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DE2457464A1 - Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2457464A1
DE2457464A1 DE19742457464 DE2457464A DE2457464A1 DE 2457464 A1 DE2457464 A1 DE 2457464A1 DE 19742457464 DE19742457464 DE 19742457464 DE 2457464 A DE2457464 A DE 2457464A DE 2457464 A1 DE2457464 A1 DE 2457464A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thienyl
phenyl
dihydrophenyl
general formula
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19742457464
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Schmitt
Manfred Dipl Chem Dr Schorr
Elmar Dr Schrinner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19742457464 priority Critical patent/DE2457464A1/de
Priority to NL7513929A priority patent/NL7513929A/xx
Priority to US05/637,116 priority patent/US4035502A/en
Priority to LU73926A priority patent/LU73926A1/xx
Priority to DK548075A priority patent/DK548075A/da
Priority to JP50144078A priority patent/JPS5182290A/ja
Priority to FR7537280A priority patent/FR2293201A1/fr
Priority to BE162487A priority patent/BE836331A/xx
Publication of DE2457464A1 publication Critical patent/DE2457464A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT 24*5 7 464
Aktenzeichen: HOE 74/P 365
Datum: 25. November 1971* Dr. KA/stl
Aeylaminopenicillansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Derivate der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel I
ο CH A - CH - CO - NH .^yC
I I I I CH3
COOH
YT
KN NH
in der A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyelus oder Dihydrophenyl und X für eine der Gruppen -SO2-, -CO-, -P(R)- oder -P(O)(R)- steht, wobei R gegebenenfalls substituiertes niedrigmolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aralkyl Aralkoxy, Aryl oder Aryloxy bedeutet und nichttoxische Salze dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung dieser Derivate der 6-Aminopenicillansäure und ihrer Salze, indem man
60 9 8 24/0998
a. ein Diisocyanat der allgemeinen Formel II,
N=C=O
X ^ (II)
\N=C=O
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
A - CH - CO - NH -
III
COOH
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder auf ein Salz oder ein leicht spaltbares, an der Carboxylgruppe geschütztes Derivat einer solchen Verbindung einwirken läßt, oder
b. eine Säure der allgemeinen Formel IV,
A-CH- COOH
HN NH
in der A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, mit 6-Aminopenicil lansäure oder einem Salz oder einem leicht spaltbaren, an der Carboxylgruppe geschützten Derivat derselben umsetzt,
und gegebenenfalls auf einem dieser Wege erhaltene Ester zu den Säuren spaltet und/oder gegebenenfalls die Säuren in Salze bzw. Salze in Säuren überführt.
60982A/0998
Von den vorstehend für X angegebenen Bedeutungen kommen vorzugsweise die. Gruppen -SOp- und -P(O)(R)- in Betracht.
Soweit in den Ringgliedern -P(R)- und -P(O)(R)- der Rest R einen niedrigmolekulareh Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest darstellt, ■können hierfür geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht kommen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Vinyl, Allyl, Methoxy, Äthoxy. Sie können auch substituiert sein, z.B. durch Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy oder Methylthio.
Steht R für Aryl, Aryloxy, Aryl-niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkoxy, worin niedrigalkyl und niedrigalkoxy eine Kettenlänge von bis M Kohlenstoffatomen bedeutet, so seien besonders Phenyl, Phenoxy, Benzyl oder Benzyloxy erwähnt, die gegebenenfalls im Arylrest beispielsweise durch niedriges Alkyl, vorzugsweise Methyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, oder niedrigmolekulares Halogenalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert sein können.
Die für R besonders bevorzugte Bedeutung umfaßt niedrigmolekulares Alkyl und niedrigmolekulares Alkoxy.
