DE1768430A1 - Neue Phenanthren-2-carbonsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Neue Phenanthren-2-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenanthr.en-2-carbonsäuren, neuen Zwischenprodukten und bestimmten neuen Phenanthren-2-carbonsäuren.

Das erfindungsgemäße neue Verfahren, das allgemein zur Herstellung von Phenanthren-2-carbonsäuren angewendet werden kann, kann dargestellt werden durch die Herstellung der eis- und trans-Racemate von Phenanthren-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel A¹I

Darin :

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stehen Z und Z jeweils für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, vorausgesetzt, daß Z¹ eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung

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ist, wenn Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-DoppeIbindung steht;

R bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy cder niedrig Acyloxy;

R² steht für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2-'yloxy, niedrig Acyloxy oder Niedrig Alkyl; R^ ist Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;

R^ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyan;

R^ steht für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl; und

R iat Wasserstoff, niedrig Alkyl, Kalium oder Natrium, vorausge-

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setzt, daß R und R jeweils eine andere Bedeutung als niedrig Acyloxy haben, wenn R für Kalium oder Natrium steht.

Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Hexyl usw. Die Bezeichnung "niedrig Alkoxy" steht für die Gruppe -OAIk, in welcher Alk für niedrig Alkyl gemäß obiger Definition steht. Die Bezeichnung "niedrig Acyloxy" oder "niedrig Acyl" steht für eine Kohlenwasserstoffcarboxyacyloxy- oder -aoylgruppe mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatome mit gerader oder verzweigtkettiger Struktur, wie z.B. Acetoxy, Propionoxy, Trimethylaoetoxy, Acetyl, Propionyl,

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Butyryljusw. Die Wellenlinie ( \ ) an der 1-Stellung dea Phenanthrenkernes zeigt die #- oder ΰ-Konfiguration, d.h. die dl-cia- und dl-trana-Iaomeren der obigen Formel. Die Wellenlinien ( \ ) in der 10-Stellung dea PhenanthrenkerneB zeigt die 4r Oder ß-Konfiguration für den Substituenten R , wenn Z eine Kohlenst of f-KohTens toff-Einfachbindung ist.

Ziel der vorliegenden Erfindung iat die Schaffung wirkaamer Verfahren zur Heretellung der cia- und trana-Racemate von Phenanthren-2-carbonsäuren und Derivaten dafür. Ein weiterea Ziel iat die Schaffung wertvoller, entscheidender Zwiachenprodukte mit der gewünschten Stereo-Chemie zur Herstellung dieser Säuren und ihrer Derivate. Erfindungagemäß sollen weiterhin neue Phenanthren-2-carbonsäuren und Ester und Salze derselben hergestellt werden.

Die Verbindungen der obigen Formel A¹ werden erfindungagemäß nach dem im folgenden dargestellten Verfahren hergestellt»

1 0 9 B 7 P / 1 9 H

/^CH2\ f 2 CH S—C

(VIII)

(VIIB)

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Darin steht M für Natrium oder Kalium, und alle anderen Substituenten haben die oben angegebene Bedeutung.

Bei der Durchführung der obigen Verfahren wird ein (1,2,3,4-Tetrahydronaphthyliden)-äthylisothJouroniumacetatsalz der Formel I mit einer Tetronsäure der Formel II in einer wässrigen lösung eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Diäthylenglykolmonoäthyläther, Diäthylenglykoldimethylather, Tetrahydrofuran usw., etwa bei Zimmertemperatur für die Dauer von etwa 1-40 Stunden zur Bildung einer tricycli3chen Verbindung der Formel III gemischt und umgesetzte Daa Isothiourosniumsalz wird vorzugsweise mit der Tetronsäure bei Zimmertemperatur.in wässrigem Äthanol für die Dauer von etwa 16 Stunden kondensiert.

Eine dC-/(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyliden)-äthyl7-tetronsäure der Formel III wird dann mit einer Säure, vorzugsweise einer starken Säure, allein oder in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Dioxan usw., bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für die Dauer von etwa 1-12 Stunden in Berührung gebracht, um ein tüxracyclisches Enollacton der Formel IV zu bilden. Für diese Reaktion geeignete anorganische und organische Säuren öind z.B. p-Toluolsulfonaäure, SuIfosalicylsäure, wasserfreie Orthophosphorsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure usw. Dieue Ringcyclisation erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol bei Rückfluß für etwa 4 Stunden.

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— O —

Ein 16-Oxa-1,3,5(10) ,8,H-pentaen-n-keto-steroid der Formel IV wird dann entweder in die entsprechende 6,7-Dehydroverbindung

(V) oder ein Ketosäureealz der Formel VI (VI; Z ist eine einfache Bindung) umgewandelt.

Die Umwandlung einea tetracycliachen Enollactona (IV) in die entsprechende 6,7-Dehydroverbindung (V) erfolgt durch Erhitzen des tetracycliachen Enollactona in einem organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie Palladium-auf-Tierkohle, Palladium-auf-Bariumsulfat usw., allein oder in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptor, wie Maleinsäure usw. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen Benzol, Xylol usw.

Die Umwandlung eines tetracyclischen Enollactons der Formel IV in ein neues cis-Ketosäuresalz der Formel VI (VI; Z ist eine einfache Bindung) erfolgt durch Behandlung mit einer wässrigen, wassermischbaren, organischen LösungsmitteUösung einer Base, wie Alkalimetallhydroxyd usw., etwa bei Zimmertemperatur für die Dauer um etwa 1-3 Stunden. Bei dieser Umwandlung muu auf die Reaktionszeit geachtet werden, da beiAnwendung einer Reaktionszeit von 3 Stunden oder weniger das cis-Ketosäuresalz erhalten wird, während Reaktionszeiten über etwa 3 Stunden zur Bildung des trans-Ketosäuresalzes führen; d.h. die Bildung des trans-Ketosäuresalzes wird stärker begünstigt, wenn die Reaktionszeit üb^r 3 Stunden hinaus verlängert wird.

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In ähnlicher Weise wird eine 6,7-Dehydroverbindung dea tetracyclischen Enollactona der Formel IV, d.h. eine Verbindung der Formel V, in ein neues cis-Ketoaäureaalz der Formel VI, in welchei

ρ
Z für eine Doppelbindung siöit, durch Behandlung mit einer wässrigen, wassermischbaren organischen Lösungsmittellösung einer Baae umgewandelte Bei dieser Umwandlung wird vorzugsweise eine wässrige äthanolische Natriumhydroxydlösung bei etwa Zimmertemperatur für etwa 1-3 Stunden angewendet; bei einer Verbindung

der Formel V, in welcher E¹ für Methoxy steht, R⁴ und E⁵ Methyl

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bedeuten und R und R^ für Wasserstoff stehen, können Reaktions- ■ zeiten von etwa 1-24 Stunden oder mehr angewendet werden, und in diesem Fall fall das entsprechende eis-Ketosä^renatriumsalz der Formel VI ale unlösliches Salz aus·

Bei der Durchführung der obigen Reaktionsfolge von VI -) VII (A t B) ~> VIII wird ein cis-Ketosäuresalz der Formel VI mit einer organischen oder anorganischen Säure zur Bildung einer GIeichgewichtamiechung einer tautomeren cia-Ketoaäure der Formel VIIA und cis-Lactol der Formel VIIB angeaäuert. Diese Gleichgewichtsmischung ist vorherrschend daa cis-Lactol. Aus Gründen der Klarheit und ar Vermeidung unnötiger Weitschweifigkeit soll im folgenden die Bezeichnung "cis-Lactol" auch*. die cis-Ketosäure, d.h. die Gleichgewichtsmischung, umfassen. Diese Umwandlung oder Ansäuerung kann z.B. mit einer wässrigen organischen Lösungsmittellösung einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. eine wässrige Salzsäurelösung usw., bei etwa Zimmertemperatur erfolgen. Diese Umwandlung oder An-

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aäuerung kann entweder durch Behandlung eines isolierten cis-Ketosäureaalzea der Formel VI oder durch Ansäuern des Reaktionsmediums, in welchem VI nach Behandlung einer Verbindung der Formel IV oder V mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, anwesend ist, erfolgen* worauf das so erhaltene ciB-Läctol isoliert wird.

