Weise durch Säulenchromatographie abgetrennt.

Die Gß-Halogenpenicillansäuren der Formel I oder deren Salze können mit Hilfe gut bekannter Veresterungsverfahren in die entsprechenden Ester übergeführt werden, und umgekehrt können solche Ester chemisch oder enzymatisch gespalten werden, wobei unter Bedingungen, bei welchen keine merkliche Zerstörung des restlichen Teiles des Moleküls erfolgt, die entsprechenden freien Säuren der Formel I oder deren Salze erhalten werden.

Wie oben ausgeführt worden ist, sind die ß-Halogenpenicillansäuren gemäß der Erfindung Verstärker für ß-Lactamase-empfindliche Antibiotika und können als solche zur Bekämpfung einiger spezifi-

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scher Bakterieninfektionen brauchbar sein.

Die antibakteriellen Spektra der gegenständlichen reinen 6ß-Halogenpenicillansäuren sind aus der folgenden Tabelle I im einzelnen zu ersehen.

Tabelle I

Antibakterielle Spektra ^a'von 6ß-Brompenicillansäure (A), 6ß-Chlorpenicillansäure (B) und 6ß-Jodpenicillansäure (C).

Organismus	A	IC50	(ng/ml)	C
St aph. aureus CJ9	32		B	63
Dipl.pneumoniae EA	1		40	5,0
Strep.pyοgenes EC	6	,6	5,0	5,0
Strep.faecalis EI3	>1OO	,3	6,3	>100
Coryneb.xerosis Fi1	5		>100	16
Bacillus subt. KA2	5	,0	5,0	13
Pseud. aeruginosa BA2	>1OO	,0	7,9	>100
Alcaligenes faecalis GA	2		>100	10
Escherichia coli HA2	50	,0	2,5	>100
" " HA58(RTEM)	100		50	>100
Kleb, pneumoniae HE	63		>100	>100
Enterobact.aerogenes HC7A	63		63	>100
Proteus vulg. HJ	■ 40		63	100
Salm.typhimurium HL2	100		40	>100
Shigella dysenteriae HR	50		100	>100
Neisseria gonorrhoeae DA2	0		40	0,79
" meningitidis DB	0	,25	0,20	1,6
Haemophilus influenzae 1X3	32	,79	0,63	>100
		20

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COPY

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a)
'bestimmt durch Serienverdünnungen in einem flüssigen Medium,

Inoculum 10 CFU¹³' (grampositive Organismen) oder 1'O^ CFTJ (gramnegative Organismen) * " _

'CFU « kolonienbildende Einheiten

In Tabelle II ist die in vitro-Aktivität von ausgewählten ß-Lactam-Antibiotika in 1:1-Kombinationen mit 6ß-iTalogenpenic ill ansäuren der Formel I gegen ß-Lactamase-produzierende Bakterien— stamme wiedergegeben. Diese Daten zeigen, daß Benzylpenicillin und Ampicillin in Kombination mit Gß-ilalogenpenicillansäuren gegen ansonst resistente Stämme von Staphylococcus aureus hoch aktiv sind. Eine ähnliche Synergistisehe Wirkung gegen Stamme von Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis und Escherichia coli wird von Kombinationen von Ampicillin und auch Mecillinam mit den 6ß-Halogensäuren gemäß der Erfindung gezeigt.

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ikpf indlichkeit/. ^4y, von ßr-Lactam.ase-pröduzierenden Bakterien stammen gegen ausgewählte ,ß-^Lactami-'^: Antibiotika in 1:1 Kombinationen mit öß-Brompenicillansäure,(A), ,Sß^Gülorpenicillansäiire (B) und eß-Jcdpenicillansäüre (C). , ■■ ,;'.'. ■; '"..".■ ... '■,.■. ■·'. . ' ■';. ''/ ' ' -v ■■. _; ^; ":.'.. / ■■■ ^:' ^:: '' , ' ,' ^: ■".

Antibiotikum	Staphylococcus aureus CJ9	Staphylococcus aureus • CJ145	IC50 (/Ug/ml	Proteus mirabilis HJ28	Escherichiä coli HA5S (ETEM)
a- ■■... :■■ ; ■■■ ■■■	■· ■; 13 / '/:		Klebsiella pneumoniae HE?	>50	>50
B':. ■..'■ ; ■■" '■ ■	16	13	■■ >5o ■ ■' ■■■.;	>50 , ,	>50
''C ■; , " ■	20	6,3	>50	>100	>100
Benzylpenicillin	>100	10	>100	>100	>100
Benzylpenicillin + A	0,5 + 0,5	0,2+0,2	>100	ND	ND
Benzylpenicillin +B	1,3 +1,3	0,4 + 0,4	ND by	ND	ND
Benzylpenicillin + C	0,79 + 0,79	.0,08 + 0,08	■ ND	2,5 + 2,5	7,9 + 7,9
Ampicillin	10	1,6	7,9 + 7,9	>50	>100
Ampicillin +A	0,4 + 0,4	0,16 + 0,16	>50	5,0 + 5,0	4,0 + 4,0
Ampicillin + B	1,6 + 1,6	0,32 + 0,52	1,3 +1,3	ND	ND
Ampicillin + C	O.,79 + 0,79	0,16 + 0,16	ND	2,5 + 2,5	3,2 + 3,2
Mecillinam	>50	>50	2,5 + 2,5	6.5 !
Mecillinam + A	4,0 + 4,0	3,2 + 5,2	>25	1,3 + 1,3	0,16 + 0,16 c
Mecillinam + B	• ND	4,0 + 4,0	5,0 + 5,0	ND	0,05 + 0,05 c)S
Mecillinam +C	10 + 10	5,2 + 5,2	ND	0,65 + 0,65	0,13 + 0,15 t
		.0,79 + 0,79

.Serienverdünnungen in ND = nicht bestimmt Entsprechend einer IC

Agarmediuia, Inoculum 10^ Ci¹U (grampositive Organismen) oder 10 CFU (gramnegs-

^tive Organismen)

^₀ von 0,4,ug/ml für Mecillinam bei diesem Test

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Es ist ferner ein Ziel der Erfindung, pharmazeutische Mischungen, die als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, für eine Verwendung bei der Behandlung von Infektionskrankheiten zu schaffen.

Die Mischungen bzw. Zusammensetzungen umfassen Formen, die für eine enterale, parenterale, intramammale oder topische Anwendung geeignet sind, und können für eine Behandlung von Infektionen von Säugetieren einschließlich von Menschen verwendet werden.

Die freien 6ß-Halogenpenicillansäuren der Formel I oder deren Salze sind für eine enterale, parenterale und topische Verabreichung geeignet. Für eine orale Anwendung kann es jedoch in manchen Fällen vorteilhaft sein, einen leicht hydrolysierbaren erfindungsgemäßen Ester oder ein Salz eines solchen zu benutzen.

Injizierbare oder durch Infusion einbringbare Mischungen bzw. Zusammensetzungen der 6ß-IIalogenpenicillansäuren der Formel I oder deren Salze sind dann geeignet, wenn hohe Gewebespiegel der 6ß-Halogenpenicillansäuren rasch gewünscht werden oder wenn diese Verbindungen in Kombination mit; einem parenteral verabreichten ß-Lactam-Antibiotikum verwendet werden, wie dies im folgenden beschrieben ist.

Für eine intramammale Verwendung wird es vorgezogen, einen erfindungsgemäßen Ester, der eine angemessene lokale Konzentration gewährleistet, z.B. einen Dialkylaminoalkylester oder ein Salz eines solchen, zu benutzen.

Der Wirkstoff kann als solcher oder in Mischung mit Trägern und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen verwendet werden.

In solchen Mischungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Stoff zu den Träger- und Hilfsstoffen variieren und der

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Gehalt an Wirkstoff 1/bis 95 % betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Suspensionen und Lösungen einschließlich von Formen, die für eine Injektion oder Infusion geeignet s ind, verarbe it et werden·

■ Die Träger und/oder Hilfsstoffe sind pharmazeutisch annehmbare Materialien, wie Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Medikamente, und Verdünnungsmittel, Bindemittel, Puffer, Konservierungsmittel, Spaltungs- bzw. Zersetzungsmittel, Überzugsmaterialien u.dgl., entsprechend der den Fachleuten bekannten pharmazeutischen Praxis, um geeignete Formen für eine pharmazeutische Verabreichung, einschließlich von Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Doppeltabletten, welche die therapeutischen Wirkstoffe getrennt voneinander enthalten, und überzogenen Darmtabletten usw., vorzusehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Mischungen als einziger Wirkstoff oder zusammen mit anderen Therapeutika, insbesondere einem ß-Lactam-Antibiotikum oder einer synergistischen Kombination von ß-Lactarn-Antibiotika, vorliegen. Geeignete ß-Lactam-Antibiotika für solche Mischungen umfassen nicht nur die Antibiotika, die bekanntlich gegen ß-Lactamasen hoch empfindlich sind, sondern auch jene Antibiotika, die an sich einen hohen Grad von Resistenz gegen ß-Lactamasen haben. Demnach sind geeignete ß-Lactam-Antibiotika für solche Zusammensetzungen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefaclor,

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Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin, Mecillinam und andere bekannte Penicilline, Cephalosporine und Amidinopenicillansäuren oder deren Vordrogen, wie Hetacillin* Met ampicillin, die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, A"thoxy— carbonyloxyäthyl- und Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Ceplialoglycin, oder die Phenyl-, Tolyl- und Indanyl-a-ester von Carbenicillin, Ticarcillin u.dgl., oder eß-Amidinopenicillansäure-Vordrogen, wie Pivmecillinam oder Bacmecillinam, oder ein ähnliches yß-Amidinocephalosporansäurederivat.