Besonders einfach gelingt die Herstellung der neuen Penicillinderivate durch die Einwirkung von Diisocyanatoverbindungen der allgemeinen Formel II auf Penicilline der allgemeinen Formel III, die eine freie Aminogruppe im Molekül enthalten. Besonders geeignete Diisocyanate, die für diese Reaktion eingesetzt werden können, sind beispielsweise SuIfonyldiisocyanat,· Carbonyldiisocyanat, Methylphosphinyldiisocyanat, Methylphosphinodiisocyanat, Äthylphosphinyldiisocyanat, n-Propylphosphinyldiisocyanat, Isopropylphosphinyldiisocyanat, Butylphosphinyldiisocyanat, Isotbutylphosphiny ldiisocyanat, Ainylphosphiny ldiisocyanat, Isoamy lphosphinyldiisocyanat , Vinylphosphinyldiisocyanat, Allylphosphinyldiisocyanat, Benzylphosphinyldiisocyanat, Phenyläthylphosphinyldiisocyanat, Phenylphosphinyldiisocyanat, '2-Tolylphosphinyldiisocyanat, 3-TοIyI-phosphinyldiisocyanat, 4-Tolylphosphinyldiisocyanat, 4-Fluorphenylphosphinyldiisocyanat, 4-Chlorphenylphosphinyldiisocyanat, 4-Trifluormethy1-phenylphosphinyldiisocyanat, Methoxyphosphinyldiisocyanat, Äthoxyphosphinyldiisocyanat, Propoxyphosphinyldiisocyanat, Butoxy-
60982/,/0 998
phosphinyldiisocyanat, Benzyloxyphopphinylciisocyanat, Phenoxyphosphinyldiisocyanat.
Die Herstellung des Sulfonyldiisocyanats ist beispielsweise in DBP 1 152 093 (1961) und DBP 1 171 887 (1961), die des Carbonyldiisocyanat in Chem. Ber. 106, 1752 (1973) beschrieben. Methoden für die Herstellung der Phosphinyl- und Phosphinodiisocyanate werden beispielsweise angegeben in J. Am. Chem. Soc. 7JB, 842 (1956); J. Org. Chem. 2j3, 586 (1963); Archiv der Pharmazie 301, 520 (I968); Zn. Obsch. Khim 39., 1037 (1969); US-Patent 3 177 239. Die Herstellung der Verbindungen der Formel III kann z.B. nach der deutschen Auslegeschrift 1 139 844 erfolgen.
A kann insbesondere stehen für Phenyl, jedoch auch für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten beispielsweise in Betracht kommen Hydroxyl, vorzugsweise in 4-Stellung, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor. A kann weiterhin die Bedeutung besitzen von Dihydrophenyl oder einem monocyclischen, aromatischen Heterocyclus, wie z.B. 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl oder 2- oder 3- oder 4-Pyridyl, wobei die Heterocyclen auch noch substituiert sein können, beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Hydroxyl, oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy.
Besonders geeignete Penicilline der allgemeinen Formel III sind z.B. 6-(c( -AminophenylacetalyaminoJ-penicillansäure, 6-(o( -Amino-4-hydroxyphenylacetylamino)-penicillansäure, 6-(oC-Amino-2,5-dihydrophenylacetylamino)-penicillansäure, 6-(o(. -Amino-2-thienylacetylamino)-penicillansäure, 6-(o( -Amino-3-thienylacetylamino)-penicillansäure.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in der Weise vorgenommen, daß man zu dem Diisocyanat der Formel II, das gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, eine Lösung des Aminopenicillins der Formel III oder eines Salzes desselben in einem inerten Lösungsmittel fügt. Als Salze kommen z.B. Alkalisalze, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, oder vorzugsweise solche Aminsalze in
609824/0998
Frage, die sich in dem oingeselften Lösungsmittel lösen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid. Besonders vorteilhaft setzt man eine Lösung des Triäthylaminsalzes in Methylenchlorid ein. Die Umsetzung wird bei schwach erniedrigten oder normalen Temperaturen, vorzugsweise zwischen etwa -30 und +200C durchgeführt. Durch Behandeln mit verdünnter Mineralsäure, wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure, kann aus dem zunächst gebildeten Salz die freie Säure des erfindungsgemäß erhaltenen Penicillins erhalten werden, die sich wiederum in andere Salze überführen läßt. Oft ist es aber auch möglich, ein zunächst isoliertes Äminsalz direkt in ein anderes Salz, z.B. ein Alkalisalz, zu verwandeln. Die Reaktionspartner II und III werden in etwa äquimolarer Menge umgesetzt, jedoch kann es auch angezeigt sein, von der einen oder anderen Komponente einen Überschuß zu verwenden.