Ein cis-Lactol der Formel VII wird dann zur Bildung einer eis-Saure der Formel VIII einer Carbonylreduktion unterworfen. Diese Carbonylreduktion erfolgt z.B. durch eine Wolff-Kishner-Heduktion, e^ne Clemmensen-Reduktion, Thioketalbildung und anschließende Behandlung mit Raney-Äickel oder elektrochemische Reduktion in einer elektrolytiachen Zelle. So wird z.B. ein cis-Lactol der Formel VII mit einer Mischung aus Hydrazinhydat und Hydrazinhydrochlorid in Diäthylehglykoldiäthyläther bei etwa 145⁰C. für die Dauer von etwa 3 Stunden zur Bildung eines Hydrazone als Zwischenprodukt behandelt. Daö letztgenannte Zwischenprodukt wird dann mit Kaliumhydroxyd iil Ä'thylenglyköl bei etwa 180⁰C. oder Diäthylenglyköl böl etwa 220⁰C. zur Bildung eines cis-Saure (VIII) behandelt. Man kann auch eih cis-Lactöl mit amalgamiertem Zink und einer Säure, wie Salzsäure ι Essigsäure usw., reduzieren. Ein oia-Lactol (TII) kann auch bei Zimmertemperatur in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat allein oder in einer Essigsäurelösung mit Äthandithiol eur Bildung eine: Thioketals als Zwischenprodukt behandölt Werden. Sie Desulfurisierung des letztgenannten Zwischenprodukte* mit Raney-Nickel liefert die cis-Säure (till).

iO9Ö2ft/i9U

Beim elektrochemischen Verfahren erfolgt die Reduktion eines cis-Lactols der Formel VII an der Kathode einer geteilten Elektrolysezelle in einem elektrolytischen Medium aus einem Mineralaäurelektrolyten, Wasser und einem mit Wasser mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel bei einer Stromdichte von etwa 0,01-0,2 Amp./cm .und einer Temperatur von etwa 0-70 C. für die Dauer von etwa 1-16 Stunden. Für das elektrolytische Medium geeignete Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Salzsäure, Percnlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw., wobei Schwefelsäure oder Perchlorsäure bevorzugt werden. Mit Wasser mischbare, organische, gegenüber der Elektrolysereaktion inerte Lösungsmittel für das elektrolytische Medium sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw.; niedrige einwertige Alkohole, wie Methanol, Äthanol usw.; niedrige Alkylenglykole, wie Äthylenglykol, Propylenglykol usw.; Mischungen der obigen Lösungsmittel usw., in welchen das cis-Lactol löslich oder im wesentlichen löslich ist.

Die im elektrolytischen Medium anwesende Lösungsmittelmenge kann von der Menge, die zum Lösen oder wesentlichen Lösen de3 ci3-Lactols ausreicht, bis zu etwa 94 Gew.-^ betragen und liegt vorzugsweise zwischen etwa 20-85 Gew.-$, bezogen auf das gesamte elektrolytische Medium. Die Säuremenge im Medium kann zwischen etwa 1-20 Gew.-^, vorzugsweise zwischen etwa 2-15 Gew.-#, dea gesamten elektrolytlachen Mediums liegen. Die Wasser-Menge im Medium sollte mindestens 5 Gew.-^, vorzugsweise etwa 10-75 Gew.-^, des gesamten elektrolytischen Mediums betragen.

- ίο -

Ein bevorzugtes Medium besteht aus einem gleichen Volumen des inerten organischen Lösungsmittels und einem gleichen Volumen 10-30gew.-%iger wässriger Schwefelsäure.

geeignete Kathodenmaterialien für das Verfahren der elektrochemischen Reduktion umfassen die hohen Wasserstoffüberspannungsmaterialien, wie Blei, Cadmium, QuQoksilber uew. Die Kathode kann verschiedene physikalische Formen haben, hat jedoch vorzugsweise einhohes Oberflächengebiet, wie z.B. eine Platte

und Festigkeit oder ein Maschendraht mit ausreichender Härte/, um als Rührmittel verwendet zu werden. Die für diese Reduktion geeigneten Anoden-Materialien sind schwer oxydierte Leiter, wie Kohlenstoff, Platin, Eisen, Blei usw. Im allgemeinen kann da3 Anodenmaterial jeder Leiter sein, der durch das elektrolytische Medium nicht in einer Weise angegriffen wird, die ihn in kurzer Zeit in einen löslichen Zustand überführen würde.

Bei der elektrochemischen Reduktion des cis-Lactols kann eine Stromdichte von etwa 0,01-0,2 Amp./cm , vorzugsweise von etwa 0,02-0,1, angewendet werden. Gewöhnlich werden Reduktionszeiten von etwa 1-16 stunden angewendet, was haijtsächlich von der Stromwirksamkeit des System abhängt. Es wird eine Temperatur zwischen etwa 5-4O⁰C. bevorzugt.

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Von den obigen Carbony!reduktionsverfahren wird die elektrochemische Reduktion bevorzugt.

Bei der Durchführung der obigen Verfahren werden säurelabile Gruppen in einer Verbindung der Formel I oder III, d.h. in welchen

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R und/oder R für eine Tetrahydropyran-2'-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2^f-yloxygruppe stehen, gewöhnlich im Verlauf der Kondensation und Ringcyclisierung zu freien Hydroxygruppen hydrolysiert. Die freien Hydroxygruppen werden gegebenenfalls anschließend erneut durch Behandlung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran und einem Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, allein oder in einem Kolösungsmittel, wie Benzol, veräthert und ergeben das entsprechende 1- oder 3-mono- oder 1, 3-ditetrahydropyran-2'-yloxy- oder -tetrahydrofuran-2'-yloxy-substituierte Enollacton der Formel IV»

Weiterhin werden basenlabile Gruppen in einer Verbindung der

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Formel IV oder V, d.h. in welchen R und/oder R für eine KohlenwasserBtoffcarboxylacyloxygruppe stehen, im Verlauf der alkalischen Hydrolysereaktionen zu freien Hydroxygruppen hydrolysiert, die gegebenenfalls anschließend erneut veräthert werden.

Außerdem werden säurelabile Gruppen in einer Verbindung von

1 ?

Formel VII (A und B), d.h. in welchen R und/oder R für Tetrahydropyrane¹ yloxy oder Tetrahydrofuran-2·-yloxy stehen, im Verlauf der elektrochemischen Reduktion zu freien Hydroxygruppen hydrolysiert. Die freien Hydroxygruppen können gegebenenfalls anschließend in oben beschriebener Weiae erneut veräthert werden.

109fi?B/'19H

j£rfindungsgemäß wird weiterhin ein besonders zur Herstellung von trans-Racematen der Formel A¹ geeignetes Verfahren geschaffen, bei dem ein tetracyclisches Enollacton von Formel IV oder V mit einer wässrigen, mit Wasseyfnischbaren organischen Lösungsmittellösung eines Alkaliinetallhy droxyd, z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxyd, etwa bei Zimmertemperatur für die Dauer von etwa 36-48 Stunden behandelt wird, wodurch man eine trans-Ketosäure der Formel VI' zusammen mit einer geringen Menge einer Gleichgewichtsmischung des cis-Racemates der Formel VII (A und B) erhält. Die trans-Ketosäure kann gegebenenfalls an diesem Punkt, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, isoliert werden.

,4

....COOH

Unter Verwendung des so erhaltenen trans-Racemates der Formel VI' als Ausgangsmaterial wird durch Wiederholung der oben beschriebenen Carbony!reduktionsverfahren die trans-Säure der Formel VIII¹ erhalten, d.h.

(VIII·)

1 0 9 P ? P / 1 9 U

— \j —

Anschließend liefert die Behandlung des tran3-Racemates (VIII¹) nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2 570 582 eine angereicherte Mischung der cis-Säure von Formel VIII, die therapeutisch wirksamer ist als das trans-Eacemat.

Die hier beschriebenen Phenanthren-2-carbonsäuren und Zwischenprodukte dafür werden in Form ihrer dl-Mischungen erhalten, die gegebenenfalls durch bekannte Verfahren getrennt werden können. , So bilden die Sauren z.B. mit optisch aktiven Aminen, wie Brucin, Cinchonin, Menthylamin, Morphin, Chinidin, Chinin und Strychnin, Salze. Die fraktionierte Kristallisation der erhaltenen diasteriomeren Salze und anschließende Regeneration der freien Säuren liefert die einzelnen d- und 1-önantiomorphe.

Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung werden die 7-alkyl-(methyl- oder äthyl-) substituierten 16—Oxasteroide durch Behandlung der tricyclischen Verbindung der Formel III mit S. ure als eine Mischung der 7cC- und 7J3-Isomeren erhalten. Dieae Isomeren können zu diesen Zeitpunkt durch Chromatographie getrennt oder in anschließenden Stufen der Reaktion als Mischung der Isomeren verwendet und zu einem späteren Stadium durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden. Zur Ver-

meldung unnötiger Weitschweifigkeit in der folgenden Be3Chreibund aollen die Bezeichnungen "7-Methyl" oder "7-Äthyl" im Pail der Steroide und die Bezeichnungen "10-Methyl" oder "10-Äthyl" im Fall der Phenanthrene die einzelnen Isomeren sowie eine Mischung der Isomeren umfassen.

