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DE2060329C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

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Publication number
DE2060329C3
DE2060329C3 DE2060329A DE2060329A DE2060329C3 DE 2060329 C3 DE2060329 C3 DE 2060329C3 DE 2060329 A DE2060329 A DE 2060329A DE 2060329 A DE2060329 A DE 2060329A DE 2060329 C3 DE2060329 C3 DE 2060329C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
preparation
theory
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2060329A
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English (en)
Other versions
DE2060329A1 (de
DE2060329B2 (de
Inventor
Endre Dr. Kasztreiner
Erika Meszaros
Geza Dr. Szilagyi
Laszlo Dr. Vargha
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Original Assignee
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST filed Critical EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Publication of DE2060329A1 publication Critical patent/DE2060329A1/de
Publication of DE2060329B2 publication Critical patent/DE2060329B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2060329C3 publication Critical patent/DE2060329C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

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  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R-O
C-NH2
(D
O-CH3
worin R für einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel
R-O
OH
(H)
O—CH3
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 160 bis 2400C mit Harnstoff oder Thioharnstoff umsetzt. J5
Es ist bekannt, daß die Benzamide der allgemeinen Formel
R-O
NH2
(D
O—CH3
worin R für einen Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, eine starke Wirkung gegen die Epilepsie und krampfhemmende Wirkung (antiepileptische-antikonvulsive Wirkung), aber keine einschläfernde beziehungsweise hypnotische Wirkung haben, was vom Gesichtspunkt der therapeutischen Wirkung aus sehr günstig ist (HU-PS 1 53 246).
Nach dem aus dem Schrifttum (HU-PS 1 53 246) bekannten Verfahren werden die Benzamide der
R— O—< >— C—OH
O—CH3
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride überführt und darauffolgend die so erhaltenen Säurechloride mit Ammoniak umgesetzt werden. Dieses Verfahren kann unter Erzielung von guten Ausbeuten durchgeführt werden, es weist jedoch die folgenden Nachteile auf:
a) Das gewünschte Produkt wird in zwei Stufen erhalten
b) Das als Zwischenprodukt entstandene Säurechlorid wird durch die Feuchtigkeit zersetzt und bedingt die Verwendung von Thionylchlorid. Es ist aber wohlbekannt, daß mit Thionylchlorid in wasserfreiem Medium gearbeitet werden muß und der gebildete Chlorwasserstoff und das gebildete Schwefeldioxyd korrodierend wirken, falls die Umsetzung nicht in einem Glasgefäß durchgeführt
30 wird.
Wegen dieser Nachteile ist das bekannte Verfahren bei Herstellung von größeren Mengen kompliziert und bedarf eines hohen Arbeitsaufwandes.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nebst Beseitigung der Nachteile des bekannten Verfahrens ein solches Verfahren vorzusehen, welches die Herstellung der Benzamide der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und in guter Ausbeute ermöglicht.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die Benzamide der allgemeinen Formel 1 in einer einzigen Stufe und in höherer Ausbeute als bisher sowie mit einer ausgezeichneten Qualität erhalten werden, wenn die Säuren der allgemeinen Formel II mit Harnstoff oder Thioharnstoff umgesetzt werden.
Diese Feststellung ist aus mehreren Gründen überraschend. Im Schrifttum (Rec. Trav. Chim. 75, 164 [1956]) wurde die Herstellung von Säureamiden durch Umsetzen von Säuren mit Harnstoff nur im Falle einiger aliphatischen alicyclischer und arylaliphatischer Säuren
5i) beschrieben; aromatische und heterocyclische Säuren wurden in dieser Weise nicht synthetisiert und Thioharnstoff wurde zu diesem Zweck bisher nicht verwendet. Es ist im genannten Schrifttum festgestellt, daß die Ausbeute bei Erhöhung der Zahl der Substituenten beträchtlich (sogar bis zu 10 bis 18%) vermindert wird. Ferner ist es bekannt, daß aromatische Carbonsäuren durch Erwärmen in alkalischen Medien decarboxyliert werden können (J. Chem. Soc. 1945,311). So wurde durch Versuche der Anmelderin festgestellt, daß beim Erhitzen von 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure, die strukturell der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure am nächsten steht, mit Harnstoff auf eine Temperatur von 2000C kein 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzamid gewonnen, sondern durch Decarboxylierung
M Pyrogallol-1,3-dimethyläther gebildet wird.
Die obige Feststellung ist ferner auch deswegen überraschend, weil es bekannt ist, daß methoxysubstituierte Benzoesäuren in alkalischer Lösung zur Methyl-
gruppenabspaltung fähig sind; so kann beispielsweise Protocatechusäure aus Vanillinsäure erhalten werden (Org. Synth, Col VoL IIL 745 [1967]).
So ist es überraschend und unerwartet, daß bei Durchführung dieser Umsetzung mit Benzoesäuren der allgemeinen Formel II die Säureamide der allgemeinen Formel I mit einer guten Qualität und in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel
R-O
-NH,
O—CH3
R-O
C-OH
O -CH.,
Beispiel 1
Herstellung von 4-n-Decyloxy-3,5-dimethoxybenzamid Ausführungsform A
Es wurde ein Gemisch aus 57 g (0,17 Mol) 4-n-Decyloxy-3r5-dimethoxybenzoesäure und 113 g (0,187 Mol) Harnstoff 2 Stunden lang auf 190 bis 2200C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 300 cm3 Dichloräthan gelöst. Die organische Schicht wurde zunächst mit 2 χ 100 cm3 4%iger Natronlauge und dann mit 100 cm3 Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 51,5g Rohprodukt (91,1% der Theorie) gewonnen. Diese wurden aus 52 cm3 Methanol umkristallisiert So wurden 47,0 g (83% der Theorie) reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1210C erhalten.
worin R für einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkyrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Säure der allgemeinen Formel
Ausführungsform B
Es wurden 57 g (0,17 Mol) 4-n-Decyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 12,8 g (0,17 Mol) Thioharnstoff 2 Stunden lang bei 200 bis 235° C umgesetzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 300 cm3 Dichloräthan gelöst und dann in der oben unter der Ausführungsform A beschriebenen Weise aufgearbeitet Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 50,6 g (89,7% der Theorie) Rohprodukt zurück, die aus 51 cm3 Methanol umkristallisiert wurden. Ausbeute: 45,8 g (81,*% der Theorie); Schmelzpunkt: 119 bis 1210C.
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 160 bis 2400C mit Harnstoff oder Thioharnstoff umgesetzt wird.
Die Säure der allgemeinen Formel II wird mit Harnstoff oder Thioharnstoff einige Stunden auf die Temperatur von 160 bis 2400C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Die wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:
a) Die Synthese ergibt in einer einzigen Stufe das gewünschte Endprodukt
b) Die bei der Umsetzung der eine kürzere Alkylkette oder eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen auftretende Decarboxylierung findet nicht statt, sondern das gewünschte Produkt bildet sich in hoher Ausbeute (Rohausbeute: 90 bis 95% der Theorie; Ausbeute an reinem Produkt: 75 bis 85% der Theorie) und mit guter Qualität.
c) Die Durchführung der Umsetzung ist sehr einfach, beansprucht keine bestimmte Apparatur und die Vergrößerung des Maßstabes verursacht keine Verschlechterung der Ausbeuten und der Qualität.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der foleenden BeisDiele näher erläutert.
Beispiel 2
Herstellung von 4-n-Hexyloxy-3,5-dimethoxybenzamid
Es wurden 28,1 g (0,1 Mol) 4-n-Hexyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 6,6 g (0,11 Mol) Harnstoff 2 Stunden lang bei 190 bis 2200C umgesetzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 150 cm3 Dichloräthan gelöst und dann in der im Beispiel 1, Ausführungsform A beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 24,6 g (88,0% der Theorie) Rohprodukt zurück, die aus 25 cm3 80%igem Methanol umkristallisiert wurden. Ausbeute: 21,7 g (77,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 156 bis 158° C.
Beispiel 3
Herstellung von
4-n-Octadecyloxy-3,5-dimethoxybenzamid
Es wurde ein Gemisch aus 10,5 g (0,03 Mol) 4-n-Octadecyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 2,74 g (0,036 Mol) Thioharnstoff 2 Stunden lang auf 200 bis 235° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 100 cm3 Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2mal mit 50 cm3 4%iger Natronlauge und dann mit 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 9,2 g (87,5% der Theorie) Rohprodukt gewonnen. Diese wurden aus 15 cm3 80%igem Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,55 g (81,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 115 bis

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel
    allgemeinen Formel I in der Weise hergestellt, daß die Säuren der allgemeinen Formel
    P-CH3
    O
DE2060329A 1969-12-08 1970-12-08 Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden Expired DE2060329C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUGO001116 1969-12-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2060329A1 DE2060329A1 (de) 1971-06-16
DE2060329B2 DE2060329B2 (de) 1978-11-16
DE2060329C3 true DE2060329C3 (de) 1979-07-19

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DE2060329A Expired DE2060329C3 (de) 1969-12-08 1970-12-08 Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

Country Status (7)

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JP (1) JPS4842055B1 (de)
AT (1) AT305256B (de)
CH (1) CH543481A (de)
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JPS5534210U (de) * 1978-08-25 1980-03-05

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AT305256B (de) 1973-02-26
JPS4842055B1 (de) 1973-12-10
CH543481A (de) 1973-10-31
NL7017814A (de) 1971-06-10
DE2060329A1 (de) 1971-06-16
DE2060329B2 (de) 1978-11-16
SE381040B (sv) 1975-11-24
DK124747B (da) 1972-11-20

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