Mit den Diisocyanaten der allgemeinen Formel II können anstelle der Aminopenicilline der allgemeinen Formel III auch Derivate dieser Verbindungen umgesetzt werden. Hierfür kommen in erster Linie Ester in Betracht, die sich gegebenenfalls in einem neutralen, sauren oder schwach alkalischen Medium solvolytisch, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, hydrogenolytisch, reduktiv, durch nucleophilen Austausch oder photolytisch zur Carbonsäure spalten lassen.
Durch Solvolyse mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Alkoholen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen leicht spaltbare Estergruppen sind vor allem solche, die sich von Phosphinyl-, Silyl-, Germanyl-, Plumbyl- oder Stannylalkoholen ableiten, wie sie beispielsweise beschrieben sind in der DOS 2 222 094 (1972), der britsichen Patentschrift 1 073 530, der niederländischen Auslegeschrift 67/17107 oder der DOS 1 8OO 698. Bevorzugt sind Gruppen der allgemeinen Formel R1RpP(C)-O-CO- oder R1R2R^Si-O-CO-, worin R*, Rp und R^ gleich oder verschieden sind und vorzugsweise für niedriges Alkyl oder Aryl, beispielsweise Phenyl stehen.
609824/099 8
Ester, die in saurem Medium leicht gespalten werden, sind vor allem solche, die sich von niedrigen Alkoholen ableiten, die in -Stellung polyverzweigt sinä oder Elektronendonatoren, wie gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste oder Heterocyclen aromatischen Charakters oder Aroylreste oder Acyloxyreste besitzen. Als Beispiele seien genannt der tert.-Butylester, der Cyclohexylester, der Adamantylester, der 2-Tetrahydropyranylester, der p-Nitrobenzylester, der Benzhydrylester, der Tritylester, der 3,^-Dimethoxybenzylester, der Benzoylmethylester, der Aeetoxymethylester oder der Pivaloyloxymethylester.
Estergruppen, die sich hydrolytisch schwach basisch oder sauer abspalten lassen, sind z.B. aktivierte Ester, die sich von gegebenenfalls substituiertem Phenol oder Benzylalkohol ableiten, wie z.B. 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 4-Nitrobenzyl- oder Triphenylmethylester.
Die sich beispielsweise vom gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol, wie z.B. dem 4-Nitrobenzylalkohol ableitenden Ester können auch hydrogenolytisch gespalten werden.
Reduktiv durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff oder durch elektrolytische Reduktion gespalten werden können beispielsweise Estergruppen, die sich von halogenierten niedrigmolekularen Alkoholen, wie z.B. von 2,2,2-Trichloräthanol, 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol oder 4-Pyridylmethanol herleiten.
Photolytisch, beispielsweise durch UV-Licht, abspaltbare Estergruppen leiten sich ab von durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierten Methanolen. Derartige Gruppen sind z.B. 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyl-carbonyl oder 2-Nitrobenzyloxy-carbonyl.
Die Umsetzung dieser Derivate der Aminopenicilline der allgemeinen Formel III mit den Diisocyanaten der allgemeinen Formel II kann in der vorstehend für die Salze der Verbindungen der Formel III beschriebenen Weise erfolgen. Ihr schließt sich dann noch eine in an sich bekannter Weise erfolgende Spaltung, beispielsweise durch Solvolyse, z.B. eine Verseifung durch Einwirkung von Wasser oder
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verdünnten Säuren, oder sins reduktive Spaltung, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, oder eine photolytische Spaltung, z.B. durch Bestrahlen mit UV-Licht unter neutralen oder sauren Bedingungen an. "
Die neuen Penicillinderivate der allgemeinen Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß man Säuren der allgemeinen Formel IV mit 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion bringt. Das kann z.B. in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel geschehen. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn man die Säuren der Formel IV in Form reaktionsfähiger Derivate einsetzt. Als solche kommen z.B. in Betracht Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride, Säureazide, Säureanhydride, gemischte Anhydride, beispielsweise mit Kohlensäurehalbestern oder niedrigmolekularen Fettsäuren, wie z.B. Pivalinsäure, oder aktivierte Ester, wie z.B. Nitrophenyl- oder Dinitrophenylester. Die Umsetzung verläuft bsonders glatt, wenn man in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser, niedrigmolekularen Ketonen, besonders Aceton oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Gemischen solcher Lösungsmittel arbeitet und ö-Aminopcnicillansäure in Form eines in dem verwendeten Lösungsmittel löslichen Salzes einsetzt. Als Salze kommen die gleichen in Betracht, wie sie für die Verbindungen der Formel III beschrieben wurden. Auch hier wendet man vorteilhaft normale oder schwach erniedrigte Temperaturen an, vorzugsweise Temperaturen zwischen -50 und +20 C. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in äquivalenten Mengen eingesetzt, jedoch ist auch die Anwendung eines jeweiligen Überschusses möglich. Die Isolierung der Endprodukte erfolgt in bereits beschriebener Weise.
