DE1768549A1 - Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von polycyclischen VerbindungenInfo
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Description
Siegfried Aktiengesellschaft Zofingen ( Schweiz )
Verfahren zur Herstellung von polycyclischen
Verbindungen
Es ist bekannt, daß Provitamin D durch Bestrahlung mit ultraviolettes Lieht in Prävitamin D undfLetzteres durch
Erwärmen in Vitamin D umgewandelt werden kann. Es ist üblich, die Bestrahlung bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur und bei Wellenlängen über 270 nm durchzuführen.
Man verwendet hierzu Quecksilberhochdruckbrenner. Nachteilig wirkt sich bei diesen Brennern aus, daß das photochemisch wirksame Licht für die Vitamin D-Synthese bezogen auf die aufgenommene elektrische Leistung sehr
gering (unter 2 Jt) ist, und daß außerdem das Licht der für die Bestrahlung ungünstigen Wellenlängen herausgefiltert werden muA, Die so erhaltenen Bestrahlungsprodukte sind gelbe bis braune Harze, die langwierige
Aufarbeitungsprozess· erfordern.
Obwohl man bisher der Auffassung war, daß zur photochemischen Synthese von Vitamin D ein Wellenlängenbereich von
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über 270 mn und tiefe Temperaturen erforderlich sind,
wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die Wirtschaftlichkeit der Herstellung von Vitamin D wesentlich verbessern und gleichzeitig ein weiBes, kristallines
Produkt erhalten kann,wenn man die Bestrahlung bei Temperaturen oberhalb von 50°C und bei einer Wellenlänge
von 253,7 nm durchführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Prävitamin D (Prävitamin D2 bzw. D3), Vitafcin D (Vitamin
Dp bzw. D5) und deren Estern ist demnach dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Provitamin D
(Provitamin D- bzw. D_) oder eine Lösung eines Provitamin
D-Esters mit ultraviolettem Licht der Wellenlänge 253»7 nm bei Temperaturen von 50 - 120°C bestrahlt.
Geeignete Provitamin D-Ester sind z.B. Ester des Ergosterols (Provitamin D.) bzw. 7-Dehydrocholeeterols
(Provitamin D-) deren Säurerest sich von aliphatischen oder aromatischen, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren ableitet. Von den aliphatischen Carbonsäuren
kommen beispielsweise niedere Carbonsäuren, z.B. die Essig-, Propion- oder Valerian-säure, von den höheren
Carbonsäuren z.B. die Laurin-, Palmitin- oder OeI- bzw. Elaidin-säure in Frage. Als Beispiele für aromatische
Carbonsäuren können die Benzoe-, Toluyl- oder Naphthoesäure genannt werden.
Ein besonder· hoher Nutzeffekt wird erreioht, wenn man
mit einer Quecksilker-Niederdrucklampe arbeitet, welche
bis zu 90 ^aufgenommenen elektrischen Leistung in ultraviolettes Licht der genannten Wellenlänge umwandelt.
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Die Verwendung von Quecksilber-Niederdrucklampen bringt weiterhin eine starke Vereinfachung der Bestrahlungsapparatur
mit sich, da sich dadurch die Anwendung von Strahlenfiltern erübrigt.
Durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man ein rein weisses, kristallines Produkt,
bestehend aus Prävitamin D (Prävitamin D2 bzw. D,),
Vitamin D (Vitamin D2 bzw. D,), Provitamin D (Provitamin
D bzw. D-) und geringen Mengen Tachysterol,,
bzw. Tachysterols, oder aus Estern dieser Verbindungen. Das darin enthaltene Prävitamin D kann nach bekannten
Methoden durch Erhitzen in Vitamin D übergeführt werden. Das Provitamin D kann in an sich bekannter Weise, z.B.
nach den Angaben des Beispiels 1, durch fraktionierte Kristallisation aus dem Gemisch abgetrennt und erneut
als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Auch das Tachysterol kann, wie bekannt, durch fraktionierte
Kristallisation oder durch Ausfällen mit Maleinsäureanhydrid aus dem Gemisch entfernt werden.