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Die Ausgangsmaterialien der Formel I, in welcher R für Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, niedrig Acyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy oder Tetrahydrofuran-2'-yloxy 3teht und R Methyl oder Äthyl bedeutet, können hergestellt werden aus einem Tetraion der Formeln

R" 0 R" 0

d CC

CH₂C-H ^^ ^ TJH₂C-OH

in welcher R" für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy steht (vgl. die US-Patentschrift 3 102 9H).

Auf den Substituenten in der 3-Stellung des Tetraions werden übliche Modifikationen durchgeführt, um einen 3-Methyl- oder

3-Äthylüubstituenten zu liefern. So liefert z.B. die Oxydation 0

ti

des -CH₂C-OH Substituenten durch Behandlung mit Bleitetraacetat in Anwesenheit eines Alkalihalogenid, wie NaBr oder LiCl, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei Rückfluß temperatur für etwa 4 Stunden den entsprechenden 3-Halo^ensubstituenten. Die katalytische Reduktion dieses -CH₂X Substituenten unter Verwendung von Palüium-auf-Tierkohle liefert einen 3-Methylsub3tituenten·

Die 3-Äthyltetralone können z.B. hergestellt werden, indem man zuerst die Ketogruppe als eine Äthylendioxygruppe schützt; zweitens wird die Säuregruppe durch Behandlung mit Thionylchlorid in ein entsprechendes Säurechlorid umgewandelt. Die

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Reduktion des letzteren über eine Hosenmund-Reduktion liefert den Aldehyd, der durch Wolff-Kishner-Reduktion in das 3-Athyltetralon umgewandelt werden kann. Dann wird die schützende Äthylenioxygruppe durch Behandlung mit Säure entfernt.

Die Reaktion des so gebildeten 3-Methyl- oder 3-Athyltetralons mit Vinylmagnesiumbromid in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Mischungen derselben nach einem Verfahren gemäß Journ.Org.Chem. £8, 1093 (1963), liefert ein entsprechendes 3-Methyl- oder 3-Ä'thyl-1-vinyl-1-tetralol.

Dann erfolgt mit dem letztgenannten Tetralol mit Isothioharnstoff in Essigsäure die Bildung des Isothiouroniumacetatsalzes.

Die zur Herstellung dar Ausgangsmaterialien von Formel I notwendigen Tetralon-Zwischenprodukte können auch aus einer entsprechend substituierten Benzoesäure wie folgt hergestellt werden, wobei R^M und R die obige Bedeutung haben:

R"

-COOH

0 η -C-Cl

-C-Alkyl

(X)

(XI)

R"-

(XIV)

R"-

(XIII)

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(XV)

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— ι ο —

Bei der Durchführung der obigen Reaktionsfolge wird eine Benzoesäure der Formel X mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, und bei der Ruckflußtemperatur des Lösungsmittels für eine Dauer von etwa 2 Stunden 2ur Bildung eines entsprechenden Säurechloridee der Formel XI umgesetzt.

Das Säurechlorid wird dann mit di-niedrig-alkylaubstituiertem Cadmium (hergestellt aus einem entsprechenden, niedrigen Alkyl-Grignard-Reagenz und einer äquivalenten Menge Cadmiumchlorid) zu einem Keton der Formel XII umgesetzt.

Die Kondensation des so erhaltenen Keton mit Glyoxylsäure unter basischen Bedingungen liefert eine d. ,ß-ungesättigte i^v -Ketosäure der Formel XIII. Die katalytische Hydrierung dieser Saure, z.B. mit einem Platinoxydkatalysator, und anschließende Wolff-Kishner-peduktion der Ketogruppe liefert eine Säure der Formel XIV.

Die Ringcyclisation der letztgenannten Säure mit einer Säure, wie Polyphosphorsäure, Stannichlorid usw., in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, liefert ein Tetraion (XV).

Die Reaktion des letztgenannten Zwischenproduktes mit einem Vinylmagne3iumbromid in oben beschriebener. Weise liefert ein entsprechend substituiertes 1-Vinyl-i-teträlol, Die IsothiouroniuEiacetatsalzbildung mit letzterem erfolgt in oben beschriebener Weise zur Herstellung des Ausgangsmaterials (I).

1 0 9 fi ? η : 1 η 1 /,

Anstelle des so erhaltenen Ausgangsmaterials (I), d.h. des Isothiouroniumacetatsalzes, im obigen Verfahren kann auch ein unsubstituiertea oder entsprechend substituiertes 1-Vinyl-1-tetralol als Ausgangsmaterial verwendet werden. So wird ein 1-Vinyl-1-tetralol mit einer Tetronsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, in Anwesenheit eines stark alkalischen Katalysators untereiner inerten Ataosphäre einige Stunden zum Rückfluß erhitzt (vgl. die US-Patentschrift 3 309 383). Die Verwendung eines Isothiouroniumsalaes der Formel I wird bevorzugt, da die Reaktion bei Zimmertemperatur verläuft, ausgezeichnete Ausbeuten ergibt, es nicht notwendig ist, eine inerte Atmosphäre anzuwenden, die Gewhnung der tricyclischen Verbindung leichter ist und kein Katalysator verwendet zu werden braucht»

0(-Alkoxy- V^alkyltetronsäuren werden aus den entsprechenden i\-Hydroxy-^alkyltetronsäure hergestellt, indem man letztere in einem niedrigen aliphatischen. Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol usw., und in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure für die Dauer von 1-24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Weiterhin können die drMethoxy-\-alkyltetronsäuren aus den entsprechenden «^-Hydroxy-Y^alkylte tr ons auren durch Methylierung mit Diazomethan zur Bildung eines 2,3-Dimethyläthers und anschließende Hydrolyse mit Alkali hergestellt werden (vgl. Ann. £12, 70 (1935)).

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Io -

rA-Benzylverbindungen der Formel II werden hergeatellt durch

O O Behandlung elnea Malonaäureeatera _(tert#_Butyi0C-CH₂-C-0Äthyl) mit einem molaren Äquivalent Natriummethoxyd und Benzylbromid ,in Benzol unter ßuckflutf für etwa 18 Stunden und anschließende Behandlung dea ao erhaltenen, benzylaubatituierten Estera mit Natriummethoxyd und einem Säurechlorid (ROCl, wobei R für Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Iaopropyl ateht), in Benzol bei Zimmertemperatur. Der erhaltene jX-benzyl-c\-alkylaubatituierte Eater wird dann in Benzol in Anweaenheit einer geringen Menge p-Toluolaulfonaäure zur Entfernung der t-Butylgruppe zum Rückfluß erhitzt, anachließend mit Brom in Äther etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt, worauf nach Entfernung dea Ätherlösungamittela und Erhitzen dea Rückatandea in Xylol zum Rückfluß für die Dauer von etwa 16-18 Stunden die «^-Benzyl-^ alkyltetronaäure erhalten wird.

(X-Pheny!verbindungen der Formel II werden hergeatellt durch Behandlung von Phenyleaaigaäureäthyleater mit einem molaren Äquivalent Natriumhydrid in. Benzol unter Rückfluß für etwa eine Stunde und anachließende Behandlung mit RCOCl, wobei R für Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Iaopropyl ateht, in Benzol bei etwa Zimmertemperatur für etwa 18 Stunden. Daa Rohprodukt wird dann mit Brom in oben beachriebener Weiae behandelt und liefert die o^-Phenyl-J^alkyltetronaäure.

