DE2062035A1 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin D tief 3 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Vitamin D tief 3Info
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin D-, und insbesondere ein Verfahr
einer Vitamin D-, enthaltenden Mischung,
Vitamin D-, und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung
Vitamin D-, wird üblicherweise hergestellt durch Bestrahlung
von 7-Dehydrocholesterin mit ultraviolettem Licht in einem
organischen Lösungsmittel. Dieses Verfahren hat jedoch den
Nachteil, daß die Löslichkeit von 7-Dehydrocholesterin in dem organischen Lösungsmittel gering ist und infolgedessen
kann keine wirksame Bestrahlung des 7-Dehydrocholesterins
mit ultraviolettem Licht angewendet: werden und diese kann
auch nicht in technischem Maßstäbe bei einer vorteilhaften
Konzentration des 7-Dehydrocholosterins in dem organischen
Lösungsmittel durchgeführt worden.
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BAD ORIGINAL
Wegen dieser Nachteile wurde bisher Äther verwendet, der als organisches Lösungsmittel in einer großen Menge
7-Dehydrocholesterin verhältnismäßig gut löst. Die Löslichkeit von 7-Dehydrocholesterin in Äthyläther beträgt jedoch
nur etwa 2 Gew.-%.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer Vitamin "D, enthaltenden Mischung
anzugeben, bei dem die oben genannten Nachteile vermieden werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D5. enthaltenden Mischung anzugeben,
bei dem die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht wirksam und in technischem Maßstabe durchgeführt werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D, enthaltenden Mischung, bei dem
eine Lösung eines 7-Dehydrocholesterinesters einer organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel mit ultraviolettem
e iner Licht bestrahlt wird unter Bildung/einen Provitamin D-,-Ester
einer organischen Säure/wobei anschließend diese den Provitamin D^-Ester der organischen Säure enthaltende Mischung
verseift und erhitzt wird unter Bildung einer Vitamin D-, enthaltenden Mischung.
Bei dem Verfahren der Erfindung wird die Erscheinung angewendet, daß bei der Bestrahlung des 7-Dehydrocholesterinesters
einer organischen Säure mit ultraviolettem Licht dieser zu dem Provitamin D-,-Ester der organischen Säure photoisomerisiert
wird. Der als Zwischenprodukt bei der Herstellung von 7-Dehydrocholesterin erhaltene 7-Dehydrocholesterinester
einer organischen Säure ist in seinen Eigenschaften von 7-Dehydrocholesterin verschieden und er hat die Eigenschaften
einer hohen Löslichkeit in einem organischen Lösungs-
) enthaltenden Mischung
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BAD ORIGINAL
mittel und einer hohen Stabilität gegenüber Sauerstoff in
der Luft.
Bei dem .erfindungsgemäßen Verfahren kann nicht nur anstelle
von Äther ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem die Entzündungsgefahr geringer ist, sondern die Löslichkeit steigt
auch und es ist daher möglich, die Ultraviolettbestrahlung bei einer technisch vorteilhaften Konzentration durchzuführen,
da die ultraviolette Strahlung in- einem hohen Grade ange-
wendet werden kann. '
Beispiele für in dem erfindungsgemäßeη Verfahren verwendbare
Lösungsmittel sind η-Hexan, Ligroin, Cyclohexan, Äthyläther, Isopropyläther, Benzol und dergleichen. Die Löslichkeit von
7-Dehydrocholesterin in η-Hexan beträgt beispielsweise etwa
1 Gew./Vol.-%, diejenige von 7-Dehydrocholesterylacetat erreicht
jedoch den Wert von mehr als etwa 10 Gew./Vol.-%. Außerdem ist der 7-Dehydrocholesterinester einer organischen
Säure gegenüber Oxydation nicht so empfindlich wie 7-Dehydrocholesterin
und er hat daher den Vorteil, daß es nicht immer notwendig ist, bei der Bestrahlung mit ultraviolettem Licht
ein inertes Gas zu verwenden und daß nach der Umsetzung beim A
Entfernen des nicht umgesetzten 7-Dehydrocholesterinesters
einer organischen Säure der als Nebenprodukt gebildete Lumisterinester der organischen Säure gleichzeitig in Form
von Kristallen entfernt wird» Bei dem üblichen Verfahren erfordert die Entfernung des Lumisterins, einem Nebenprodukt,
ein kompliziertes Verfahren und stellte eines der Probleme ■bei der technischen Herstellung des Vitamins D^, dar0 Wenn die ■
Mischung aus dem kristallinen 7-Dehydrocholesterinester einer
organischen Säure und einem Lumisterinester einer organischen
Säure erneut mit ultraviolettem Licht bestraht wird, wird sie zu einem Provitamin D-,-Ester einer organischen Säure iso- ■
merisiert«,
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Deshalb ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich,
die Umsetzung bei einer geeigneten Konzentration durchzuführen unter Verwendung eines Lösungsmittels, bei dem die
Gefahr der Entzündung geringer ist als bei der üblichen Bestrahlung von 7-Dehydrocholesterin mit ultraviolettem
Licht, außerdem hat es den Vorteil, daß die Reinigungsstufe
nach der Ultraviolettbestrahlung vereinfacht ist und es zum
ersten Mal möglich ist, Vitamin D, in technischem Maßstabe
und vorteilhaft herzustellen.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 7-Dehydrocholesterinester
einer organischen Säure wird nach einem bekannten Verfahren von einem Cholesterinester einer organischen Säure
abgeleitet (vgl. z. B. W.R. Ness, R.S. Kostic und E. Mosettig
in 11J. A. C. S.", 28, 436 (1956); H. Hunziker und F.X. Müllner
in "HeIo. Chim. Acta", 41_, 70 (1958)). Als Ester können aliphatische
Ester, z. B. Acetat, Propionat oder Butyrat, oder aromatische Ester, z. B. ein Benzoat, verwendet werden.