Die 6-Aminpenicillansäure kann auch in Form von leicht wiederspaltbaren Derivaten eingesetzt werden. Hier kommen besonders solche Ester in Betracht, wie sie bereits vorstehend für die Aminopenicilline der Formel III beschrieben wurden. Handelt es sich dabei um Ester, die leicht hydrolytisch spaltbar sind, so führt man die Reaktion mit den Säuren der allgemeinen Formel IV unter Ausschluß von Wasser durch. Im übrigen kann die Reaktion so durchgeführt werden, wie es bereits für die Umsetzung der Verbindungen II und III beschrieben wurde.
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.8- 245746«
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Säuren der allgemeinen Formel IV können aus den entsprechenden Aminoessigsäuren durch Einwirkung von Diisocyanaten der allgemeinen Formel II gewonnen werden.
Die überführung der Verbindungen der Formel I in Salze, insbesondere mit physiologisch verträglichen Basen bzw. die überführung von Salzen der Verbindungen I in die freien Säuren erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln der Carbonsäure in Lösung mit organischen oder anorganischen Basen oder Umsetzung eines Salzes mit einer Säure.
Als physiologisch verträgliche Salze kommen insbesondere Alkalisalze, vorzugsweise Dinatrium- und Kaliumsalze oder Salze mit verträglichen Aminen, wie z.B. Triäthylamin in Betracht.
Die neuen Derivate der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen farblose, kristalline Verbindungen, die sich in Form ihrer Amin- oder Alkalisalze in Wasser lösen.
Sie besitzen interessante antibiotische Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum gegen bakterielle Krankheitserreger. Besonders ausgeprägt ist die Wirkung gegen gramnegative Problemkeime, wie z.B. Pseudomonas oder Proteus. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die neuen Verbindungen wertvolle Therapeutika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder zusammen mit den in therapeutisch üblicher Weise eingesetzten Hilfsstoffen, z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Lösungsvermittlern usw., in Form galenischer Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suspensionen und Lösungen usw., die den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, enthalten, peroral oder parenteral appliziert werden. Für die parenterale Anwendung kommt vorzugsweise die Verwendung von Lösungen von physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser in Betracht.
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Es ist auch möglich, die erfindungsgemSßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren, So können beispielsweise gleichzeitig andere Antibiotika appliziert werden, wie solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistika. *
Erfindungsgemäß können außer den in Ausführungsbeispielen beschriebenen Acylaminopenicillansauren beispielsweise auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I
e CH_
HN NH
erhalten werden.