Wenn in einer pharmazeutischen Mischung die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem. ß-Lactarn-Antibiotikum vorhanden sind, beträgt das Verhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen zu dem anderen ß-Lactam-Antibiotikum oder zu den anderen ß-Lactarn-Antibiotika 10:1 bis 1:10 und vorteilhaft 3:1 bis 1:3» bezogen auf die freien Säuren, wobei dieser Bereich für die Erfindung jedoch nicht als einschränkend zu erachten ist.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis der gegenständlichen Verbindungen und einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Mischungen, wobei diese Dosis und Dosiseinheit so verabreicht werden können, daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Mischungen werden zweckmäßig in Dosiseinheiten verabreicht, die eine Gesamtmenge von 0,025 bis 2,5 g, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 g, der antibakteriellen Wirkstoffe, berechnet als freie Säure, enthalten. Die Bezeichnung "antibakterielle Wirkstoffe" soll sich hier und im folgenden auf eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, allein oder kombiniert mit

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einem oder mehreren "bekannten ß-Lactam-Antibiotika, Salzen oder Vordrogen derselben, beziehen. Bei Anwendung in der Veterinärpraxis köimen die Dosiseinheiten bis zu 25 g der antibakteriellen Wirk-■S"boffe enthalten- \

unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, das heißt einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verab-..-reicht "und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie .als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder die Wirkstoffe als solche oder eine Mischung dieser mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

In ähnlicher Weise: können die Mischungen gemäß der Erfindung für Infüsiqnszwecke in Dosiseinheiten mit einem Gehalt von bis : zu 10 g des antibakteriellen Mittels in wässeriger Lösung verabreicht werden. -"."-..

Für eine parenterale Anwendung, z.B. Injektionen, werden die erfindungsgemäßen Mischungen beispielsweise in Form einer wässerigen Lösung oder Suspension als Dosiseinheit mit einem Gehalt von 0,1 bis _:1 g der antibakteriellen Wirkstoffe, berechnet als freie Säure, die unmittelbar vor der Anwendung gelöst oder suspendiert werden,, oder in gebrauchsfertiger Form zusammen mit einem pharmazeutisch aiuiehmbaren Träger- bzw. Lösungsmittel gegeben.

. In Form, einer Dosiseinheit können die Verbindungen einmal -- oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, verabreicht werden.

Demnach.wird eine tägliche Dosis von einer Menge von 0,1 bis 50 g (entsprechend 1 bis 425 mg/kg Körpergewicht/Tag), vorzugsweise einer Menge von 0,2 bis 6 g der antibakteriellen Stoffe, berechnet als die freien Säuren, gebildet.

Die erfindungsgemäßen Mischungen können für die .Behandlung

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von Infektionen von unter anderem des Respxrationstraktes, der Harnorgane und der glatten Gewebe von Menschen und ferner auch zur Behandlung von Infektionen von Tieren, vrie Rindermastitis, verwendet werden.

In gemischten Zusammensetzungen mit einem Gehalt an anderen ß-Lactam-Antibiotika werden diese Antibiotika normalerweise in etwa der gleichen Menge vorhanden sein wie sie üblicherweise benutzt werden, wenn solche ß-Lactam-Antibiotika die einzigen therapeutischen Wirkstoffe darstellen, doch kann es unter bestimmten Umständen zweckmäßig sein, die Menge an diesen Stoffen zu verringern.

Besonders bevorzugte Zusammensetzungen enthalten 50 bis 1000 mg des ß-Lactam-Antibiotikums, eines Salzes oder einer Vor— droge desselben, und die 6ß-Halogenpenicillansäure, ein Salz oder eine Vordroge derselben in einer Menge in den oben erwähnten Bereichen; noch besser enthalten solche Zusammensetzungen 200 bis 500 mg des ß-Lactam-Antibiotikums, eines Salzes oder einer Vordroge desselben, und 25 bis 250 mg der öß-Halögenpenicillansäure, eines Salzes oder einer Vordroge derselben.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester verabreicht werden. Die Bezeichnung "nicht-toxisch" für solche Ester bedeutet, daß sie für ihre vorgesehene Verabreichungsform therapeutisch annehmbar sind. Im allgemeinen werden die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine orale Verabreichung verwendet,, doch liegt auch ihre Anwendung in parentaraler Form im Rahmen der Erfindung.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine Methode für die

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Behandlung von Menschen und Säugetieren, die in der Verabfolgung einer wirksamen Menge der gegenständlichen Mischungen an Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, besteht.

Die Methode kann darin bestehen, daß Zusammensetzungen bzw. gemischte Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verabfolgt werden, oder solche Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen allein enthalten, zusammen mit Mischungen mit einem Gehalt an anderen ß-Lactam-Antibiotika verabreicht werden. In dem zuletzt erwähnten Pail können die beiden Typen von Mischungen gleichzeitig oder in Abständen und mit verschiedenen Verhältnissen zwischen der öß-Halogenpenicillansäure und dem 6ß-Lactarn-Antibiotikum verabreicht werden.

Gemäß der Erfindung werden an jedem Behandlungstag 0,1 bis 30 g der antibakteriell wirksamen Stoffe verabfolgt, doch häufiger werden 500 bis 6000 mg der antibakteriellen Mittel täglich verabreicht.

Es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, daß die oben angeführten Dosisbereiche die Gesamtmenge an antibakteriellen Stoffen, das heißt eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen allein verabreicht, kombiniert mit oder in Intervallen zusammen mit anderen ß-Lactam-Antibiotika gegeben, wie oben erwähnt, bedeuten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: Kalium-6ß-brompeniaillanat:

Eine Lösung von 7,6'+ g (24- mmol) Kalium-ea-brompenicillanat in 800 ml 0,04 m wässeriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung wurde 72 h lang auf einer Temperatur von 30⁰G gehalten. Gemäß einem

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NMR-Spektrum (D^O) einer gefriergetrockneten Probe von 5 ml enthielt die epimere Mischung 10 bis 12 % der 6ß-Bromverbindung.

Nach Zusatz von 160 g Natriumchlorid wurde die Mischung bei einer Temperatur von O⁰O unter einer Schicht von 250 ml Äther gerührt und der pH-Wert der wässerigen Phase mit 4- η Chlorwasserstoff säure auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Phase wieder mit 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 10 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 40 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde auf Kieselgel (Silica Woelm TSC, Woelm Pharma, Eschwege, BED) einer Trockensäulenchromatographie unterworfen. Diese Säule (Durchmesser 5*6 cm, Länge 4-6 cm) wurde mit 1200 ml Äther-Petroläther-Ameisensäure, 70:30:0,1, entwickelt, Fraktionen von je 2 cm wurden abgetrennt, in Äthylacetat suspendiert (10 ml/Fraktion), und Proben der darüber befindlichen Flüssigkeit wurden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie unter Ver-

wendung des oben erwähnten Lösungsmittelsystems untersucht. Fraktionen, welche die reine, stärker polare öß-Brompenicillansaure enthielten, wurden vereint und mit Äthylacetat eluiert. Das erhaltene Äthylacetateluat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt und sechsmal mit je 5 ml Wasser zur Entfernung der Hauptmenge von Ameisensäure gründlich gewaschen. Der organischen Schicht wurden 40 ml Wasser zugesetzt, und der scheinbare pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von 0,5 m wässeriger Kaliumbicarbonatlösung auf 7»2 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet und ergab 0,54 g reines Kalium-öß-brompenicillanat in Form eines farblosen, amorphen

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Pulvers, das aus n-Butanol kristallisierte, /a/™ + 240 (c=0,2, H₂O).

Das genaue FT-Protonen-NMR-Spektrum (S¹Ig. 1) zeigte Signale bei flk-%47 Cs,' 3H; CHj-2«), 1,59 (s, ?H; 0H₃-2ß), 4,27 (s, 1H· CH-J)₁ 5,52 und 5,58 (Dublette, J=4 Hz, 2H} CH-5<x und CH-6a,. vgl. Fig. 1a) ppm.

Instrument JEOL PX 100. Konzentration 50 mg/ml. Alle Daten bezogen auf Tetramethylsilan als 0,00 ppm der f/lskala.

Beispiel 2: Kalium-öß-chlorpenicillanat:

Eine Lösung von 13,14 g (48 mmol) Kalium-ea-chlorpenicillanat in 1600 ml 0,04 m wässeriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung wurde 96 h lang auf 30 0 gehalten, wobei, wie sich durch ein NMR-Spektrum (DpO) einer gefriergetrockneten Probe von 5 ml der Reaktionsmischung ergab, etwa 5 bis 6 % öß-Chlorpenicillansäure in Mischung mit dem Ausgangsmaterial erhalten wurden.

Die Reaktionsmischung wurde mit 320 g Natriumchlorid und 400 ml Äther versetzt, und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde durch Zusatz von 4 η wässeriger Chlorwasserstoffsäure bei O⁰C unter Rühren auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Schicht mit 200 ml A'ther wieder extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Trockensäulenchromatographie auf Kieselgel unterworfen, wie dies in Beispiel 1 für die Trennung der entsprechenden epimeren 6-Brompenicillansäuren beschrieben ist. Die Fraktionen, die reine öß-Chlorpenicillansäure enthielten, wurden mit Äthylacetat eluiert, und die gebildete Lösung wurde auf ähnli-

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ehe Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, aufgearbeitet und ergab dabei 0,68 g Kalium-öß-chlorpenicillanat in Form eines amorphen Pulvers, das aus n-Butanol kristallisierte.

Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Signale bei </= 1,48 (s, 3H; CH₅-2ct), 1,58 (s, 3H; CH₃-2ß), 4,27 (s, 1H, CH-3), 5,43 und 5,63 (2d, J«4 Hz, 2H; CH-5a und CH-6a) ppm.

Tetramethylsilan wurde als äußerer Standard verwendet.