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Die nach den erfindungsgemäiien Verfahren hergestellten Phenanthren-2-carbonsüuren 3ind wertvolle therapeutiache Mittel mit östrogener Wirksamkeit. Verbindungen der obigen Formel A¹ sind geeignet in der Veterinärmedizin zur Behandlung unterentwickelter weitäioher Tiere, in der Geflügelinduetrie zum Kapauninieren, zum Mästen von Rindvieh und als Antifruchtbarkeitsmittel. Sie können in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oral oder durch Injektion bei Dosierungen von etwa 6 /Ug bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es sind auch höhere oder niedrigere Dosen geeignet, wobei der günstigste Doaierungsbereich vom Fachmann unter Berücksichtigung solcher F^aktoren, wie Alter des Tieres, sein Ansprechen auf die Anfang3behandlung, Maß oder Schwere des zu behandelnden Zuotandes usw., leicht bestimmt werden kann» Geeignete, iharmazeutisch annehmbare, feste oder flüssige Träger umfassen Wasser, Poijjalkylenglykole, Pflanzenöle, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Stärken, Geschmacksmittel usw.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Versuch A

Zu einer Lösung aus 19»8 g Methylcyanacetat in 100 ecm wasserfreiem Benzol wurde eine frisch hergestellte Lösung aus 4,6 g Natrium in 50 ecm Methanol zugefügt. Nach Abkühlen der obigen Mischung auf O⁰C. wurden dann innerhalb von 30 Minuten '21,7 g Propionylchlorid eingetropft und die erhaltene Lösung 2A Stunden auf 20 C. gehalten. Die Keaktionsmischung wurde dann mit

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gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergab ein destillierbares öl, daß listhyl-^'-c/ano-^-Oxovalerat enthielt»

Zu einer Lösung des obigen Öles in 100 cc» wasserfreiem Äther wurden unter gutem Rühren 52 g Brom mit solcher Gesahwindigkeit eingetropft, daß die Lösung ständig praktisch klar blieb» Nach beendeter Bromzugabe wurde weiters 2 Stunden gerührt, Dann wurde das erhaltene öl in 65 ecm Xylol gelöst, das Ätherlösungsfflittel durch Destillation entfernt und die erhaltene Xylolmischung 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Xylowipshung wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen destilliert, das nach Abkühlen einen Niederschlag der »/-Cyan-If%ethy!tetronsäure abscheidet, der aus Äthylacetat umkristalliaierfc wurde»

Wurde im obigen Verfahren das Propionylehlorid durch eins molare Menge Acetylchlorid, n-Butyrylchlorid^ n-Valeryliehlorid und Iso*- valerylchlorid ersetzt, ao erhielt man ^nCyantetr-^ons&ure, ^C-Cyan-y^äthyltetraonaäure, ot-Cyan-^n-propyltetronsaure bzw. f^-Cyan-V-isopropyltetronaäure,

V e r 3 u c h B

Zu einer Lösung aus 16,8 g Athyl-zX-propionylpropionat in 100 cc» wasserfreiem Äther wurden unter guten Rühren 17 g Brom mit solcher Geschwindigkeit eingetropft, daß die Lösung ständig klar blieb. Nach beendeter Bromzugabe wurde weitere 2 Stunde» gerührt. Nach der Reaktionszeit wurde der Äther unter verhindertem Druck abgedampft und das erhaltene Ol dann in 65 gcb

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Xylol gelöst und die Xylolmiaciiung 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Xylolmischung wurde abkühlen gelassen und dann auf ein kleineres Volumen konzentriert; nach dem Abkühlen schied 3ich ein Niederschlag der oi, K-Dimethyltetronsäure ab, der abfiltriert und aus Benzol/Hexan umkri3tallisiert wurde.

Nach dem obigen Verfahren wurden die folgenden Ausgangamaterialien: '

Äthyl-v<-propionylbutyrat
Äthyl-<^-propionyl-ß-methylbutyrat
Ät^yl-^-butyroylvalerat und
Äthyl-i<-i3ovaleroylpropionat

umgewandelt in:

c^-Äthyl-^-methyltetronsäure
ol-Isopropyl-f^-methyltet ronsäure
ri- (n-Pr opy 1) - f^ät hy It et ro ns äur e und
c(-Methyl-]|-isopropyltetronsäure.

Versuch G

Eine Lösung aus 1 g 3,5-Dimethoxybenzoesäure in 50 ecm Benzol wurde mit 2 g Thionylchlorid behandelt. Die Mischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wunie in 20 ecm Benzol gelöst und diese Lösung zur Trockne- eingedampft; aie ergab JjS-Dimethoxybenzoylchlorid.

Eine Lösung aus 1 g der letztgenannten Verbindung in 50 ecm wasserfreiem Äther wurde zum Rückfluß erhitzt, dann wurde eine Lösung aus 5 g Diäthylcadmium und 50 ecm wasserfreiem Äther zu~ gefügt. Naoh 20-stündigem Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral

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gewaschen und eingedampft und ergaben 3,5-Dimethoxypropiophenon.

Eine Mischung aus 1 g der letztgenannten Verbindung und 0,5 g Glyoxylsäure in einer Lösung aus 0,5 g Kaliumhydroxyd in 10 ecm Wasser und 10 ecm Äthanol wurde 18 stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der gebildete feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 3-(3*»5'-Dimethoxybenzoyl) -2 -butensäure.

Eine Suspension aus 0,5 g 5-$ Palladium-auf-Tierkohle-Katttlysator in 50 ecm Methanol wurde 30 Minuten hydriert. Eine Lösung aus 1 g der letztgenannten Verbindung und 200 ecm Methanol wurde zugefügt und unter Hühren hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hatte. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft; so wurde 3-(3',5'-Dimethoxybenzoyl)-butansäure erhalten.

Eine Mischung aus 1 g der letztgenannten Verbindung, 2 g Hydrazinhydrat, 1,2 g Kaliumhydroxyd, 1,2 ecm Wasser und 1,2 ecm Diäthylenglykol wurde 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann in einem offenen Kolben erhitzt, bis die Temperatur der Reaktionsmischung 200⁰C. erreichte; schließlich wurde weitere 2 Stunden zum Ruckfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, es wurde Waaaer zugegeben, und das Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 3-(3',5'-Dimethoxybenzyl)-butansäure·

109828/ 19U

■Γ/68430

Eine Mischung aus 1 g der letztgenannten Verbindung in 10 ecm Polyphoaphorsäure wurde auf einem Wasoerdampfbad etwa 8 Stunden erhitzt. Dann wurde die Reaktiongmisehung in Eiawasser gegossen und die Mischung einige Male mit Äther extrahiert. Die Äther-■extrakte wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergaben 3~Methyl-6,8-dimethoxy-i -tetxalon.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von 3-Methoxy-5-methy!benzoesäure, 5-Methoxybenzoesäure, m-Toluylsäure usw. anstelle der 3»5"-Dimethoxybenzoesäure wurden die entsprechend substituierten Tetralone erhalten, z.B. 3»8-Dimethyl-6-methoxy-1~tetralon, 3-Methyl~6-methoxy-4-tetralon, 3»8-Di-Biethyl-1-tetralon üsw.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von Din-propylcadmium anstelle von Diäthylcadmium wurden die entsprechenden 5-Äthyltetralone erhalten, d.h. 3-Äthyl-6,8-dimethoxy-1-tetralon, i-Äthyl-e-methyl-C-methoxy-i-tetralon, 3-Äthyl-6-methoxy-1-tetralon,' 3-Athyl-8-methyl-1-tetralon usw.

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge Dimethy!cadmium anstelle von Diäthy1cadmium im obigen Verfahren wurden die entsprechenden Tetralone erhalten, d.h. 6,8-Dimethoxy-1-tetralon, 8-Hethyl~6-iaethoxy~1-tetralon, 6-Methoxy-1-tetralon, 8-Methyl~ 1-tetralon uaw.

. 24 - Γ/68430

Eine Mischung aus 1 g 3-Methyl-6,8-dimethoxy-1-tetralon in ecm Essigsäure wurde mit gasförmigem Bromwasserstoff gesättigt. Dann wurde die Mischung 24- Stunden stehen gelassen und anschließend konzentriert. Der so erhaltene Bückstand, 25 ecm 95-^iges Methanol und 0,5 g Kaliumhydroxyd wurden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsnxischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhielt man 3-Methyl-6,8-dihydroxy-1-tetralon.

Durch Wiederholung dieses Verfahren unter Verwendung der obigen •Methyläthertetralone anstelle von 3-Methyl-6,8-dimethoxy-1-tetralon wurden die entsprechenden freien Hydroxyverbindungen erhalten, z.B. 3,8-Dimethyl-6-hydroxy-1-tetralon, 3-Methyl-6-hydroxy-1-tetralon, 3-Äthyl-6,8-dihydroxy-1-tetralon, 3-Äthyl-8-methyl-6-hydroxy-1-tetralon, 3-ÄthyP-6-hydroxy-1-tetralon, 6,8-Dihydroxy-1-tetralon, 8-Methyl-6-hydroxy-1-tetralon, 6-Hydroxy-itetralon usw.

Eine frisch hergestellte Lösung aus 3 g Vinylbromid in 3 ecm Tetrahydrofuran wurde zu 0,5 g Magnesium in 5 ecm Tetrahyrofuran zur Herstellung eines Vinylmagnesium-Grignard-Reagenz zugegeben. Zu dieser Mischung wurde dann eine fösung aus 1 g 3-Methyl-6,8-dimethoxy-1-tetralon in 25 ocia Tetrahydrofuran und 10 ecm Äther zugegeben und die erhaltene Mischling 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, dann 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Waaaer gegossen, mit Salzsäure angesäuert und zur Zersetzung des über-

109828/19U

₂₅ . 176843Q

schüsaigen Grignard-Reagenz heftig gerührt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die wässrige Schicht einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte wurden rait Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde das rohe 3-Methyl-6, &- dimethoxy-1-vinyl-i-tetralol erhalten.

Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung anderer Tetralone anateile von 3-Methyl-6,8-dimethoxy-i-tetralon die entsprechenden Vinyltetralol erhalten, wie z.B.

3,B-Dimethyl-6-methoxy-i-vinyl-1-tetralol 3-Methyl-6-methoxy-1-vinyl-1-teträbl 3,8-Dimethy1-1-vinyl-i-tetralol p-*is-.iyl-6,8-dimethoxy-i -vinyl-1 -tetralol 3-Äthyl-8-methyl-6-methoxy-1-vinyl-1-tetralol 3-Äthyl-6-methoxy-1-vinyl-1-tetralol 3-Äthyl-8-methyl-1-vinyl-1-tetralol 3-Methyl-6,8-dihydroxy-1 -vinyl-1 -tetralol 3,8-Dimethy1-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol 3-Methyl-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol 3-Äthyl-6,8-dihydroxy-1-vinyl-1 -tetralol 3-Äthyl-8-methyl-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol 3-Äthyl-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol 6,8-Dihydroxy-1-vinyl-1-tetralol 8-Methyl-6-hydroxy-1-vinyl-1-tetralol 6,8-Dimethoxy-i-vinyl-1 -tetralol 8-Methyl-6-iiiöthoxy-1-vinyl-1-tetralol 8-Methyl-1-vinyl-1-tetralol usw.

1 09 8 28/ 19U

Vorn uch D

Eine Kiachun^ aus 11,8 β Thioharnstoff und 100 ecm Esai^oiVure wurde auf einem Y/asserda. :pfbad bis zur Homogenität erwärmt · Dann wurde die Lösung auf Zimmert ei iperatur abgokUhlt, und es vvurden 32 β 6-l.lothoxy-i-vinyl-i-tetralol zu<;e£ü£t· Die »;rhr.ltone Mischung wurde v/iederurn bis ziur Homogenität gerührt. Dann wurde die Essigsäure durch Erwärmen (50-6O⁰C,) unter vermindertem Druck entfernt, was einen Sirup ergab. Dieser wurde unter Rühren in 70 ecm iither gegossen, der erhaltene Eiuderschirm wurde gesammelt und getrocknet und ergab 2-(6-I.Iet3io;:y-1> 2,3 j 4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat, das aus Methanol/Äther umkristallisiert werden kann.

Nach den obigen Verfahren v/urde durch>Verwendung von ;-i:othyl-6-methoxy-1-vinyl-1-tetrabl, 6,8-Dih'ydroxy-1-vinyl-1-tctralol, 6-Hydro:iy-8-methyl-1-vinyl-1-tetralol, 3-Methyr-6,8-dimethoxy~1-vinyl-1-tetraolol, 3,8-Dimethyl-6-methoxy-1-vinyl-1-tetralol, 3-Äthyl-6,8-dimethoxy-1-vinyl-1-tetralol, 3-Xthyl-8-methyl-6-niüthoxy-1 -vinyl-1 -tetralol, 3-Äthyl-6-iuethoxy-1-viny1-1-tetralol, 3,8-Dimethyl-1-vinyl-1-tetralol, 8-Methyl-6-ucthoxy-1-vinyl-1-tetralol, 8-Methyl-1-vinyl-1-tetr; lol, 6,o-Dii.iethoxy-1-vinyl-1-tetralol usw. anstelle von 6-LIexiio;;,·.'-1-vinyl-1-tetralol erhalten:

•2-(3-Methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthy1-ir;othiouroniumacetat

2-(6,8-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyliootliiouroniumaoetat

2-(r3-Hydroxy-8-mothyl-1,2,3,4-tetrahydronapht}iylidon)-;iöh; 1-

2-(3-I!ethyl-6,8-dimothoxy-1,2,3,4-betrahydronaphthyliden)-äth., liaothiouroniuaaottat

109828/1814

BAD ORIGINAL

2*-( 5,8-Diwethy l-6-methoxy-1,2,3,4-t etrahydronaihthylidcr.) p.tliyliGothiouraniumacetat

2-( 3-/ithyl-6,8-ilir.iothox,/-1 ,2,3,4-tetraliydronnplithy lidor) äthyliaothiouronlumacetat

2-(5-Jithyl-8-mcthyl-6-inethoxy-1,2,3,4-tetrahydroniipht.iylidün)-r.thyliSothiouroniumacetat

2-(3-Äthyl-6-inethoxy-1,2_t3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylioothiouroniumacetat

2-(3,8-Dimcthy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniuraacGtat

2-(8-LlCt].yl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-Ut?iylisothiouroniumacetat

2-(8-I.Iethyl-1,2,3,4-fetrahydronaijhtliyliden)-äthylisothiouroniumacetat

2-( 6,8-Dimethoxy-1,2,3,4-t etrahydronaphthyliden) -lithyli3othiouroniumacetat usw,

B e i s ρ i e 1 1_

Zu einer Lösung aus 12,5 g 2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- -na_!-hthyliden)-ätliylisothiouroniumaoetat in einer Mischung aus 80 ecm Äthanol und 100 ecm Yfasser wurde eine Lösung aus 5,1 g Oi, i^-Dime thy It et ronsäure in 20 ecm Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmisehung wurde sofort durch Zugabe weiterer 80 ecm \7asser verdünnt, gerührt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die ßeaktionsmischung 2 Stunden auf 5°0. abgekühlt, und der ao gebildete Niederschlag abfiltriertj So wurde cL -/2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden) -ät hy 3/- o6' ,^-dimet hy !tetronsäure (III| R¹ steht

2 3 A.

•für Methoxy, R und R^ bedeuten jeweils Wasserstoff; R^ und ¹Sr stehen jeweils für Methyl) erhalten.

109828/18U _βΔη

BAD ORIGINAL

Nach dem obigen Verfahren können andere Verbindungen der all gemeinen Formel: „4

hergestellt werden, wie z.B.»

^-/2-(6-Methoxy~3-methyl-1,2,3,4 -t et rahydronaphthyliden)-äthyl7-<i', j -dimethyltetronsäure

^-Z2-(6,8-Dimethox_</-1_f2_t3f4-tetrahydronaphthyliden)-üthyl7-i·, ^-dimethyltetronsäure

K -/2- (6,8-I)ihydroxy-1,2,3,4 -t etrahydronaphthy liden) -äthyl7- <', '^-dimethyltetronsäure

a-^-CG-Methoxy-O-methyl-i,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyl7~r(' ,/-diraethyltetrons.äure

rv,-/2-(6-Metlioxy-3»8-dimethyl-1,2,3,4 -t etrahydronaphthy liden) äthyl7--v' ,j^-dimethyltetronsäure und

d-/?--(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyliden)-äthyl/-^'»Λ-diro«thy 1-tetronöäure

wenn man anstelle von 2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronai)hthyliden)-äthyliaothiouroniumacetat die folgenden Materialien verwendet:

?-((>-netl.oxy-3-methyl-1,2,3,4 -t etrahydronaphthy liden)-äthyliaothiouroniumacetat

2-(6,ö~Dimethoxy-1_t2,3,4-tetraliydronaphthyliden)-äthylinothiouroniumacetat

?-(6,tt-I)ihydroxy~1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyliijothiouroniumacetat

2-(6-Methoxy-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniuraacetat

2-(6-Methoxy-3,8-dimethyl'-1_t2,3_f4-1ifftrahydronftphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat bzw«

10982«/19U BADORIGINAL

Werden im obigen Verfahren anstelle der --i ,/VDimethyltetronsäure andere Te-fcronsäuren verwendet, wie z.B. .-\, -Methoxy-/-methyltetronsäure, rL -Cyan-' "^me thyl tetronsäure, rl -Benzyl-/~- methyltetronsäure,ού-Phenyl-j^methyltetronsaure, λ! -Methyltetronsäure oder /jV -Methyltetronsäure, so erhält man: <^-/2-(6-Methox./-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden) -äthyl7- Ί · -methoxy-Z'-methyltetronsaure

r(-/2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyl/-Γ4,'-cyan-/^1:·methyl-tetroπ3 äure

^-/2"-C 6-Met hoxy-1,2,3,4-tet rahy dronaphthyliden) -äthyl/-r>C-benzyl-^-me thyl tetronsäure

c{-/ß- (6 -Me thoxy-1 ,2,3,4-t e tr ahydronaphthyliden) -ä thyl/- ^¹ -phenyl-z^-methyltetronsäure

^-/2-(6-Me thoxy-1,2,3,4-fcetrahydronaphthyliden) -äthyl7- ^,'-methyltetronsaure und

p[-/2"-( 6-Methoxy-1 ,2,3,4-te trahydronaphthyliden) -räthyl/--/-methyltetronsäure.