60 9 8 24/0998
phenyl
Jj-hydroxy-phenyl
2,5-dihydrophenyl
2-thienyl
3-thienyl 92
phenyl · -CO-
4-hydroxy-phenyl -CO-
2,5-dihydrophenyl . -CO-
2-thienyl -CO-
3-thienyl -CO-
609824/0998
-I1-2 A b.7 A 6
X stent für ^P worin R bedeutet
phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl
phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl methyl
äthyl
n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy
propoxy butoxy
vinyl
allyl
benzyl
pienyläthyl benzyloxy phenyl
2-tolyl 3-tolyl H-tolyl *}-fluorphenyl ^-chlorphenyl ll-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äthoxyäthyl methylthioäthyl if-chlorbenzyl 4-trifluormethylbenzyl 4-chlorbenzyloxy -h-trifluormethylbenzyloxy k- c>! 1 or phenoxy
609824/0998
2 A b 7 4 6 4
X steht'für ""P-R worin R bedeutet
4-hydroxy-4-hydroxy-
4-hydroxy
4-hydroxy-4-hydroxy-
4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy·
^-hydroxy·
4-hydroxy·
4-hydroxy·
ii-hydroxy·
il-hydroxy-
^-hydroxy-4-hydroxy·
4-hydroxy·
4-hydroxy·
4-hydroxy-4-hydroxy-
4-hydroxy-
4-hydroxy
4-hydroxy
4-hydroxy
4-hydroxy
4-hydroxy
4-hydroxy
4-hydroxy
4-hydroxy
-phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl
-phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl -phenyl methyl
äthyl
n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy
propoxy butoxy
vinyl
allyl
benzyl
Ihenyläthyl benzyloxy phenyl
2-tolyl 3-tolyl 4-tolyl 4-fluorphenyl 4-chlorphenyl 4-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äthoxyäthyl methy1thiοäthy1 4-chlorbenzyl 4-trif liiormethylbenzyl 4-chlorbenzyloxy k~trifluorraethylbenzyloxy 4-chlorphenoxy
6098 24/0998
X steht für ^P worin R bedeutet
2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihyd"ophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5"dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,-5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl methyl Sbhyl
n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy propoxy butoxy vinyl allyl , benzyl ihenylMthyl benzyloxy phenyl 2-tolyl 3-tolyl l}-tolyl 4-fluorphenyl 4-chlorphenyl ^-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äthoxyäthyl methylthioäthyl 4-ch.lorbenzyl 4-trifluormetliylbenzyl 4-chloi-benzyloxy h-trifluormethylbenzyloxy 4-chlorphenoxy
609824/0998
X steht für ^P - R worin R bedeutet
2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl
methyl äthyl n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy propoxy butoxy vinyl aLlyl
fcenzyl phenylethyl benzyloxy phenyl 2-tolyl 3-tolyl 4-tolyl 4-fluorphenyl 4-chlorphenyl 4-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äthoxyäthyl methylthioäthyl 4-ch.lorbenzyl 4-trifluormeth.ylbenzyl 4-chlorbenzyloxy 4-trifluormethylbenzyloxy 4-ch.lorphenoxy
609824/09 9 8
- V5 -
X steht für ^P worin R bedeutet
3-th.ienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl
3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl methyl ähyl
n-propyl i-propyl n-tutyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy propoxy butoxy vinyl aLlyl
benzyl phenylethyl benzyloxy phenyl 2-tolyl >tolyl ii-tolyl i|-f luorphenyl ^-chlorphenyl il-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äthoxyätliyl methylthiοäthyl 4-clilorbenzyl h-trifluormethylbenzyl 4-ch.lorberizyloxy ^-trifluorme thylbenzyloxy h-chiorphenoxy
609824/Ό998
X stent für ^P - R; worin R bedeutet
phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl •phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl
phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl phenyl methyl
Sthyl
n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy
propoxy butoxy
vinyl
allyl
tenzyl
jhenyläthyl benzyloxy phenyl
2-tolyl 3-tolyl 1-tolyl 4-fluorphenyl 4-chlorphenyl Jl-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl ath.oxyath.yl methylthioäthyl Ί-chlorbenzyl 4-trifluormetli \".benzyl 4-chlorbenzyloxy 4-trifluorraethylbenzyloxy h—chiorphenoxy
6 0982 4/0998
ORIGINAL INSPECTED
- 17 - 2457464
A O '
X steht'für ^P-R
worin R bedeutet
^l-hydroxy-phenyl methyl
^-hydroxy-phenyl äthyl
^-hydroxy-phenyl n-propyl
4-hydroxy-phenyl i-propyl
Ij-hydroxy-phenyl n-butyl
4-hydroxy-phenyl i-butyl
4-hydroxy-phenyl n-pentyl
4-hydroxy-phenyl i-pentyl
4-hydroxy-phenyl methoxy
4-hydroxy-phenyl äthoxy
* 4-hydroxy-phenyl propoxy
^-hydroxy-phenyl butoxy
4-hydroxy-phenyl vinyl
4-hydroxy-phenyl allyl
il-hydroxy-phenyl fcenzyl
^-hydroxy-phenyl Ihenyläthyl
^-hydroxy-phenyl benzyloxy
^-hydroxy-phenyl phenyl
^-hydroxy-phenyl 2-tolyl
^-hydroxy-phenyl 3-tolyl
^-hydroxy-phenyl il-tolyl
^-hydroxy-phenyl Ί-fluorphenyl
^-hydroxy-phenyl M-chlorphenyl
*l-hydroxy-phenyl ^-trifluormethy!phenyl
^-hydroxy-phenyl phenoxy
^l-hydroxy-phenyl methoxyäthyl
A-hydroxy-phenyl athoxyathyl
^l-hydroxy-phenyl methylth.ioatb.yl
^-hydroxy-phenyl 4-chlorbenzyl
^-hydroxy-phenyl 4-trifluormethylbenzyl
^-hydroxy-phenyl 4-ch.lorbenzyloxy
^-hydrcxy-phenyl h-trifluormethylbenzyloxy
^-hydroxy-phenyl 4-ch.lorphenoxy
609824/0998
ORIGINAL INSPECTED
X steht für ^P-R worin R bedeutet
N..