Je nachdem, ob man Ergosterol oder 7-Dehydrocholesterol
als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man Vitamin D2
bzw. Vitamin D,. Setzt man einen Ester des Ergosterols oder des 7-Dehydroeholesterols ein, so erhält man
den entsprechenden Ester des Yitamins D bzw. Vitamins D,.
Wie oben angegeben, arbeitet man bei Temperaturen von
50° - 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen von 70 -900G.
Die Bestrahlung des Provitamins wird zweckmäßigerweise in einer 0,01 - 2Jtigen, vorzugsweise einer 0,1
bis 0,5Jigen Lösung vorgenommen; jedoch ist die Wahl
der Konzentration vom verwendeten Lösungsmittel abhängig. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel
1204b
zweckmäßigerweise solche mit einer (bei 20°C gemessenen) Dielektrizitätskonstanten DK
<20, wie niedere Alkohole, einfache und cyclische Äther, wie Dioxan, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol,
o- oder p-Xylol verwendet werden; vorzugsweise arbeitet
man in Isopropanol, Isooctan, Benzol, o- oder p-Xylol. Entgegen den bisherigen Annahmen kann man auch in
einer Lösung von Benzol, o- oder p-Xylol arbeiten, obwohl diese das eingestrahlte Licht der Wellenlänge
253,7 nm fast gänzlich absorbieren. Daß das erfindungsgemäße Verfahren trotzdem operabel ist, muß auf die
Anwendung der erhöhten Temperatur und auf die Wirkung dieser Lösungsmittel als Sensibilisatoren zurückzuführen sein.
Die Photoreaktion kann sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise
arbeitet man jedoch bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird zweckmäßigerweise eine Lösung des Provitamins (Bgosterol, bzw. 7-Dehydrocholesterol) oder eine
Lösung eines Esters dieser Verbindungen in einer Umlaufapparatur unter Inertgasahmosphäre mit einer
Quecksilber-Niederdrucklampe bis zu einem Umsatz von etwa 40 - 60 Jt bestrahlt. Der Umsatz wird nach bekannten
Methoden entweder mittels DünnschichtChromatographie,
mit Hilfe der GasChromatographie oder durch mathematische Analyse des UV-Absorptionsspektrums der Reaktionsmischung ermittelt. Zur Erzielung eines hohen
Vitamin-D-Gehaltes kann die aus der Photoreaktion kommende Lösung noch so lange auf erhöhter Temperatur
109818/2016
V/68S49
gehalten werden, bis dünnschichtchromatographisch keine Abnahme von Prävitamin D mehr nachweisbar ist.
Das nicht umgesetzte Provitamin kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus Methanol
abgetrennt und wieder in den Bestrahlungsprozess eingesetzt werden. Das nach der Abtrennung des Ausgangsmaterials
vorliegende vitaminhaltige Produkt kann direkt als aktives Substrat verwendet werden.
Um reinstes, kristallisiertes Vitamin D zu erhalten, kann das in geringer Menge als Nebenprodukt anfallende
Tachysterol nach bekannten Methoden durch Umsatz mit Citraconsäureanhydrid und restliches Prävitamin durch
Säulen Chromatographie abgetrennt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße
geben.
geben.
gemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in 0C ange-
1 g Ergosterol wird in 1 Liter Isopropanol pro analysi
unter Argon in einer Umlaufapparatur mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe
von 8 Watt bei konstant gehaltener Temperatur 120 Minuten lang bestrahlt. Anschließend wird das Reaktionsgemi3ch ohne Bestrahlung
120 Minuten auf 80° erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Stickstoffstrom unter vermindertem Druck bis
zur Trockene »!gedampft, der Rückstand in wenig heißem Methanol gelöst und das nicht umgesetzte
Ausgangsmaterial bei -6° auskristallisiert.