Das Reaktionsprodukt, nämlich die den Provitamin D,-Ester
der organischen Säure enthaltende Mischung, die nach der Bestrahlung der Lösung des 7-Eehydrocholesterinesters der
organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel mit ultraviolettem Licht erhalten und in Form einer kristallinen
Substanz ausgefällt wurde, wird einer Verseifungsreaktion unterworfen unter Verwendung von Alkali, beispielsweise
Alkalihydroxyd, Bariumhydroxyd und dergleichen und auch erhitzt (thermische Isomerisierungsreaktion), wodurch eine
Vitamin D^ enthaltende Mischung erhalten wird. Die Mischung
ist ein öliges Produkt.
Die Verseifung wird vorzugsweise bei Normaltemperatur durchgeführt,
es können jedoch auch eine höhere oder eine niedrigere Temperatur angewendet werden. Das Erhitzen kann bei der Tempe-
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ratur durchgeführt werden, bei der das Provitamin D, nach
einem bekannten Verfahren in das Vitamin D, umgewandelt wird (K.H. Honeweldt et al., "Rec. trav. Chim.", 81, 1003
(1961)),
Bei den Verseifungs- und Erhitzungsschritten des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann die Verseifung zuerst und anschließend das Erhitzen durchgeführt werden oder das Erwärmen
kann zuerst und danach die Verseifung durchgeführt werden.
Die das Vitamin D-, enthaltende ölige Mischung kann als Zusatz
für ein Ausgangsmaterial verwendet werden. Die das Vitamin Dj, enthaltende ölige Mischung kann natürlich nach einem bekannten
Verfahren behandelt werden, wie es beispielsweise in den'USA-Patentschriften 3 36? 590 und 3 968 535 besehrieben
ist..
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein»
5 g 7-Dehydrocholesterylacetat (hergestellt nach einem bekannten
Verfahren) wurden in 500 ml η-Hexan gelöste Diese Lösung wurde
mit ultraviolettem Licht bestrahlts indem man sie 80 Minuten
lang im Kreislauf durch eine Quartζ-Apparatur'führte, welche
450 W-QuecksiIberdampf-Hochdrucklampen umgab» Fach der Bestrahlung
und anschließenden Abdestillation des ri-Hexan wurden
zu der Lösung 50 "ml Äthanol zugegeben und dann ließ man die
äthanolische Lösung über Nacht bei einer Temperatur von -20pC
stehen. Die dabei gebildeten Kristalle wurden von der äthanolischen Lösung abfiltriert und das Filtrat wurde 4 Stunden lang
auf eine Temperatur von 78 G erhitzte Nach dem Kühlen des
Filtrats wurde das gekühlte Filtrat mit 4- ml einer 0,7. S Kalium-
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hydroxyd. enthaltenden äthanolischen Lösung versetzt, um bei der Temperatur von 20 C und unter einer Stickstoffatmosphäre
60 Minuten lang eine Reaktion zu bewirken. Das Reaktionsprodukt wurde mit 0,7 ml Eisessig versetzt und dann wurde
das Äthanol unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsprodukt abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml
η-Hexan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das η-Hexan wurde aus dem Extrakt abdestilliert und man
erhielt 2,5 g eines gelben öligen, Produkts, welches das Vitamin D, enthielt. Der Gehalt des gelben öligen Produkts
an Vitamin D^ betrug 40,2 Gew.-%.