Beispiel 3s Kalium-öß-jodpenicillanat:

Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1, jedoch Ersatz von Kalium-öa-bronipenicillanat durch Kalium-6a-jodpenicillanat, wurde die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Produktes, das aus n-Butanol kristallisierte, erhalten.

Beispiel 4: Kalium-eß-broinpenicillanat:

Eine Lösung von 15,28 g (48 mmol) Kalium-ea-brompenicillanat in 32O ml Wasser wurde mit 1 η wässerigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt und 24 h lang bei 30°C gerührt. Während 'der Umsetzung wurde in der Lösung durch Zusatz von 1 η wässeriger Natriumhydroxidlösung mit Hilfe einer automatischen Titriereinrichtung ein pH-Wert von 9,0 aufrechterhalten. Ein NMR-Spektrum (DpO), das von einer gefriergetrockneten Probe von 1 ml der Lösung erhalten wurde, zeigte das Vorliegen von etwa 25 % der 6ß-Bromverbindung in der gebildeten Mischung von Epimeren an.

Die Mischung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie gereinigt; dabei wurde kristallines Kalium-6ß-brompenicillanat, das mit dem gemäß

Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war, erhalten, /q

4253° (c»0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH 7).

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: Berechnet für O₈H₉BrKNO₅S: C, 30,19» H, 2,85; Br, 25,11; N, 4,40} S, 10,08 %.

Gefunden: G, 30,16; H, 2,95; Br, 25,28; N, 4,33; S, 10,07 %.

Beispiel 5 * Kalium-eß-chlorpenicillanat:

Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 4 angewandt, dabei aber Kalium-ea-chlorpenicillanat statt Kalium-eoc-brompenicillanat verwendet wurde, wurde eine epimere Mischung erhalten, die, wie ein NMR-Spektrum (DoO) einer gefriergetrockneten Probe der Reaktionsmischung zeigte, etwa,15 % der öß-Chlorverbindung enthielt.

Die kristalline Titelverbindung wurde bei Anwendung einer ähnlichen Methode für die Aufarbeitung und Chromatographie wie es die in Beispiel 1 beschriebene ist, erhalten. ßfJ-Q ■+ 243 (c=0,5, 1 m Phösphatpuffer, pH 7).

Beispiel 6: kalium-6ß-ijodpenicillanat: A· Acetoxymethyl-6-diazopenicillanat:

Einer Lösung von 5_f77 S (20 mmol) Acetoxymethyl-6ß-aminopenicillanat und 2,76 g (40 mmol) Natriumnitrit in einer Mischung von 120 ml Dichlormethan und 120 ml Wasser wurden unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 3⁰C tropfenweise 7 ml 4 η wässerige Schwefelsäure zugesetzt.

Nachdem bei der niedrigen Temperatur weitere 30 min gerührt worden war, wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 3.0 ml eingeengt.

Dieses Konzentrat wurde unmittelbar in der folgenden Stufe

veryendet.

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B. Acetoxymethyl-ea-Jodpenicillanat:

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Die konzentrierte Lösung von dem in der oben beschriebenen Stufe A erhaltenen Aceto^methyl-6-diazopenicillanat wurde mit 180 ml eiskaltem Aceton verdünnt, und der Mischung wurde unter Rühren bei O bis 3⁰C tropfenweise eine Lösung von 9,0 g (60 mmol) Natriumiodid und 7,4- ml 57 %iger Jodwasserstoffsäure in 15 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren bei einer Temperatur von O bis 3°C über einen Zeitraum von weiteren 25 min wurde die Mischung mit 10 g festem Natriumbicarbonat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml Ä'thylacetat verdünnt, das Aceton unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende organische Schicht abgetrennt, zweimal mit ;je 100 ml 0,5 m wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwas 10 ml eingeengt.

Diese konzentrierte Lösung wurde einer Trockeneäulenchromatographie auf Kieselgel (Äther-Petroläther, 4:6) unterworfen, wobei reines Acetoxymethyl-ea-dodpenicillanat in Form eines schwach gelblichen Öls erhalten wurde.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei </"« 1,48 (s, 3Hj CH₅-2a), 1,63 (s, 3H; CH₃-2ß), 2,11 (s, 3H; COOH₅), 4,56 (s, 1H; CH_-3), 4,99 (d, J=>1,5 Hz, 1H{ CH-6), 5,4-5 (d» J=I,5 Hz, 1H} CH-5) und 5,79 (ABq, J-5,5 Hz, 2H; OCH₂O) ppm.

Tetramethylsilan.wurde als innerer Standard verwendet. C. Kalium-6a-Jodpenicillanat:

Einer Lösung von 2,0 g (5 mmol) Acetoxymethyl-ea-jodpenicillanat in 50 ml 70 %igem wässerigem Methanol wurden 1,5 ml 4 η wässerige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und nach Schutz vor Licht wurde die Mischung bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Dann wurde sie in I50 ml Wasser gegossen, zweimal mit 100 ml

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ÄtHer extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge wurden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 40 ml frischem Wasser versetzt und der pH-Wert in der wässerigen Phase durch Zusatz von 1 m Kaliumbicarbonatlösung unter Rühren auf 6,8 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und ergab nach Gefriertrocknen Kalium-öa-jodpenicillanat in Form eines amorphen Pulvers, das aus Aceton kristallisierte.

Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Signale bei cT= 1,46 (s, 3H} CH₃-2a), 1,57 (s, 3H; CH₃-2ß), 4,30 (s, 1H; OH-3), 5,24 (d, J-1,5 Hz, ΪΗ; OH-6) und 5,46 (d, J=1,5 Hz, 1H; CH-5) ppm. D. Kalium-öß-jodpenicillanat:

Eine Lösung von 3,65 g (10 mmol) Kalium-öa-jodpenicillanat in 200 ml Wasser wurde 20 h bei 3O⁰O gerührt, wobei in der Reaktionsmischung durch Zusatz von 0,1 η Natriumhydroxid mittels einer automatischen Titriereinrichtung ein konstanter pH-Wert von 9,0 aufrechterhalten wurde. Gemäß dem NMR-Spektrum (DpO) einer gefriergetrockneten Probe von 1 ml enthielt die auf diese Weise gebildete epimere Mischung von 6-Jodpenicillanaten etwa 30 % der 6ß-Jodverbindung.

Die Mischung wurde mit I50 ml Äther versetzt und der pH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz von 4 η Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf 3,0 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit 50 ml Äther wieder extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge wurden zweimal mit je 20 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 6 bis 8 ml eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene Konzentrat wurde einer Trockensäulenchromatographie auf Kieselgel

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(Äther-Petroläther-Ameisensäure, 70*30*0,1) unterworfen, und analog der in Beispiel Λ für die Trennung und Isolierung der entsprechenden 6ß- und 6a-Bromverbindungen beschriebenen Arbeitsweise wurde Kalium-öß-jodpenicillanat in kristallinem Zustand erhalten. /Ö7^° + 260° (c=0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH 7).

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei /- 1,49 (s, 3H; 0H₃-2a), 1,65 (s, 3H; CH₅-2ß), 4,29 (s, "1H; CH-3), 5,42 und 5,80 (2d, J=3,5 Hz, 2H; CH-5 und CH-6) ppm.

Berechnet für C₈H₉JKNO₅S: 0 26,315 H 2,48} J 3^,75\ N 3,84; S 8,78 %.

Gefunden: 0 26,51} H 2,58; J 34,91} N 3,75» S 8,80 %.

Beispiel 7· Pivaloyloxymethyl-eß-brompenicillanat:

Einer Lösung von 0,64 g (2 mmol) Kalium-eß-brompenicillanat in 15 ml Dimethylformamid wurden 0,27 ml (2,5 mmol) Chlormethylpivalat zugesetzt, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 45 ml Ithylacetat wurde die Mischung viermal mit je 10 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl kristallisierte aus Diisopropyläther und ergab die Titelverbindung mit Fp. 67 - 68⁰G.

Das NMR-Spektrum (GDCl₅) zeigte Signale bei cA, 1,23 (s, 9H{ C(CH₅)₅), 1,51 (S₁ 3H; CH₅-2a), 1,68 (s, 3H; CH₅-2ß), 4,54- . (s, 1H} CH-3), 5,32 und 5,57 (2d, J- 4 Hz, 2H; CH-5 und CH-6) und 5,82 (ABq, J=»5,5 Hz, 2H; OGHgO) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 8: Pivaloyloxymethyl-6ß-chlorpenicillanat:

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Wenn bei der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise Kalium-6ß-chlOrpenicillanat statt Kalixun-eß-brompenicillanat verwendet wurde, wurde Pivaloyloxymethyl-6ß-chlorpenicillanat in Form von farblosen Kristallen erhalten- 5p. 68 - 69°C.

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigte Signale bei /= 1,22 (s, 9Hj G(OH^p, 1,51 Ca, 3H} CH_$-2a), 1,66 (s, 3H; C^-2ß), 4,53 (s, 1Hj CH-3), 5,22 und 5,60 (2d, J=4 Hz₁ 2H; CH-5 und CH-6) und 5,82 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OCHgO) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 9* Pivaloyloxymethyl-eß-jodpenicillanat:

A. . Pivaloyloxymethyl-6-diazopenicillanat:

Eine Mischung von 3,30 6 (10 mmol) Pivaloyloxymethyl-6ßamihopenicillanat und 1,38 g (20 mmol) Natriumnitrit in 120 ml Methylenchlorid und 120 ml Wasser wurde unter Rühren auf O⁰C abgekühlt und 40 min lang mit 7,5 ml 2 η wässeriger Schwefelsäure behandelt. Pie organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde unmittelbar für die nachfolgende Umsetzung benutzt.