2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydropheny1 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydropheny1 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydropheny1 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydropheny1 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl
2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl 2,5-dihydrophenyl methyl
nrpropyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy propoxy butoxy vinyl äLlyl . banzyl Ihenyläthyl benzyloxy phenyl 2-tolyl 3-tolyl 4-tolyl ^i-f* Iu or phenyl Jj-chlorphenyl 4-trifluornethylphenyl phenoxy
me thoxyäthyl äthoxyäthyl methylthioäthyl 4-chlorbenzyl 4-trifluormeth.ylbenzyl 4-ch.lorbenzyloxy k-1rifluorme thylbenzyloxy 4-chlorphenoxy
609824/0998
245 74 6
X steht für ^P - R worin R bedeutet
2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl 2-thienyl methyl äthyl n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy propoxy butoxy vinyl aLlyl
benzyl ihenyläthyl benzyloxy phenyl 2-tolyl 3-tolyl 4-tolyl Ί-fIuorphenyl i|-chlorphenyl i| -trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äthoxyätnyl methylthioäthyl 4-clilorbenzyl k- trif luorme tliylbenzyl 4-ch.lorbenzyloxy 4-trifluormeth.ylbenzyloxy h- ch.1 orphenoxy
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X steht für ^P worin R bedeutet
3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl "3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl .3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thieny3 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl 3-thienyl methyl Sthyl
n-propyl i-propyl n-butyl i-butyl n-pentyl i-pentyl methoxy äthoxy.
propoxy butoxy vinyl äLlyl
benzyl pnenylMthyl benzyloxy phenyl 3-tolyl 3-tolyl
i}-f luorphenyl i}-chlorphenyl k-trifluormethylphenyl phenoxy
methoxyäthyl äth.oxyäthyl methylthioäthyl 4-chlorbenzyl 4-trifluormethylbenzyl 4-chlorbenzyloxy h-trifluormethylbenzyloxy 4-chlorphenoxy
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einzuschränken.
Beispiel 1
6-/D- d -(i,i-Dioxido-3,5-dioxo-l,2,4,6-thiatriazin-4-yl)-phenylacetylaminoJ/'-penicillansäure
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 1,48 g Sulfonyldiisocyanat in 60 ml trockenem Methylenchlorid tropfte eine Lösung von 3,5 g 6-(D-&-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 1,53 g Triäthylamin in 60 ml trockenem Methylenchlorid. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 0°C nachgerührt und danach im Vakuum eingedampft. Der schaumige Rückstand wurde mit Äther angerieben und abgesaugt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 6 g. Dieses Triäthylammoniumsalz wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit 10 ml 2 η Salzsäure versetzt. Die 6-/D-ck -(l,l-Dioxido-3,5—dioxo-1,2,4,6-thiatriazin-4-yl)-phenylacetylamino7~penicillansäure kristallisierte sofort aus. Die farblosen Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum lagen 4,2 g Substanz vor, die sich bei 155 C zersetzten.
IR- und NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Die Verbindung löst sich leicht in verdünnter Natriumbicarbonatlösung.
Beispiel 2
6-/D-<^ -(l-Äthyl-l-oxido-3,5-dioxo-hexahydro-l,2,4,6-phosphatriazin-4-yl)-phenylacetylaminq7-penicillansäure
7 g 6-(D-tf/-Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 3,03 g Triäthylamin wurden in 120 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei -15 C tropfenweise zu einer Lösung von 3,2 g Äthylphosphinyldiisoeyanat in 120 ml trockenem Methylenchlorid gefügt. Anschließend wurde die Reaktionslösung 30 Minuten bei -100C und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Verdampfen
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des Lösungsmittels im Vakuum wurde der amorphe Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit 1 η wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das dabei auskristallisierende Produkt wtrde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum lagen 6,2 g 6-/D-^-(l-Äthyl-l-oxido-3,5-dioxo~hexahydrol,2,1t,6-phosphatriazin-ii-yl)-phenylacetylaminQ7-penicillansäure mit einem Zersetzungspunkt von 163 C vor.