B e_i spiel 2

9 g .\ -/2-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthyl/-ijC¹ ,|^v-dimethyltetronsäure und 460 g p-Toluolsulfonsäure in ecm Benzol wurden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt; wahrend dieser Zeit wurde kontinuierlich V/as3er aus der Reaktionsmischun# mittels einer Dean-Stark-Palle entfernt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch eine kurze Kieselsäuregel-Kolonne filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft; so wurde 3-Methoxy-15-methyl-16-oxaöstr-1,2,5(10),8,14-pentaen-17-on erhalten, das aus Äther umkristallisiert wurde.

Werden im obigen Verfahren andere oC -/2~(1,2,3,4-TetrahydronaphthylidenJ-äthylT'-tetronsäuriiiala Auogangsmaterial verwendet, wie z.B. diejenigen von Beispiel 1, so erhält man die

entsprechenden 16-Oxa-1,3,5(10),8,H-pentaen-IT-keto-steroide, wie z.B.:
3-Methoxy-7,15-dimethyl-i6-oxaöstra-1, 3,5(10),8,14-pentaen-17-on

1,3-Dimethoxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3» 5(10),8,14-pentaen-17-on 1 ,3-Dihydroxy-15-methyl-i6-oxaöstra-1 _f3,5( 1'O) ,8,1,4-pentaen-17-on

3-Methoxy-1,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on

3-Methoxy-1,7,15-trimethyl-i6-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on

15-Methyl-i6-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on 3,13-Dimethoxy-15-methyl-16-oxagona~1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on

3-Methoxy-13-oyano-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(1.0),8,14-, pentaen-17-on

3-Methoxy-13-benzyl-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on

3-Methoxy-13-phenyl-15-methyl-i6-oxagona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on

3-Methoxy-l6-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on und ^-Hethoxy-^-methyl-io-oxagona-i,3,5(10),8,14-pentaen-17-on B e L a ρ i e 1 3

Eine Mischung aus 0,5 g 3-Methoxy-15-methyl-i6-oxaöstra-1,3,5-(10),8,14-pentaen-17~on und 5 mg 5 $> Palladium-auf-Tierkohle als Katalyaator und 75 ecm Xylol wurde 36 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, zur Entfernung dec Katalysators filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft; ea wurde ein Rückstand erhalten,»der vorhurrriohend 3-Methoxy-15-methyl-i6-oxaö3tra-1,3,5(10),6,8,14-hisxaun-17-on und eine geringe Menge 3-Methoxy-15 \ -methyl-16-oxa-14ß-öntra-1,5,5(10),6,8-pentaen-17-on enthielt. Der Hückotand wurde durch präparatLve Dünnachichtchroraatographie

1 0 9 Π Ί fl / 1 Π Η

i/68430

gereinigt und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 3-Methoxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on.

Wurden im obigen Verfahren die 16-Oxa-steroide von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendet, so erhielt man die entsprechenden 6,7-Dehydro-verbindungen.

Die 6,7-Dehydroverbindungen können auch nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

Eine Mischung aü3 0,5 g 3-Methoxy-1iJ-methyl-16-oxaöstra-1»3,5(10),8,14-pentaen-17-on, 0,4 g Maleinsäure und 0,25 g 5 io Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator und 75 ecm Benzol wurde etwa 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgeKhlt und filtriert. Das Filtrat wurde dann mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlöoung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 3-Methöxy-15-methyl-16-oxaöatra~1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on, da3 aus Methanol umkristallisieri wurde.

Die Dehydrierung der 16-0ya-ateroide am G-G,7 kann weiter durch Verwendung von Seleniumdioxyd in teri.-Butnnol in Anwesenheit von Pyridin bei Eiickfluß für etwa 48 Ütundon oder durch Verwendung von ?,3-Dichlor"5,6~dioyan~1,4-benzochinon in Dioxan bei Rückfluß für etwa 12 Stunden durchgeführt werden.

109828/19U

1/68430

B e i a j) i e 1 4

Eine Mischung aus 250 mg 3-Methoxy-15-raethyl-16-oxaöstra-1 »3, 5( 10) ,8, 14-pentaen-17-on in 30 ecm Äthanol und 10 ecm 1N wässriger Katriumhydroxydlösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-methyl-1,2,3,4,8,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure enthaltende Mischung wurde dann durch Zugabe von 0,1N-wässriger Salzsäure angesäuert. Dann wurde die angesäuerte Mischung einige Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab cis-3-Methoxy-15£ -methyl-15| hydroxy-16-oxa-14ß-östra-1,3,5(10),e-tetraen-17-on.

Wurden im obigen Verfahren die 16-Oxa-steroide von Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendet, go erhielt man:

daa Nntriumsalz der cis-7-Methoxy-1-acetyl-2,10-dimethyl-1 »2,3 j4 ,9,IO-hexahydrophenanthren-2-carbonsiiure

das liatriumsalz der ci^r3-5,7-Din)(; U]ox/-1-acetyl-2-int thyl-1»° > 3 5 'J, 9110-hcxahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumnalz der ei !r»-5,7-Dihydroxy~1-acetyl-2-methyl-1,2,3,4,9» 10-heXe'ihydropherianthren-2-carbonaäure

da.'3 ilatriumsalz der ois-7~Methoxy-1-acetyl-2, 5-diraethyl-112, ⁷J, 4 , ⁽J»1()-hf?X{ihydroi)l}(uiantliren-2-carbonRäure

da:i II;it.rium:'fil v. der ei :;--7-Mc1 hoxy-1 -aoetyl-2, 5,10~trimethyQ-1»2, 3 ,4 ,9 j 10 -Ih x_nliyciroi!bonanthrrn-2-carbonsäure

dar, riatriumsalz der cin-1-Acetyl-2niethyl-1,2,3_f4 ,9,10-hexahydi'oi'henan'thren-2-carbonaäure

dao Natriumsali! der cii3~2,7-Dimethoxy~1-acetyl-1,2,3,4 ,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonstiure

•409828/19U BADORKHNAL

das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-1-acetyl-2~cyano-1,2,3,4,9,10· hexahydrophenanthren-2-car folsäure

das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-benzyl-1,2,3,4,9,1Q-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cia^-Methoxy-i-acetyl^-phenyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-1-formyl-2-methyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure und

das Natriumsalz der ci3-7-Methoxy-1-acetyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrοphenanthren-2-carbonsäure.

Nach Umwandlung mit Säure wurden diese in die entsprechenden

cis-Lactole umgewandelt, d.h.:

cis-3-Methoxy-7,1 5\ -dimethyl-1 5} -hydroxy-16-oxa-Hß-Ö3tra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on

cis-1,3-Dimethoxy-15 \ -methyl-15 j -hydroxy-16-oxa-Hßöstra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on

cis-15.¹ -Methyl-1,3,1 5 ■' -trihydroxy-iö-oxa-Hß-östra-1,3,5(iO),8-tetraen-l7-on

cic-3-Methoxy-i ,1 5 ₅' -dimethyl-1 5.' -hydroxy-i6-oxa-14ßöstra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on

cin-3-Methoxy-1,7,15/ -trLmethyl-15^ -hydroxy-iö-oxa-Wlßöatra-1,3,5(10),8-tetraen~17-on

cis-1 5 ,' -MethyL-I 5/-hydroxy- 16-oxa-14ß-ü^tra-1,3,5(10),8-tetraon-17-on

cis-3,13-DLmothyL-15 ; -methyl-15f -hydroxy-16-oxa-i4ßgona-1,3,5(10),8-tetraen-17-on cio-3-MeUi)Xy- 13-cyano-l 5 \ -methyl-1 5\ -hydroxy- 16-oxa-14iJ-gona-1,5,5(10),ü-tetratm-17-on c Lij-3-Mo thoxy-1 3-bonzyL-1 5 j -me thy L-1 5 | -hydroxy-16-oxu-14ß-gonu-1,3,5(10),O-tetraen-17-on

ci:3-5~Mothoxy--l 3-phmiy 1 -1 5 '/ -m« thy L-1 5\ -hydroxy-16-oxn-1 ίί3-gona-1,3,5(10) ,e-totrfien-17-on

cis-3-Methoxy-1 5 \ -hydroxy-iö-oxa-Hß-östra
1,3,5(10),8-tetraen-17-on und

cis-3-Methoxy-1 5 { -methyl-15? gona-1,3,5(10),e-

Beispiel

In die Kathodenabteilung einer geteilten Elektrolysezelle, die mit einem Gellulosedialysemembran, Bleielektroden (jede Elektrode hatte die Maße 2 cm χ 5 cm χ 1,6 mm) und eimern Rührer versehen war, wurden 20 mg cis-3-Methoxy-15 1 -methyl-15> hydroxy-i6-oxa-14ß-östra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on und eine Mischung aus 15 ecm Dioxan und 15 ecm 2O-gew.-?6ige Schwefelsäure gegeben· Eine weitere Menge einer Mischung aus 15 ecm Dioxan und 15 ecm 20-?iiger wässriger Schwefelsaure wurde in die Zelle gegeben· 5 Stunden wurde eine Stromdichte von 0,02 Amp/cm angelegt· 'Dann wurde die Reaktionsmischung aus der ZeILe entfernt und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, das dann einige Male mit Äther extrahiert wurde· Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und
einer 5-$igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde die cis-7-Mo thoxy-1 -ä thyl-2-me thyL-1,2,3,4,9,10-hexa-hydrophenan thron-2-carboiu3äure erhaltene