B, Pivaloyloxymethyl-Ga-ijodpenicillanat:

Das in der oben beschriebenen Stufe A erhaltene Konzentrat von Pivaloyloxymethyl-e-diazopenicillanat wurde mit 120 ml Aceton verdünnt, auf eine Temperatur von O⁰C abgekühlt, und der Mischung wurde unter Rühren eine kalte Lösung von 3,5 ml 6? %iger wässeriger Jodwasserst off säure und 4,5 g Natriumiodid in 20 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 20 min bei dieser niedrigen Temperatur wurde die Wischung mit festem Natriumbicarbonat

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versetzt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand würde in 100 ml Äthylacetat aufgenommen und zweimal mit je 75 ml 5 %iger wässeriger ifatriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei Äther-Petroläther, 30:70, als Elutionsmittel verwendet wurde. Es wurde reines Pivaloyloxymethyl-ea-jodpenicillanat in Form von farblosen Kristallen aus Diisopropyläther erhalten. Fp. 63 - 64-⁰C. C· Pivaloyloxymethyl-öß-jodpenicillanati

Eine Lösung von 0,88 g (.2 mmol) Pivaloyloxymethyl-öa-jod— penicillanat in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei -5 C mit einer 1 m Lösung von 1,5-Dia-zabicyclo_/A-.3«Q/non-5-en (DBN) in 2 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wurde bei O⁰O 20 min lang gerührt, mit 2 ml 1 η wässeriger Essigsäure geschüttelt, mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein dunkles öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde' durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Äther-Petroläther, 30:70, als Elutionsmittel gereinigt und ergab Pivaloyloxymethyl-6ß-jodpenicillanat in Form eines schwach gelblichen Öls, das aus Diisopropyläther kristallisierte· Fp. 78 - 79°0.

Das NMR-Spektrum (CDOl,) zeigte Signale bei </= 1,23 (s, 9H{ C(CH₅)₃), 1,49 (s, 3H; CH₃-2a), 1,70 (s, 3H; CH₃-2ß), 4,55 (a, 1H; CH-3), 5,38 und 5,62 (2d, J=4 Hz, 2Hj CH-5 und CH-6) und 5,81 (ABq, J=5,5 Hz, 2Hj OCH₂ ⁰) PP^m· Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

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S3

Beispiel 10: Acetoxymethyl-öß-brompenicillanat:

0,11 ml (1,2 mmol) Chlormethylacetat wurden einer Lösung von °»32 g (1 mmol) KaIiUm-SB-IDrOmPenicillanat in 5 ml Dimethylformamid zugesetzt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur in einem dunklen Raum gerührt. Nach Verdünnen mit 20 ml Äther wurde sie viermal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl*) zeigte Signale bei /= 1,4-9 (s, 3H; CH₅-2a), 1,68 (s, 3H; CH₅-2ß), 2,11 (s, 3H; COCH₅), 4-,54 (s, 1H; 01-3), 5,33 und 5,59 (2d, J=4 Hz, 2H; CH-5<x und CH-6a) und 5,82 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OCH^O) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel11: Acetoxymethyl-öß-jodpenicillanat:

Bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von Kalium-6ß-jodpenicillanat statt Kalium-6ß-brompenicillanat, wurde die Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei </= 1,50 (s, 3H; CH₅-2a), 1,70 (s, 3H; CH₅-2ß), 2,12 (s, 3H} COCH₃), 4,55 (s, 1H; CH-3), 5,39 und 5,63 (2d, J»3,5 Hz, 2H; CH-5a und CH-6oc) und 5,83 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; OCH₂O) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard benutzt.

Beispiel 12 bis 14: 6ß-Halogenpenicillansäuren:

Die in der folgenden Tabelle III angeführten 6ß-Halogenpenicillansäuren konnten auf folgende Weise erhalten werden:

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a) Durch Einengen der Äthylacetatlösungen, welche die reinen 6ß-Halogenverbindungen, erhalten nach Trennung der entsprechenden 6a-Epimeren durch Trockensäulenchromatographie auf Kieselgel, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, enthielten, unter vermindertem Druck.

b) Durch Freisetzen der entsprechenden Kaliumsalze aus wässerigen Lösungen unter einer Schicht von Äther oder Äthylacetat bei einem pH-Wert von 3 und anschließende Abtrennung der organischen Phase, Trocknen und Kristallisieren aus Äther-Diisopropyläther oder Äthylacetat-Hexan.

γ	6	Cr	H -	1	2 N
	7	5	J
	H^ NCOOH
	Tabelle III

Beispiel X

(c=O,5,

¹H-NMR-D at en (cf/ppm·, CD₅CN
CH-5 und CH-6

12	Br
13	Cl
14-	J

+272*- +264-^c +276^C

5,48 und 5,54, 2d, J»4,0 Hz 5,38 und 5,58, 2d, J-4,0 Hz 5,35 und 5,7A-, 2d, J-4-,0 Hz

Die oben angeführten Säuren zersetzen sich bei etwa 80 bis 100 C, so daß kein gutdefinierter Schmelzpunkt bestimmt werden

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Beispiel 15: Natrium-öß-brompenicillanat:

A. Tetrabutylammonium-6,6-dibrompenicillanat:

Einer Lösung von 34· g (0,1 mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulf at in 50 ml Wasser wurden 100 ml Methylenchlorid und anschließend 50 ml 2 η Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren mit 36 g (0,1 mol) 6,6-Dibrompenicillansäure versetzt und der pH-Wert mit 2 η Natriumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid wieder extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen erfolgte ein Zusatz von 500 ml Athylacetat, und die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 3OO ml eingeengt.

B. Natrium-6ß--brompenicillanat:

Der oben angeführten Lösung von Tetrabutylammonium-6,6-dibrompenicillanat wurden in einer Portion unter Rühren 24-,9 S (0,1 mol) Tetrabutylammoniumboranat zugesetzt. Nach etwa 30 min war die Temperatur in der Mischung auf 45°Cbis 50⁰O gestiegen, worauf sie langsam abnahm. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h wurde die Lösung mit 300 ml Äther verdünnt, mit 300 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase mit 50 ml frischem Wasser versetzt und der pH-Wert mit wässeriger Kaliumbicarbonatlösung auf 6,8 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und Wasser mit n-Butanol im Vakuum azeotropisch abdestilliert, wobei eine kristalline Mischung der Kaliumsalze von 6ß-Brom-ϊ ,6(X-BrOm-=- und 6,6-Dibrompenicillansäure in einem Verhältnis von etwa 65»25s10 erhalten wurde.

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Aus einer wässerigen Lösung der erwähnten Balze wurden bei einem pH-Wert von 3 (verdünnte Ghlorwasserstoffsäure) die freien Säuren unter einer Ätherschicht freigesetzt, und die erhaltene Mischung wurde durch Säulenchromatographie auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, getrennt; nach Salzbildung mit 0,5 m Natriumbicarbonatlösung und Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Butanol wurde kristallines Natrium-6ß-brompenicillanat erhalten. /ö/_D +266° (c=0,5, 1 m Phosphatpuffer,

Berechnet für CgH₉BrNNaO₃S: G 31,80; H 3,00; Br-26,45; N 4,64-; S 10,61 %.

Gefunden: G 31,85; H 3,04; Br 26,53; N 4,56; S 10,72 %.

Beispiel 16: 6ß-Brompenicillansäure:

Einer Suspension von 11,91 g (30 mmol) Kalium-6,6-dibrompenicillanat in 30 ml Dimethylformamid wurden 1,14 g (30 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Im Verlauf von etwa 30 min stieg die Temperatur in der Reaktionsmischung auf ungefähr 50 C, sank dann aber langsam wieder auf Normalwerte ab. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt, und hierauf wurde ihr pH-Wert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Schicht mit 25 ml Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 25 ml Wasser gewaschen. Der organischen Phase wurden 25 ml frisches Wasser zugesetzt, und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde durch Zugabe von 1 m Kaliumbicarbonatlösung unter Rühren auf

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7 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und das

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.1A-53 623

Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Butanol im Vakuum entfernt, wobei eine kristalline Mischung der Kaliumsalze von 6ß- und öcc-Brompenicillansäure in einem Verhältnis von ungefähr 55s4-5» wie sich bei einer NMR-Spektroskopie zeigte, erhalten wurde.

Die erwähnten Kaliumsalze wurden in Wasser gelöst (5 ml/g Salz), und der pH-Wert der wässerigen Phase wurde mit 4 η Chlorwasserstoffsäure unter einer Schicht von Äthylacetat (5 ml/g Salz) auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einem gleichen Volumen Hexan versetzt. Nach Animpfen der gebildeten Lösung und anschließendes Einengen unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen wurde kristalline 6ß-Brompenicillansäure erhalten, die abfiltriert, mit Äthylacetat-Hexan (1:1) gewaschen und getrocknet wurde. Durch Umkristallisieren aus Äther-Diisopropyläther wurde eine analytisch reine Probe erhalten. /~α/§° +268° (c-0,5, CHCl₅).

Berechnet für CgH₁₀BrNO₅S-ZC 34,3Oi H 3,60; Br 28,53; N 5,00; S 11,4-5%.