30 g 7-Dehydrocholesterylacetat (hergestellt nach einem bekannten
Verfahren) wurden in I50O ml Äthyläther gelöst. Diese
Lösung wurde mit ultraviolettem Licht bestrahlt, indem man sie 7 Stunden lang im Kreislauf durch eine Quartz-Apparatur
führte, welche 450 W-Quecksilberdampf-Hochdrucklampen umgab.
Nach der Bestrahlung und anschließenden Abdestillation des Äthyläthers wurde die Lösung mit I50 ml Äthanol versetzt und
dann ließ man die äthanolische Lösung über Nacht bei einer Temperatur von 5°C stehen. Die dabei gebildeten Kristalle
wurden von der äthanolischen Lösung abfiltriert. Zu dem Filtrat
wurden 25 ml einer äthanolischen Lösung zugegeben, die 4,5 g
Kaliumhydroxyd enthielt, um eine Umsetzung bei einer Temperatur von 20 C 60 Minuten lang zu bewirken. Das Reaktionsprodukt
wurde mit 4,5 ml Eisessig versetzt und dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde
mit 3OO ml Isopropyläther extrahiert und der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen. Nach der Dehydratation des Extraktes wurde der Extrakt 7 Stunden lang gekocht und man erhielt
17»9 g eines öligen Produkts, welches daa Vitamin D-, enthielt.
Der Gehalt des öligen Produktes an Vitamin D^ betrug 35,5 Gew.-
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Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei diesmal jedoch
5 g 7-Dehydrocholesteryrbenzoat in 500 ml Äthyläther
gelost wurden, die Ultraviolettbestrahlung 90 Minuten
lang durchgeführt wurde und anstelle von 50 ml Äthanol
15 ml Aceton verwendet wurden. Als Ergebnis erhielt man
2,7 g eines gelben öligen Produkts, welches das Vitamin D,
enthielt. Der Gehalt des gelben öligen Produkts an Vitamin D 'betrug 30 Gew.-%.
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei diesmal jedoch anstelle
von 1500 ml Äthyläther 600 ml η-Hexan verwendet wurden und
die Ultraviolettbestrahlung wurde 7 Stunden lang durchgeführt. Als Ergebnis erhielt man 19,4- 6 eines gelben öligen Produkts,
das 40,2 Gew.-% Vitamin D5 enthielt.
Beispiel 5 ·
Das Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei diesmal anstelle von
600 ml n-Hexan 600 ml Isopropyläther verwendet wurde und die Ultraviolettbestrahlung 4,5 Stunden lang anstatt 3 Stunden
lang durchgeführt wurde. Als Ergebnis erhielt man 44,2 g eines
gelben öligen Produkts, das 43,5 Gew.-% Vitamin D-, enthielt.
Beispiel 6 ■
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei diesmal jedoch anstelle von 5 g 10 g 7-Dehydrocholesterylacetat und anstelle von
500 ml n-Hexan 1000 ml Benzol verwendet wurden und die Ultraviolettbestrahlung
120 Minuten lang anstatt 80 Minuten lang ■ durchgeführt wurde. Als Ergebnis erhielt man 6,1 g eines gelben
109 8 27/V7 3 5
öligen Produkts, das 35 »1 Gew.-% Vitamin D-, enthielt.
In den vorstehenden Beispielen wurde der Gehalt an Vitamin D, in dem gelben öligen Produkt nach dem Verfahren von K.H.
Hanewald et al in "Journal of Pharmaceutical' Science", 57 t
1308 (1968) quantitativ bestimmt.
Patentansprüche: 109827/.1735
COPY
Claims (6)
- Patentansprüche'I^'·' Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D, enthaltenden Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung eines 7-Dehydrocholesterinesters einer organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel mit ultraviolettem Licht bestrahlt unter Bildung einer einen Provitamin D,-Ester einer organischen Säure enthaltenden Mischung und daß man anschließend die den Provitamin S)-,-Ester der organischen Säure enthaltende Mischung verseift und erhitzt unter Bildung einer Vitamin D-, enthaltenden Mischung.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 7-Dehydrocholesterinester einer organischen Säure 7-Dehydrocholesterylacetat verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 7~Bekydrocholesterin—Ester einer organischen Säure 7-Dehydrocholesteryrbenzoat verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel η-Hexan verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Isopropyläther verwendet,
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst verseift und dann erhitzt oder umgekehrt.109827/1735COPY
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| JPS5030068B1 (de) | 1975-09-29 |
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