IR- und NMR-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Das Natriumsalz wurde durch Auflösen der Säure in wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließende Gefriertrocknung erhalten.
Beispiel 3
6-/D- ^-(1 ,l-Dioxido-3,5-dioxo-l,2,4,6-thiatriazin-n-y1)-phenyI-acetylaminqj-penicillansäure
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 3,5 S 6-(D-o( -Amino-phenylacetylamino)-penicillansäure und 2,02 g Triäthylamin in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropfte eine Lösung von 2,2 g Trimethylchlorsilan in 10 ml trockenem Methylenchlorid. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 00C nachgerührt und dann bei -10°C zu einer Lösung von 1,48 g Sulfonyldiisocyanat in 60 ml trockenem Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 0 C nachgerührt und danach im Vakuum eingedampft. Der amorphe Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 5 ml 2n Salzsäure versetzt. Die 6-/D-^i-(I,l-Dioxido-3,5-dioxo-l,2,4,6-thiatriazin-4-yl)-phenylacetylaminqj-penicillansäure kristallisierte in farblosen Kristallen aus. Das Produkt wurde abgesaugt, mi t Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3,1I g Substanz, die sich bei 155°C zersetzte.
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Claims (1)

  1. - 23 Patentansprüche
    1. Acylaminopenicxllansäuren der allgemeinen Formel I
    A-CH-CO-NH
    HN NH
    in der A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl und X für eine der Gruppen -SOp-, -CO-, -P(R)- oder -P(O)(R)- steht, wobei R gegebenenfalls substituiertes niedrigmolekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aralkyl, Aralkoxy, Aryl oder Aryloxy bedeutet und nichttoxische Salze dieser Verbindungen.
    2. 6-/D-o^-(l,l-Dioxido-3,5-dioxo-l,2,i»,6-thiatriazin-ii-yl)-phenylacetylaminoJ-penicillansäure.
    3· 6-/D-<k -(l-Äthyl-l-oxido-3,5-dioxo--hexahydro-l,2 ,4,6-phosphatriazin-^-ylJ-phenylacetylamino^-penicillansäure.
    Ί. Verfahren zur Herstellung von Acylaminopenicillansäuren der allgemeinen Formel I
    A - CH - CO - NH -
    C00H
    in der A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder Dihydrophenyl und X für eine der Gruppen -SO--, -CO-, -P(R)- oder -P(O)(R)- steht, wobei R gegebenenfalls substituiertes niedrig-
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    molekulares Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aralkyl, Aralkoxy, Aryl oder Aryloxy bedeutet und nichttoxischen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a. ein Diisocyanat der allgemeinen Formel II,
    N=C=O
    X^ (II)
    N. N=C=O
    in der X die oben angegebene Bedeutung hat, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
    A - CH - CO - SH η
    CH3
    O COOH
    in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder auf ein Salz oder ein leicht spaltbares, an der Carboxylgruppe geschütztes
    Derivat einer solchen Verbindung einwirken läßt, oder
    b. eine Säure der allgemeinen Formel IV,
    A-CH- COOH'
    HN NH
    in der A und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure, mit 6-Aminopenicil lansäure oder einem Salz oder einem leicht spaltbaren, an der
    Carboxylgruppe geschützten Derivat derselben umsetzt,
    und gegebenenfalls auf einem dieser Wege erhaltene Ester zu den Säuren spaltet und/oder gegebenenfalls die Säuren in Salze bzw. Salze in Säuren überführt.
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    5. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Acylaminopenicillansäuren der allgemeinen Formel I
    HN NH
    N-
    COOH
    in der A und X die obige Bedeutung besitzen.
    6. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Acyl.aminophenicillansäure der allgemeinen Formel I
    A - CH - CO - NH -,
    ' ■ N- ,
    ^ , COOH
    HN NH
    in der A und X die obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.
    609824/0998
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