Gefunden: C 34,Wi H 3,81} Br 28,66; N 4,99$ S 11

Beispiel. 17 s öß-Brompenicillansäure:

A. Bicyclohexylammonium-6ß-brompenicillanat:

Einer Lösung von 10,8 g (30 mmol) 6,6-Dibrompenicillansäure in 75 ml Dirnethylsulfoxid wurden 2,1 g Natriumcyanborhydrid (90 % Reinheit) zugesetzt, und die Mischung wurde bis zum Erhalt einer klaren Lösung etwa 30 min lang gerührt. Nach 72 h langem Stehenlassen wurde die Mischung mit 75 ml Wasser verdünnt, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial in Form von Dimethylsulfoxid-Solvat

.C₂HgOS) auszufällen. Die Kristalle wurden abfiltriert, - 32 -

0 3 0049/0790

1A-53 623

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde viermal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Nach Zusatz von 2,5 ml Dicyclohexylamin und 50 ml Aceton wurde die Mischung auf ein Volumen von etwa 25 ml weiter eingeengt. Durch Kratzen wurde eine Kristallisation eingeleitet und nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur das reine Dicyclohexylammonium-öß-brompenicillanat abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Verbindung zeigte keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzte sich nach bei etwa 17O°C erfolgendem Dunkelwerden bei 280 bis 290⁰G.
B. öß-Brompenicillansäure:

Eine Suspension von Dicyclohexylammonium-eß-brompenicillanat in Äthylacetat-Wasser (1:1) (20 ml/g Salz) wurde mit 4 η Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Ausgefallenes Dicyclohexylammoniumchlorid wurde abfiltriert und die organische Schicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen.und getrocknet. Nach Zusatz eines gleichen Volumens Hexan und anschließendes Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wurde reine, kristalline 6ß-Brompenicillansäure erhalten, die sich mit der in den Beispielen 12 und 16 beschriebenen Verbindung als identisch erwies.

Beispiel 18χ Ifatrium-öß-oodpenicillanat:

A. 6,6-Dijodpenicillansäure-Morpholinsalz:

Einer Lösung von 110 g (etwa 0,5 mol) 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 400 ml 5 2. Schwefelsäure und 1,5 1 Methylen— chlorid wurden unter Rühren bei O⁰G gleichzeitig J4O ml 2,5 m

- 33 - .

030049/0790

U-53 623

3Ί 30192AA

wässerige Natriumnitritlösung und 1 1 0,5 m methanolische Jodlösung tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren der Mischung 1 h lang fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit .600 ml 1 m wässeriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zusatz von 32,6 ml (0,375 mol) Morpholin wurde die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 bis 250 ml eingeengt und ergab nach Kühlen die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Diese wurden abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.Ausbeute 162,6 g. Fp. 152 - 154^OC (Zers.).

Berechnet für C₁₂H₁₈J₂N₂O₄S: C 26,68; H 3,36; J 46,99; N 5,19; S 5,94%.

Gefunden: C 27,01; H 3,44; J 46,70; N 5,18; S 5,64%. B. Natrium-öß-jodpenicillanat:

Eine Lösung von 54 g (0,1 mol) 6,6-DiJodpenicillansäure-Morpholinsalz in 5OO ml Methylenchlorid wurde vor Licht geschützt und unter Rühren mit 56 g (0,12 mol) Cetyltrimethylammoniumboranat versetzt. Nach Rühren während I5 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25Ο ml Aceton verrieben, unlösliches Salz durch Filtrieren entfernt.und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst, und nach Zusatz von 200 ml Wasser wurde der pH-Wert in der wässerigen Phase durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxidlösung unter Rühren auf 7 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase mit 50 ml Wasser gewaschen und der pH-Wert der vereinigten wässerigen

- 34 030049/0790

1A-53 623

Phasen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter einer Schicht von 200 ml Äther auf 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit Äther wieder extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge wurden getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 80 bis 100 ml eingeengt. Das Konzentrat enthielt eine Mischung von 6ß- und 6a-Jodpenicillansäure und auch kleinere Mengen von Penicillansäure (Verhältnis ungefähr 50:AOs10)ι diese Stoffe wurden durch Trockensäulenchromatographie unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, getrennt. Die auf diese Weise erhaltene reine 6ß~Jodsäure ergab nach Salzbildung mit 0,5 m wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation mit n-Butanol kristallines Natrium-öß-oodpenicillanat. Ζ&ψ +274·° (c-0,5, 1 m Phosphatpuffer, pH 7).

Berechnet für G₈H₉JIiINaO₅S: C 27,52; H 2,60; J 36,35; N 4,01; S 9,18 %.

Gefunden: C 27,31; H 2,64; J 36,12;" N 3,92; S 9,34 %.

Beispiel 19s 6ß-Jodpenic ill ansäure '·

A. 6,6-Dijodpenicillansäure-dimethylsulfoxid-Solvat:

Eine gekühlte Lösung von 10,8 g (20 mmol) 6,6-Di^odpenicillansäure-Morpholinsalz in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 20 ml 1 η Ghlorwasserstoffsäure versetzt, und durch Kratzen wurde eine Kristallisation bewirkt. Nach weiterem Zusatz von 20 ml Wasser wurden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurde die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten; sie hatte einen schlechtdefinierten Schmelzpunkt unter langsamer Zersetzung bei über 120 bis 125°C.

-35-

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Berechnet für C₈H₉J₂NO₅S. O₂H₆OS: C 22,61; H 2,85; J 47,78; N 2,64; S 12,07 %.

Gefunden: G 22,96; H 2,81; J 47,64; N 2,74; S 12,14 %.

B. Dieyclohexylammonium-öß-jodpenicillanat:

Einer Lösung von 5j31 g (10 minol) 6,6-Dijodpenicillansäuredimethylsulfoxid-Solvat in 25 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,7 g Natriumcyanborhydrid (90 °/o rein) zugesetzt, und die Mischung wurde etwa JO min lang gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 40 h bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde auf 5 0 abgekühlt, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial auszufällen. Dieses wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum sorgfältig eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wurde in 25 ml Aceton gelöst, dann wurde eine äquivalente Menge Dicyclohexylamin zugesetzt und durch Kratzen eine Kristallisation bewirkt. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1 h wurde das reine Dicyclohexylammonium-eß-öodpenicillanat abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Verbindung zeigte keinen definierten Schmelzpunkt, sondern zersetzte sich nach Dunkelwerden bei etwa 150⁰C langsam oberhalb dieser Temperatur.

C. öß-Jodpenicillansäure:

Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 17 B Dicyclohexylammonium-6ß-jodpenicillanat an Stelle des entsprechenden 6ß-Brompenicillanats verwendet wurde, wurde 6ß-Jodpenicillansäure in Form von farblosen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äther-Diiso-

- 36 -

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1A-53 623

to

propyläther wurde die analytisch, reine Probe gewonnen. /ό7ρ +278

(c=O,5, ₅

Berechnet für C_QH₁₀JNO₅S: C 29,37; H 3,08; J 38,79i N 4,28; S 9,80 %.

Gefunden: C 29,46} H 3,13» J 38,96; N 4,27; S 9,81 %.

Beispiel 20: Pivaloyloxymethyl-öß-brompenicillanat: A· Pivaloyloxymetnyl-öjö-dibrompenicillanat:

Einer Lösung von 5,96 g (I5 mmol) Kalium-ö^-dibrompenicillanat in 30 ml Dimethylformamid wurden 2,22 ml (15 mmol) Chlormethylpivalat zugesetzt, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wach Versetzen mit 120 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet, durch Rühren mit 0,5 g Holzkohle entfärbt (1 h) und zur Trockene eingedampft. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öls, das aus Äther-Hexan kristallisierte, gewonnen. Ip. 101 102⁰O.
B. Pivaloyloxymethyl-oß-brompenicillanat:

Einer Lösung von 5,68 g (12 mmol) Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat in 25 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,84 g Natriumcyanborhydrid (90 % Reinheit) zugesetzt, und die Mischung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur in einem dunklen Raum gerührt. Nach Zusatz von 75 ml Wasser wurde sie dreimal mit je 25 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherauszüge wurden dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde auf ähnliche Weise wie dies in Beispiel 9 0 beschrieben ist, einer Säulenchromatographie auf Kieselgel unterworfen. Dabei wurde die

- 37 -

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1A-53 623

6ß-Bromyerbindung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial getrennt. Die Fraktionen,die den stärker polaren 6ß-Bromester enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wurde aus Ä'ther-Isopropylather kristallisiert und ergab Pivaloyloxymethyl-öß-brompenicillanät mit Fp. 66 - 68⁰C, das sich mit der in Beispiel 9 C beschriebenen Verbindung als identisch erwies.

Beispiel 21: eß-Brompenicillansäure-Pivampicillinsalz:

Einer Lösung von 2,50 S (5 mmol) Pivampicillin-hydrochlorid "'-in-"100" ml Wasser wurden tropfenweise 50 ml 0,1 m wässeriges Kalium-6ß-brompenicirianat zugefügt. Der auf diese Weise erhaltene farblose Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft, wobei die reine Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde, die sich, ohne zu schmelzen, bei 120 bis 13O⁰G zu zersetzen begann.

Das IR-Spektrum (KBr) zeigte Banden bei 3030, 2970, 2935, 2870, 1790, 1770, 1680, 1600 und 627 cm"¹.

Das NMR-Spefctrum (CDCl,) zeigte Signale bei. cf»1,20 (s, 9H; C(CH₅)j), 1,36 (s, 3H5 CH₅-2), 1,44 (s, 3H; GHj-2), 1,52 (s, 3H} CH₃-2)v 1,54 (s, 3Hj CHj-2), 4,26 (s, 1H; CH-3), 4,40 (s, 1H; CH-3), 5,11 ■'(a, IK? CHCO), 5,23, 5,36, 5,43 und ^ 5,76 (4 Dublette, J=3,8-4,2 Hz_r 4H; CH-5 und CH-6), 5,79 (ABq, J= 5,5 Hz, 2H; OCH₂O), 7,40 (s, 5H} arom. CH) und 7,82 (d, J«=8,2 Hz, 1H; CONH) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.

Beispiel 22: eß-Jödpenicillansäure-Bacampicillinsalz:

Eine Losung von 0,73 S (2 mmol) Kalium-öß-oodpenicillanat in 20 ml Wasser wurde tropfenweise einer Lösung von 1,0 g (2 mmol)

■-,'.■.■■■■ ^: - 38 -

030049/07 90

1A-53 623

to

19244

Bacampicillin-hydrochlorid in 40 ml Wasser, die gerührt wurde, zugesetzt. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde, die sich bei 110 bis 120⁰G, ohne zu schmelzen, zersetzte.