IMa¹Oh WiederhoLung den obigen Verfahren unter Verwendung
der anderen oi3-LaotoLe von Beispiel 4 ala Auagangoamterial erhieLt man:

/ Hl K ■ BAD ORIGINAL

cis-7-Wethoxy-1-äthyl~2,10-dimethyl-1,2,3,4,9,10--hexahydro~ phen^onthren-2-oarbonsatire cie-5f7-iWmeth9xy-1-äthyl-2-iBethyl-1_f2,3f4|9f10-hexahydrophenanthren-2~carbons?i«re

cis-5,7-Bihydroxy-1-äthyl-2-methy1-1,2,3,4,9,1O-hexahydrophenanthren-2-carbottsäure

cis-7~Methoxy-1-äthy1-2,5-äimethyl-1·,2,3,4,9,1O-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure

cis-7-Metlloxy-1-ätllyl-2,5,10■-tΓilnethyl-1,2,3,4,9,10-hexah_fγdrophenanthrert-,?-carbonsäure

cis-1-Äthyl-2-raethyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsliure

cis-2,7-Dimethoxy-1-äthyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carborisäure

cis-7-Metlioxy-2~cyano-1-äthy3-1,2,3,4,9,1O-hexahydrophenantlircTi-2 -carbonsaure

ei s-7-Methoxy-2-benzy2-1-äthyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure

ciß-7-Meihoxy-.2-rheiiy3-1-athyl~1,2,3,4 ,9,10-he>:aliydrophonanflren-P-carbonaaure

t!is-7-Metlioxy-1,2-dimt:lhyl-1,2,3,4,9,10-hfixnhoydrplienar,thren-2-carbonsäure

ei ö-7-Methüxy -1 -ätliyl -1 ,,°, 3,4,9,10-hexahy drophenanthren-2-carbonHfiure·

B JB i ii ρ 1 ο 1 Jb

Beinpiel 4 wurde unter Vorwonduriß dni folgenden Hat er i a Ii an wiederholt:

- 36 3-Me-äuxy-· 1 5-methyl-16-oxaöstra-1 ,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on 3-Methoxy-7,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on

1 , 3-Dimethoxy-15-metliyl-16-oxaöstra-1 ,3,5(10),6,8,14-hexat?n-17-on

1,3-Dihydroxy-15-methyl-i6-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on

3-Hethoxy-1,15-dimethyl-i6-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-liexaen-17-on

3-Methoxy-1,7,^-trimethyl-iö-oxaöstra-i,3»5(10),6,8,14-hexaen-17-on

15-Methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on 3,13-Dimethoxy-15-methyl-16-oxagona-1,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on

3-Iupthoxy-13~oyano»15-niethy 1-16-oxagona-1,3t5( 10) ,6,8,14-}i(-^a('n-17 -on

3-r:ptl3cxy-13-b<;niiy1-15-methyl-16-oxagona-1,3,5( 10) ,6,0,14-117

1,3,5(10),6,8,14-

}}{';· /ic--n-17-on

"v-MctJinxy-Ui-oxaöstr-'i- 1 ,3, 5( 10) ,6,ii_f 14-hcxaen-17-on und

';'■ -!'f.¹ tJioy.y-1'.-- -^»-thy 1 - U■■■ oxn^ona-i , 5 , '">( 10) ,6,8, 14-hexacn-17-pn

''.c ".rliie.Tf- in

(h : N?) t,riti"!^ 1,.:,:%'i-U:1"

«Ι»:" H;11 r i-.iMf·- l,!';,3_f4-tr.ir -K':~- llairiun)-

i.l^ rl· r oi : ■ ■ 7-T'ftliox.y- ■•1--MCt1.yl-2-njet,}jyl-

-. Ii ν-! 'ί']!ΐί'Ίΐ,·πιΗ!Γΐΐι-:^:· c..'u ' onBüure

i.l:- (-«-Γ ( i !.-/ ■!·( IJic >:y- ι :<:oty 1-2 , U)-diffi(- tii.v]

♦ ]; ν Ί r ■<, jli» τ¹;;.! ί 1 It ir ri~.^v-'¹ ■< rl, (jlli'iilire

j 1 ·/ <»(μ f. i H-5,'/--Wiip«'^! ht)xy~i-oeeiyl-2-niethy2 ih.V'1 j'orVicjK'di lh j cn-;? -«Jorboiu-jaure·

BADOR.G.NAL

37 1/68430

das Natriumsalz der cis-i) ,7-Diliydroxy-1 -acetyl-2-methy 1-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydroihenanthren-2-carbonsäure

das Natriuinsalz der cis-7-Methox,/-1-acetyl-2,5-dimethyl-1,2,3^-tetrahydrophenanthren-^-carbonsäure das Natriumsalz der cia^-Methoxy-i-acetyl^^ ,10-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure das Natriumsalz der cis-1-Acetyl-2-methyl-i,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cis-2,7-Dimethoxy-i-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-cyano-i,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cis^-Methoxy-i-acetyl^-benzyl-i ,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cis^-Methoxy-i-acetyl^-phenyl-i ,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-i-formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure und

das Natriumsalz der cis~7-Methoxy-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure.

Letztere wurden durch Behandlung mit Säure in die entsprechenden cis-Lactole umgewandelt, d.h.:

cis-3-Methoxy-15;-methyl-15 :-hydroxy-16-oxa-Uß-ä*ra-1,3,5(iO),6,8-pentaen-17-on

ois-3-Methoxy-7,15l-dimethyl-15 i-hydroxy-16-oxa-14ß-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on

ci3-1,3-Dimethoxy-15 ^;,-methyl-15 '-hydroxy-iö-oxa-Hß-öetra-1,3,5(10),6_f8-pentaen-17-on

cie-1,3»15 J-Tr!hydroxy-15■-methyl-16-oxa-14ü-öatra-1,3,5(10),6,8-pentaÄn-17-on

1 0 9 H > H / 1 π

i/68430

ci3-3-Metnoxy-1, 15^-dimethyl-15$:-hydroxy.-16-oxa-Hß-ö8tra-1 ,3,5( 10) ,6,8-pentaen-17-on

cia-3-Methoxy-1 ,7» 1 5'·-t rime thy 1-1 5^-hydroxy-16-oxa-Hß-ö3tra-1>3,5(10),6,8-pentaen-17-on

ciu-1 5 --Methyl-ISi-hydroxy-16-ox t-Hß-ö3tra-1 ,3,5( 1 0) ,6,β-pentaen-17~οη

ci3-3f13-Dimethoxy-15 r-methyl-15^-hydroxy-16-oxa-14ü-gona-1»3,5(10),6,8-pentaen-i7-on

cia-3-Methoxy-13-cyano-15 ■-methy1-15\-hydroxy-16-oxa-14ß-gona 1,3,5(10),6,8-pentaen-l7-on , . ,.

cij-3-Methoxy-13-benzyl-15·-methyl-1^^- 1 ,3,5(10),6,8-pentaen-17-on

cis-3-Methoxy-1 3-phenyl-1 5^,-methyl-1 5i,-hydroxy-16-oxa-Hligona-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on

-i ,3,5(10) ,6,8-pentaen-17-on und

1 »3f 5( 10) ,β,θ-

Die so erhaltenen cis-Lactole wurden dann gemäß Beispiel 5 der Carbonylreduktion unterworfen und ergaben: cia^-Methoxy-i-äthyl^-methyl-i ^^,A-tetrahydrophenanthren 2-carbonaäure

ci3-7-Methoxy-1-äthyl-2,10-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthr*n-2-oarbonaäur·

cia-5,7-Dimethoxy-1-äthyl-2-mtthyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-oarboneäur·