Das Reaktionsgemisch hat dann bei den nachfolgend angegebenen konstant gehaltenen Bestrahlungstemperaturen
folgende Zusammensetzung:
109818/2016
| Bestrahlungstemperatur | Vitamin D2 + Prä | Tachysterol |
| Vitamin D2 | ||
| t0 | % | % |
| 50,5 | 32,9 | 21,6 |
| 60,2 | 37,5 | 14,1 |
| 70,0 | 38,7 | 10,0 |
| 77,2 | 42,6 | 8,5 |
Ein ähnliches Ergebnis hinsichtlich der Ausbeute erhält man, wenn man Ergosterol-Acetat oder wenn man 7-Dehydrocholesterol
oder 7-Dehydrocholesterol-Acetat als Ausgangsmaterial
verwendet.
1 g bzw. 2 g 7-Deh|fdrocholesterol werden in 1 Liter
Isopropanol pro analysi unter Argon in einer Umlaufapparatur
mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe von 8 Watt bei einer konstant gehaltenen Temperatur von 77,3 - 0,1
bestrahlt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch ohne Bestrahlung 120 Minuten auf 77° erfcitzt. Das nicht
umgesetzte Ausgangsmaterial wird gemäß den Angaben in Beispiel 1 abgetrennt.
Das Reaktionsgemisch hat dann nach einem Umsatz von ^l Jt
Provitamin und einer Anfangskonzentration von 1 g bzw. 2g Provitamin/l folgende Zusammensetzung:
109818/2016
Angangskonzentration Vitamin D + Prävita- Tachysterol
min D,
1,0 g/l 35,2 5,8
2,0 g/l 37,0 M
Ein ähnliches Ergebnis hinsichtlich der Ausbeute er.hält
man, wenn man 7-Dehydrocholesterol-Acetat oder wenn man
Ergosterol oder Ergosterol-Acetat als Ausgangsmaterial verwendet.
1 g Ergosterol wird in 1 Liter des nachstehend angegebenen Lösungsmittels unter Argon in einer Umlaufapparatur
mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe von 8 Watt in einem Temperaturbereich von 84,7 - 87,0° bis zu einem Umsatz
von 45 % Ergosterol bestrahlt. Dazu werden folgende
Bestrahlungszeiten benötigt:
Lösungsmittel Dielektrizitäts- Bestrahlungszeit bis
konstante des Lö- zu einem Umsatz von sungsmittels 45 % Ergosterol (min.)
DK (20°)
n-Butanol/H20 27,1 90
(85/15)
n-Butanol 17,8 82
Isooctan 1,94 73
Ein ähnliches Ergebnis hinsichtlich der Auebeute erhält
man, wenn man Ergosterol-Acetat oder wenn man 7-Dehydrocholesterol
oder 7-Dehydrocholesterol-Acetat als Ausgangsmaterial verwendet.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Prävitamin D (Prävitamin D„ bzw. D,), Vitamin D (Vitamin Dp bzw. D-) und deren
Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Provitamin D (Provitamin D„ bzw. D,) oder eine
Lösung eines Provitamin D-Esters mit ultraviolettem Licht der Wellenlänge 253,7 nm bei Temperaturen von
50 - 1200C bestrahlt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Bestrahlung mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Bestrahlung bei einer Temperatur zwischen 70 und 900C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine 0,1 - 0,5*ige Lösung des Provitamins oder eines Provitaminesters verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Bestrahlung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch von geringer Polarität
durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Isooctan, Isopropanol, Benzol, Toluol,
o-Xylol oder p-Xylol verwendet wird.
Für Siegfried Aktiengelellschaft
*»».·« /in ic (Dr.H.J.Wolff)
109818/2016 Rechtsanwalt
Neue Unterlagen (απ 7 * ι a^ ·,· ν- ι ■„ ♦? ·» t- *:-,^Mngsee·. ν. 4.9.
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