Das IR-Spektrum (EBr) zeigte Banden bei 3030, 2980, 2870, 1780, 1765, 1695, 1625 und 618 cm"¹.

Das NMR-Spektrum (CDGl₅) zeigte Signale bei cf= 1,31 (t, J=7 Hz, 3Hi OGH₂CH₃), 1,38 (s, 3H₅ CHj-2), 1,4-9 (s, 3H; CHj-2) 1,54 (s, 3Hj GH₃-2), 1,59 (s, 3H; CH^-2), 4,25 (m, 4Hj OCH₂CH₅ und CH-3), 4,99 (s, 1Hi CHCO), 5,12 (bs, M₃ ⁺), 5,21, 5,45, 5,54 und 5,64 (4 Dublette, J=3,8-4,2 Hz, 4H; CH-5 und CH-6), 6,76 (ABq, J=5,5 Hz, 1Hj CHCH₃), 7,39 (s, 5H; arom. CH) und 7,72 (d, J=8,5 Hz, 1H; CONH) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard benutzt·

Beispiel 23 bis 25s Weitere Salze von 6ß-Halogenpenicillansäuren mit anorganischen Basen:

Durch Umsetzung einer ätherischen Lösung der 6ß-Halogenpenicillansäure mit einer äquivalenten Menge wässeriger Base und anschließende Abtrennung der wässerigen Phase und Gefriertrocknung wurden die in der folgenden Tabelle IV angeführten Salze in Form von farblosen Pulvern erhalten

-N-

'COO

- 39 030049/0790

1A-53-.623

Tabelle IV

Beispiel .	X	1	Z
23a	Cl	2	Na+
23b "V-	Gl	1	Ca++
24-a	Br	2	Li+
24b	Br	1	Ga++
25a ;-V;	J	2	Li+
25b	J	Ga++

Beispiel 26 bis 28: Weitere Salze von eß-Halogenpenicillansäuren mit organischen Basen:

Durch Umsetzung einer Lösung der 6ß-Halogenpenicillansäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Äthylacetat oder Äther,ί mit einer äquivalenten Menge der organischen Base (vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel gelöst) wurde das gewünschte Salz in Form eines kristallinen Niederschlages erhalten, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Die mit Hilfe dieser Methode gewonnenen Salze sind in der folgenden Tabelle V angeführt.

H H

'GOOH.

- 40 030049/07 90

1A-53 623

	-	Tabelle	V	Z
Beispiel	X	η	Dicyclohexylamin
26a	Cl	1	N,N'-Dibenzyläthylendiamin
26b	Cl	2	Morpholin
27a	Br	• 1	IT,N'-Dibenzyläthylendiamin
27b	Br	2	ΪΓ-Äthylp ip er idin
27c	Br	1	Procain
27d	Br	Λ	Dib en zyl amin
28a	J	1	N ,N' -Dibenzyläthylendiamin
28b	J	2	IT-Me thyIb en zyl amin
28c	J	1	Procain
28d	J	1

Beispiel 29 und 30: Salze von 6ß-üalogenpenicillansäuren mit
ß-Lactam-Antibiotika und Vordrogen von diesen, die eine basische Gruppe enthalten:

Die in der folgenden Tabelle VI erwähnten Salze wurden mit Hilfe vos. Verfahren erhalten, die den in den vorhergehenden Beispielen 21 und 22 (A), 23 bis 25 (B) oder 26 bis 28 (C) ähnlich sind·

H :coo

0300A9/079Q

Tabelle VI

σ co ο

Beispiel	Br	'''."■"■ Z	Verfahren	5010, 2980, 2940	ΙΕ-Daten (cm	1765,	-ν.	•	628	>
29a	Br	Bacampicillin	A ;	2970, 2952, 2865	, 1785,	1690,	1690,	1620,	625
29b	3r	Pivmecillinam	C	2970, 2955, 2860	, 1775,	1685,	1630,	1600,	628
29c	Br	Bacmecillinam	C	5455, 5020, 2940 1675, 625	, 1770,	2660,	1630,	1600,	1745	, 618
29d	Br	Penethamat	C		, 2860,		1800,	1780,		, 616 , 616
29e	Br	Ampicillin	B
29f	J	Amoxycillin		5040, 2975, 2935		1782,			1600
50a	J J	Pivampicillin	A	2970, 2955, 2865 2970, 2950, 2860	, 2870,	1770, 1760,	1770,	1685,	1600 1600	3Ot
50b 50c	J	Pivmecillinam Bacmecillinam	σ σ	5460, 5018, 2940 1670, 615	, 1780, , 1775,	2665,	1685, 1685,	1650, 1650,	W5
50d	J	Penethamat	σ		, 2855,		1795,	1775,
50e	J	Ampicillin	B
30f	Amoxycillin			•

1A-53 623

Beispiel 31·'	Oe Tablette
Tabletten:	250 mg
Bestandteile	110 mg
6ß-Jodpenicillansäure -N atriumsalz	5 mg
Mikrokristalline Cellulose	10 mg
Hydroxypropylcellulose	23 mg
Alginsäure	2 mp;
Talk	400 mg
Magnesiumstearat

Der Wirkstoff wurde mit der mikrokristallinen Cellulose vermischt, mit einer 10 %igen Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40°C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt· Dann wurden Alginsäure, Talk und Magnesiumstearat zugesetzt, und die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 400 mg verpreßt. Hierauf wurden die Tabletten mit einem filmbildenden überzug von Hydroxypropylmethylcellulose versehen·

Beispiel 32:	- 43 -	je Tablette
Tabletten:	030049/0790	250 mg
Bestandteile .		110 mg
6ß-Brompenicillansäure-Natriumsalz		5 mg
Mikrokristalline Cellulose	10 mg
Hydroxypropylcellulose	23 mg
Alginsäure	2 mp;
Talk	400 mg
Magnesiumstearat
. . I .

1A-53 623 :

Die angeführten Tabletten mit einem Gehalt von 6ß-Brompenicillansäure-Natriumsalz wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 beschrieben, erhalten.

Beispiel 33s

Zusammensetzung für eine parenterale Anwendung:

Komponente je Phiole

öß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz 125 mg

Die sterile, kristalline Komponente wurde in sterile Phiolen eingefüllt, und diese wurden aseptisch verschlossen. Für eine parenterale Anwendung wurden dem Inhalt der Phiole 2 ml einer sterilen physiologischen Salzlösung zugesetzt.

Beispiel 34:

Zusammensetzung für eine parenterale Anwendung:

Komponente: -_{e phiole}

öß-Brompenicillansäure-Natriumsalz 125 mg

Die Zusammensetzung wurde auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 33 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 35: -	je Kapsel
Kapseln:	125 mg
Bestandteile	3 mg
6ß-Jodpenicillansäure-Kaliumsalz	6 mg
Hydroxypropylcellulose	• 1 ms
'■:'/ Talk . : --; -.--■--	135 mg
Magnesiumstearat

Q300A9/07 90

1A-53 623

Der Wirkstoff wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 4-0⁰G getrocknet und durch. Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Dann wurden Talk und Magnesiumstearat zugesetzt und die Komponenten gut miteinander vermischt, um eine gleichmäßige Mischung zu erhalten. 135 mg dieser Mischung wurden in eine Hartgelatinekapsel Nr. 3 eingefüllt.

Beispiel 36: . . "

Kapseln:

Bestandteile je Kapsel

öß-Brompenicxllansäure-Pivampi-

cillinsalz 250 mg .

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Talk 23 mg'

Magnesiumstearat 2 mg

280 mg

Die Wirkstoffverbindung wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40 C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Dann wurden die Zusatzstoffe zugefügt, die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt und je 280 mg der erhaltenen.Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 eingefüllt.

Bexspiel 37s	je Tablette
Tabletten:	125 mg
Bestandteile	250 mg
öß-Jodpenicillansäure-N atriumsalz	75 mg
Ampicillin	10 mg
Maisstärke	10 mg
Hydr oxypropylc ellulo se	20 mg
Alginsäure	5 ms
Talk
Magnesiumstearat 0300A9/0790	495 mg

1A-53 623 g

3G1S244

Zur Herstellung der angeführten Zusammensetzung bzw. Mischung wurden die Wirkstoffe mit Maisstärke vermischt, mit einer 10 %igen Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, und das Granulat wurde bei 40⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Hierauf wurden Alginsäure, Talk und Magnesiumstearat zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 495 mg verpreßt. Die Tabletten wurden dann mit einem PiIm von Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.

Beispiel 38: Tabletten:

Bestandteile Je Tablette

6ß-Brompenicillansäure-Kaliumsalz	125 mg
Ampicillin	250 mg
Maisstärke	75 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Alginsäure	10 mg
Talk	20 mg
Magnesiumstearat	5 mK
	495 mg

Mit Hilfe der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahrensweise wurden die oben angeführten Tabletten mit einem Gehalt von 6ß-Brompenicillansäure-Kaliumsalz und Ampicillin erhalten·

- 46 0300A9/0790

1A-53 623 ς

Beispiel 39: Tabletten:

Bestandteile je Tablette

öß-Jodpenicillansäure-Kaliumsalz	200 mg.
Pivampicillin, freie Base	250 mg
Maisstärke	100 mg
Hydroxypropylcellulose	5 mg
Methylcellulose	5 mg
Alginsäure	15 mg
Talk	20 mg
Magnesiumstearat	■ 5 ΐηκ
	600 mg

Zur Herstellung der Tabletten der oben angeführten Zusammensetzung wurden zuerst eß-Jodpenicillansäure-Kaliumsalz und die halbe Menge Maisstärke miteinander vermischt und mit einer 10 %igen Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat wurde bei 40⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Dann wurde der restliche Teil der Maisstärke mit Pivampicillin vermischt, mit einer Paste von Methylcellulose und Wasser granuliert, und das Granulat wurde bei 50⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt. Die Granalien wurden dann mit Alginsäure, Talk und Magnesiumstearat vermischt, und die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 600 mg verpreßt. Diese wurden hierauf mit einem Überzug von Hydroxypropylmethylcellulose versehen.

- 47 0300A9/0790

ΊΑ-53 623 ·

Beispiel 4-0 ν Tabletten:

Bestandteile je Tablette

Gß-Brompe^icillansäure-Natriumsalz	150. mg
Pivampicillin, freie Base	25Ο mg
Hals-starke '_'_-■'■-	100 mg
Hydroxypropylcellulose	5 mg
. Methylcellulqse	5 mg
Alginsäure	15 mg
Talk :	20 mg
Magnesiumstearat	5 mg
	550 mg

Die erwähnten Tabletten mit einem Gehalt von 6ß-Brompenicillansäure-Natriumsalζ und freier Pivampicillinbase wurden mit Hilfe des gleichen Verfahrens, das in Beispiel 39 beschrieben ist, erhalten. \ -

Beispiel 41:

Tabletten:

....-."■■■ . 1 ■ ■ ■ -

Bestandteile : je Tablette

eß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz	125 mg
Amoxicillin	250 mg
Maisstärke	80 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Alginsäure	10 mg
Talk	20 mg
Hagnesiumstearat	5 HlR
	500 mg

Die Wirkstoffkomponenten wurden mit der Maisstärke vermischt,· und die Mischung wurde mit einer 10 %igen Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40⁰O getrock-

- 48 ■0 300-4 9/07 9 0

1A-53 623 ~ ι-,

net und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Nach Zusatz von Alginsäure, Talk und Magnesiumstearat wurde die Mischung zu Tabletten von Jeweils 500 mg verpreßt. Diese wurden dann mit einem dünnen überzug von Hydroxypropylmethylcellulose versehen. - ■

Beispiel 42:
Tabletten:

Bestandteile je Tablette

6ß-Brompenicillansäure-Kaliumsalz	125 mg
Amoxycillin	250 mg
Maisstärke	80 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Alginsäure	10 mg
Talk	20 mg
Magnesiumstearat	5 mg
	500 mg

Die oben angeführten Tabletten mit einem Gehalt von 6ß-Brompenicillansäure-Kaliumsalz und Amoxycillin wurden auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 41 beschrieben ist, erhalten.

Beispiel 43:
Tabletten:

Bestandteile je Tablette

eß-Jodpenicillansäure-Pivampicillinsalz 5OO mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Mikrokristalline Cellulose 200 mg

Magnesiumstearat 10 mg

72O mg

Der Wirkstoff wurde mit einer 15 %igen Lösung von Hydroxy—

- 49 - ·

030049/0790

1A-53 623

SS

propylcellulose und Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40°C getrocknet und durch. Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Dann wurden mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat zugesetzt, und die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 720 mg verpreßt.

Beispiel 44: Tabletten:

Bestandteile je Tablette

Gß-Brompenicillansäure-Pivmecillinamsalz 350 mg

Hydroxypropylcellulose 10 mg

Mikrokristalline Cellulose 130 mg

Magnesiumstearat 10 mg

500 mg

Diese Tabletten mit einem Gehalt an Pivmecillinamsalz von eß-Brompenicillansäure wurden mit Hilfe der gleichen Methode, die in Beispiel 43 beschrieben ist, hergestellt.

Beispiel 45: Tabletten:

Bestandteile je Tablette

eß-Jodpenicillansäure-Kaliumsalz	125 mg
Cephalexin .	250 mg
Maisstärke .	80 mg
Hydroxypropylcellulose	10 mg
Alginsäure	10 mg
Talk	20 mg
Magnesiumstearat	5 mg
	5OO mg

- 50 -

03004970790

1A-53 623 Cr

3018244

Die oben erwähnten Tabletten mit einem Gehalt an 6ß-Jodpenicillansäure-Kaliumsalz und Cephalexin wurden unter Anwendung der in Beispiel 41 dargelegten Methode gewonnen.

Beispiel 46:	Oe Tablette
Tabletten:	125 mg
Bestandteile	250 mg
eß-Brompenicillansäure-Natriumsalz	80 mg
Cefaclor	10 mg
Maisstärke	10 mg
Hydroxypropylcellulose	20 mg
Alginsäure	5 TÜR
Talk	500 mg
Magnesiumstearat

Mit Hilfe der in Beispiel 41 beschriebenen Verfahrensweise konnten die oben angeführten Tabletten mit einem Gehalt von 6ß-Brompenicillansäure-ETatriumsalz und Cefaclor erhalten werden.

Beispiel 47: 6ß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz/Pivmecillinam-HCl: Tabletten aus zwei Schichten:
Granulat I

Bestandteile . $e Tablette

eß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz . 100 mg

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Dicalciumphosphatdihydrat 86 mg

Natriumstärkeglykolat 10 mg

Magne s iumst ear at 2 mg

Das öß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat

- 51 - 030049/0 790

100	5	mg
2	5	mg
50	mg
' ι,	mg
3,	mg

1A-53 623

bei 4-0⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm gesiebt. Dann wurden die Granalien mit Dicalciumphosphat-dihydrat, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat vermischt.
Granulat II

Bestandteile je Tablette

Pivmecillinam-hydrochlorid Hydroxypropylcellulose Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Talk

Pivmecillinam-hydrochlorid wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose granuliert, das Granulat bei 40⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm gesiebt. Dann wurden die Granalien mit mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumstearat und Talk vermischt. Die Mischungen wurden zu Zweischichtentabletten verpreßt, die 200 mg des Granulats I als Bodenschicht und 157 mg des Granulats II als Deckschicht enthielten. Hierauf wurden die Tabletten mit einem Überzug aus einem Film von Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in Äthanol-Wasser (1:1), versehen.

Beispiel 48: eß-Brompenicillansäure-Natriumsalz/Pivampicillinbase:

Zweischichtentabletten:

Granulat I .

Bestandteile je Tablette

öß-Brompenicillansäure-Natriumsalz 100 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

Dicalciumphosphat-dihydrat 85 mg

iiatriumstärkeglykolat 8 mg

Magnesiumstearat 2 mg

- 52 030049/0790

1A-53 623 ~₀

Das Gß-Brompenicillansäure-H"atriumsalz wurde mit einer. Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40⁰C getrocknet, durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 ™d. gesiebt und mit Dicalciumphosphat-dihydrat, Stärke

und Magnesiumstearat vermischt. '

Granulat II

Bestandteile je Tablette

Pivampicillinbase 125 mg

Stärke 30 mg

Hydroxypropylcellulose 3 »5 mg

Magnesiumstearat 1,5

Die Pivampicillinbase und 10 mg Stärke wurden miteinander vermischt und mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, das Granulat wurde bei 50 0 getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 nun gesiebt. Die Granalien wurden mit der restlichen Menge der Stärke und des Magnesiumstearats vermischt.

Die erhaltene Mischung wurde zu. Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 200 mg Granulat I als Bodenschicht und 160 mg Granu lat II als Deckschicht verpreßt. Dann wurden die Tabletten mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in entionisiertem Wasser-Äthanol (1:1), überzogen,

Beispiel 4-9: öß-Brompenicillansäure-Natriumsalz/Amoxycillin: Tabletten aus zwei Schichten:

- 53 -030049/0790

^53 623

	3019244
Granulat I
Bestandteile	Oe Tablette
_ Gß-Brompenicillänsäure-IJi atriumsalz	100 mg
' /_ Polyvinylpyrrolidon	7 mg
Lactose	50 mg
Siliciumdioxid	1,5 mg
Λ- Magnesiumstearat	1,5 mg

Das eß-Brompenicillansäure-Natriumsalz wurde mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40°C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm gesiebt, Dann wurden die Granalien mit Lactose, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat vermischt.

Granulat II ;

Bestandteile je Tablette

Ämoxycillin 200 mg

Stärke 50 mg

Polyvinylpyrrolidon . 6 mg

Siliciumdioxid 2 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Amoxycillin wurde mit Stärke vermischt, mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in entionisiertem Wasser granuliert, das Granulat bei 50⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm gesiebt. Dann wurden die Granalien mit Siliciumdioxid und Magnesiumstearat vermischt.

Hierauf wurden die Granalien zu Tabletten mit einem Gehalt von 240 mg Granulat II als Bodenschicht und 160 mg Granulat I als Deckschicht verpreßt.

030049/0790

1A-53 623 .

Beispiel 50: eß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz/^ivmecillinam-HCl/

Pivampicillin:

Dreischichtentabletten:

Granulat I

Bestandteile je Tablette

eß-Jodpenicillansäure-Natriumsalz 100 mg

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Mikrokristalline Cellulose 50 mg

Natriumstärkeglykolat ' 6 mg

Magnesiumstearat 2 mg

öß-Jodpenicillansäure-M'atriumsalz wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei 40⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 π™ gesiebt, worauf mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat zugesetzt wurden. Granulat II

Bestandteile ' je Tablette

Pivmecillinam-hydrochlorid 100 mg

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Mikrokristalline Cellulose 50 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg .

Pivmecillinam-hydrochlorid wurde mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in Isopropanol granuliert, das Granulat bei A-O⁰C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 ™ gesiebt. Dann wurden die Granalien mit mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat vermischt.

- 55 -Q-30049/0790

1A-53 623

Granulat III

Bestandteile · je Tablette

Pivampicillinbase 125 mg

Stärke 24 mg

Hydroxypropylcellulose 3»5 mg

Natriumstärkeglykolat · 7 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Die Pivampicillinbase und 10 mg Stärke wurden miteinander vermischt und mit einer Lösung von Hydroxypropylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, die granulierte Masse wurde bei 50 C getrocknet und durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 ¹^¹ gesiebt. Dann wurden Natriumstärkeglykolat, der restliche Teil der Stärke und Magnesiumstearat zugesetzt.

Anschließend wurden die Mischungen zu Tabletten mit einem Gehalt von 160 mg Granulat I als Bodenschicht, 153,5 mg Granulat II als mittlere Schicht und 161 mg Granulat III als Deckschicht verpreßt. Die Tabletten wurden dann mit einem dünnen Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in entionisiertem Wasser-Äthanol (1:1), überzogen.

- 56 0 3 0049/0790

1A-53 623

DP. B. τ. PECTTMA.VN Ja«· IW(J. D. Rrnrjf-TVS

• ρ Vbn'?'v^{!·''! ^rz Zusammenfassung

IJI¹UNc¹He¹^BO

Die Erfindung betrifft neue Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

'GOOH

in der X für Chlor, Brom oder Jod steht, pharmazeutisch annehm- bare, nicht-toxische Salze der Verbindungen der Formel I₁ pharmazeutisch annehmbare, leicht hydrolysierbare Ester derselben, einschließlich von Salzen solcher Ester, pharmazeutische Mischungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen und Dosiseinheiten von diesen enthalten, Verfahren zur Herstellung der gegenständlichen Verbindungen und Verfahren zur Verwendung dieser neuen Verbindungen in der Human- und Veterinärtherapie.

Die 6ß-Halogenpenicillansäuren der Formel I sind wirksame Inhibitoren von ß-Lactamasen einer Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien, wodurch die 6ß-Halogenpenicillansäuren und auch deren Salze und leicht hydrolysierbaren Ester in der Human- und Veterinärmedizin wertvolle Verbindungen darstellen.

_Λ- ·_τ/η 0300Α9/0790

7.5-1980/Dr.L/D

Claims (1)

1. in der X für Chlor, Brom oder Jod steht, Salze -und leicht hydrolysierbare Ester dieser Verbindung und Salze dieser Ester.

   2. Ein Salz nach Anspruch 1, das ein Alkalimetallsalz einer Säure der Formel I ist.

   3. Ein Salz nach Anspruch 2, das ein Kaliumsalz ist. 4-. Ein Salz nach Anspruch 2, das ein Natriumsalz ist.

   5. Ein Salz nach Anspruch 1, das ein Erdalkalimetallsalz ist.

   6. Ein Salz nach Anspruch 1, das ein Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Anin ist.

   7. Ein Salz nach Anspruch 6, das ein Salz mit einem ß-Lactam-Antibiotikum oder einer Vordroge eines solchen mit einer basischen Gruppe ist.

   8. Einq. Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.

   9. Eine Verbindung nach Anspruch 3, die Kaiium-6ß-brompenicillanat ist.

   10. Eine Verbindung nach Anspruch 3, die Kalium-6ß-chlorpenicillanat ist.

   11. Eine Verbindung nach Anspruch 3, die Kaliun-bß-jodpenicillanat ist.

   12. Eine Verbindung nach Anspruch 4, die Natrium-6ß-brompenicillanat ist. --57 -

   0 3 0049/0790 COPY

   1A-53 623

   13· Eine Verbindung nach Anspruch 4, die Natrium-6ß-chlorpenicillanat ist.

   14. Eine Verbindung nach. Anspruch. 4, die Natrium-öß-jodpenicillanat ist.

   15· Ein Ester nach Anspruch 1, der ein Alkanoyloxyalkyl- oder Alkoxycarbonyloxyalkylester ist.

   16. Ein Ester nach Anspruch 15, der Pivaloyloxymethyl-6ßbrompenicillanat, ist.

   17. Ein Ester nach Anspruch 15» der Pivaloyloxymethyl-6ßchlorpenicillanat ist.

   18. Ein Ester nach Anspruch 15, der Pivaloyloxymethyl-6ßjodpenicillanat ist.

   19· Eine Verbindung nach Anspruch 1, die 6ß-Jodpenicillansäure ist.

   20. Eine Verbindung nach Anspruch 8', die 6ß-Jo dp enic ill ansäure ist.

   21. Eine Verbindung nach Anspruch 8, die 6ß-Brompenicillansäure ist.

   22. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die 6ß-Chlorpenicillansäure ist.

   23. Ein Salz nach Anspruch 7, welches das Pivampicillinsalz von 6ß-Brompenicillansäure ist.

   24. Ein Salz nach Anspruch 7, welches das Pivampicillinsalz von 6ß-Jodpenicillansäure ist.

   25. Ein Salz nach Anspruch 7» welches das Bacampicillinsalz von 6ß-Brompenicillansäure ist.

   26. Ein Salz nach Anspruch 7, welches das Bacampicillinsalz von 6ß-Jodpenicillansäure ist.

   - 58 -

   030049/0790 ....--■

   1A-53 623

   27. Ein Salz nach Anspruch 7» welches das Pivmecillinamsalz von eß-Brompenicillansäure ist.

   28. Ein Salz nach Anspruch 7> welches das Pivmecillinamsalz von öß-Jodpenicillansäure ist.

   29. Ein Salz nach Anspruch 7» welches das Bacmecillinamsalz von 6ß-Brompenicillansäure ist.

   30. Ein Salz nach Anspruch 7» welches das Bacmecillinamsalz von eß-Jodpenicillansäure ist.

   31. Ein Salz nach Anspruch 7» welches das Penethamatsalz von eß-Brömpenicillansäure ist.

   32. Ein Salz nach Anspruch 7» welches das Penethamatsalz von 6ß-Jodpenicillansäure ist.

   33· Bei dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch' 1 die Stufe, welche darin "besteht, daß die 6ß-Halogen~ penicillansäure oder ein Salz oder Ester derselben aus einer Mischung, die die entsprechenden öa-Halogen- und/oder 6,6-Dihalogenderivate enthält, abgetrennt wird.

   3A-. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation bewirkt wird.

   35. Verfahren nach Anspruch 34-, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung durch Chromatographie bewirkt wird, wobei als Entwicklungsflüssigkeit eine Mischung von organischen Lösungsmitteln mit einem niedrigen Gehalt an einer Carbonsäure verwendet wird.

   36. Bei dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes derselben die Stufe, die darin besteht, daß durch wässerige Äquilibration eines Salzes einer eoc-Halogenpenicillansäure bei einer Temperatur von 30 bis

   ..- 59 -

   0 3 0 0 4 9/0790

   1A-53 623

   40 C, einem pH-Wert von 8 bis 10 und einer Reaktionszeit von 6 bis 48 h eine Mischung von epimeren 6-Halogenpenicillansäuresalzen hergestellt wird.

   37· Bei dem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 die Stufe, die darin besteht, daß eine 6,6-Dihalogenpenicillansäure oder ein Salz oder Ester derselben mit einem Alkali- oder Tetraalkylammoniumboranat oder mit Natriumcyanborhydrid in einem organischen Lösungsmittel reduziert wird.

   38. Bei dem Verfahren zur Herstellung eines Esters nach Anspruch 1 die Stufe, die darin besteht, daß durch Epimerisierung eines öcc-Halogenpenicillansäureesters in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base eine Mischung von epimeren 6-Halogenpenicillansäureestern hergestellt wird.

   39· Eine· pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Dosiseinheit für die enterale, parenterale, topische oder intramammale Behandlung von Patienten, einschließlich von Tieren, die an Infektionskrankheiten leiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 0,025 bis 2,5 g einer Verbindung nach Anspruch 1, gewünschtenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält.

   40. Eine pharmazeutische Mischung in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 39j dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 1,0 g des Wirkstoffes enthält.

   41. Eine pharmazeutische Mischung in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 391 dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.

   42. Eine pharmazeutische Mischung in Form einer Dosiseinheit

   - 60 -

   0 3 0 0 A 9 / 0 7 9 0 .

   1Ä-53 623 /; ■■.-.■;■■■

   nach -Anspruch 39, dadurch, gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein;vSalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem JE—Lactam-Antibiotikum oder einer Vordroge desselben mit einer ■basischen Gruppe enthält.

   4;5. Eine pharmazeutische Mischung in Form einer Dosiseinheit nach, einem der Ansprüche 39 ^^s 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Suspensionen vorliegt.

   44._Eine pharmazeutische Mischungmit einem Gehalt an einer Verbindung -nach Anspruch 1 zusammen mit Trägerstoffen und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 95 % des Wirkstoffes enthält.

   45· Eine pharmazeutische Mischung mit einem Gehalt an mehreren Wirkstoffen nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren ß-Lact ^""Antibiotika oder deren Vordrogen enthält, wobei das Verhältnis zwischen diesen Verbindungen 1:10 bis 10:1, vorzugsweise 1:3 bis 3:1» beträgt.

   46. Eine pharmazeutische Mischung mit einem Gehalt an mehreren Wirkstoffen nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Alkalisalz einer Verbindung der Formel I enthält und das ß-Lactam-Antibiotikum bzw. die ß-Lactam-Antibiotika aus der Gruppe Penicilline, Cephalosporine, substituierte 6ß-Amidino-penicillansäuren und deren Vordrögen ausgewählt ist bzw. sind.

   : 47. Eine pharmazeutische Mischung mit einem Gehalt an mehreren Wirkstoffen nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Iiäctäm-Antibiotikum bzw. die ß-Lactam-Antibiotika aus der Gruppe Ampicillin, Amöxycillin, Cephalexin, Cefaclor, Mecillinam und

   deren Vordrogen ausgewählt ist bzw. sind.

   \ - 61 - 030049/0790