JJJ) 8 28/ Π)

Γ/68430

cis-5,7-Dihydroxy-1-athy1-2-methyl-1,2,3,4*-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

ci3-7-Methoxy-1-athyl-2,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbori3äure

oi3-7-Methoxy-1-athyl-2,5,1O-trimethy1-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure

cis-1-Äthyl-2-methyl-1 ,2 ^^--tetrahydro^henantbren-?- earbonsüure

cis-2,7-Bimethoxy-1-äthyl-1,2,3,4*-tetrahydrophenanthren-2-carbünöäure

cia-7-Methoxy-2-cyano-1-äthyl-1,2,3,4-tetrahydrojjhenanthren-2-carbonsäure

ci3-7-Methoxy-2-benzyl-1-äthyl-1,2,3»4-tetrahydrophenant iiron-2-carbonsäure

cis-7-Methoxy~2-phenyl-1-äthyl-1,2,3 »4~tetrahydroj henanthron-2-carbonsäure

cia-7-Methoxy-1 ,2-diraetli.yl-i ,2,3 ,A-tv.ii tihyfliA^hcn-intiire-.ii-2-carbonaüure und

cia-7-Methoxy--1-ath/l -1 ,2,3,'l· tetral'ydi t , ^v.< ΜίΓηκ.:η■·;''· ',τι - ί; ;iur,

Bei 3 ρ i e J. 7 '

Zu einer Mi"ohun;^r _T au;; 1 ρ oii>-· ■ f-Met ho j j~1 -ί-ii )j2 -,'■: nt r; t Jv I 1 ,2,3,4 »9, KMHixahydropmnanihren-f·- ομγι·< :■-^m ο und \7^X; ·'. < '·> flüsoj^em AwmcniBk wurde O, S ;r met'-) J 1 j',*··■ i^triv.in wv.i.1 7 <nt> Anilin engt■*/*■»hen« Die r r^iM llrnr I-'ifM. ^l;u· :; ·■',rriU- f 1 ν r? 1,^r et :;i'1(r gerührt, v.<.i;jm{ ιπ;1<π ΙηΊϊΐ^π '·: 'ICiIc h-w ■;■'.' · «li! (m id ;nr(_:/ ■ er· wurden» Daxiti x'iu'df ύ·ν lU-aki icnun i,·?' j:ui / $<-lu η /ι lon: (ti, ; ■! der AmmoniHl H.ligeduiripft wai . J¹Vi Hv< Y 'Λ-αιά v-ui^:d(> in Wamu-r/ Methyl eiichloi id aufcenoroiron, di« PiMuliini- i-i.noliuji/T r<■■ 12 *- im 1

1 ο η ir? β /1 f«u

und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylencnloridschicht und der Methylenchloridextrakt wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft und ergaben cis-7-Methoxy-1-äthyl-2-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure.

Nach dem obigen Verfahren wurden die anderen, z.B. in Beispiel 5 beschriebenen 1,2,3,4»9>1O-Hexahydrophenanthrenverbindungen in die entsprechenden 11,12-Dihydro-verbindungen umgewandelt.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 670 mg 3-Methoxy-15-methyl-16-oxaöatra-1»3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on in 70 ecm Dioxan und 45 ecm 0,1N-wässrigem Natriumhydroxyd wurde 36 Stunden bei 20⁰C. stehen gelassen. Dann wurden die Lösungsmittel durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rüctetand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Diese wässrige Mischung wurde einige Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakten wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und ergaben ein Öl, das eine Mischung aue trans-7-Methoxy-1-acetyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure und

16-oxa-14ß-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on enthielt. Da3 Öl wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert und lieferte als erste Ausbeute die trans-Saure. Nach Konzentration der Mutterlaugen wurde 3-Methoxy-15{-methyl-1 si-hydrox 1 ,3,5(10),6,8-pentaen-17-on erhalten.

109828/ 19U

1/68430

Die so hergestellte trans-Saure und das cis-Lactol Können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

	CH, I *	.COOH	OH-	*''	0	0
						y
	J J				CH7, TT V
		0	ί '	CH30-^Ji^ H j
CH3O-[^Ji

Wurde die so erhaltene trana-Ketosäure gemäß Beispiel 5 reduziert, so erhielt man die trans-Bisdehydrodoisynolsäure.

Wurden die nach dem obigen Verfahren unter Verwendung der 16-Oxa-steroide von Beispiel 2 und 3 als Ausgangsmaterial erhaltenen trans-Ketosäuren dem Verfahren von Beispiel 5 unterworfen, so erhielt man die freie trans-Säure.

Die so erhaltene trans-Säure, z.B. trans-Bisdehydrodoisynolsäure, kann nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2 570 582 in eine angereicherte Mischung des cis-Bacemates umgewandelt werden.

Beispiel 9

4 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 1,3-Dihydro-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),6,8-14~hexaen-17-on in 15 ecm Benzol zugefügt. Zur Entfernung von Feuchtigkeit wurde etwa 1 ecm abdestilliert, dann wurde 0,4 g p-Toluolsulfonsäure zur abgekühlten Lösung zugegeben. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und

109823/19U

i/68430

eingedampft und ergab das 1,3-Bis-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-15-methyl-16-oxäBtra-1,3»5(1QJ»6,0,i4-hexaen-i7-on_f das gegebenenfalls durch Chromatographie gereinigt werden kann.

Durch Wiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge anderer, freier Hydroxyverbindungen der hier beschriebenen Art ala Ausgangsmaterial, z.B. 1,3-Dihydroxy-15-methyl-16-oxaö'stra-1,3,5( iü) ,8,H-pentaen-17-on_f cis-5,7-Dihydroxy-1-äthyl-2-methyl-i,2,3,4-9,1O-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure, cia-5,7-Dihydroxy-1-äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, cis-5,7-Dihydroxy-iäthyl-2-methyl-1 ,2,3,4,9»10,l 1 ,^-octahydrophenanthren^- carbonsäure usw., werden die entsprechenden Tetrahydropyranyläther erhalten.

Durch Wiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung von Dihydrofuran anstelle von Dihydropyran werden die entsprechenden Tetrahydrofuranylather erhalten.
Beispiel 10

Eine Mischung aus 1 g 1^-Dihydroxy-IS-methyl-ib-oxaöstra-1»3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on, 4 ecm Pyridin und 4 ecm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stenen gelassen. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 1,3-Diacetoxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5-(1 Q, 6,8,14-hexafln-17-on.

109828/1914

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung einer ä4uivalenten Menge anderer, freier, hiei- beschriebener Hydroxyverbindungen, werden die entsprechenden Ester erhalten, z.B. 1 ^-Diacetoxy-IS-methyl-iö-oxaöstra-i ,3>5(1O) ,8,14-pantaen-17-on, cis-5,7-Diacetoxy-1-äthyl-2-methyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure, cis-5,7-Diacetoxy-1-äthyl-2-methyl-1 ^,J^-tetrahydrophenanthren^-carbonsäure usw.

Beispiel IJ^

Zu einer Lösung aus 1 g cis-ii^-Dimethoxy-i-äthyl^-inethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure in 25 ecm Benzol wurde unter Rühren 1 molares Äquivalent Kaliumbicarbonat zugegeben. Diese Mischung wurde gerührt, bis die Kohlendioxydentwicklung aufhörte, dann wurde eingedampft; so erhielt man das Kaliumsalz der cis-5»7-Dimethoxy—1-äthyl-2-methyl-1,2,3» 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsaure.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung anderem, hier beschriebener Phenanthreh-2-carbonsäuren als Ausgangsmaterial wurden die entsprechenden Kaliumsäure3alze erhalten.

Wurde im obigen Verfahren Natriumbicarbonat anstelle von Kaliumbicarbonat verwendet, so erhielt man die entsprechenden Natriumsäuresalze.

Die Sauresalze können auch erhalten werden, indem man eine Lösung der freien Säure mit einer Alkohollösung eines Alkalialkoxyds, z.B. Natriummethoxyd, bis zur Neutralität titriert.

109828/19U

1)68430

Beispiel 1j2

Eine Mischung aus 250 mg 3-Methoxy-15-methyl-1_:6-oxaöetra-1»3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on in 25 ecm aba. Äthanol und 10 ecm 1N-wäs3riger Natriumhydroxydlösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sann wurde die Reaktionamisehung filtriert und der so erhaltene kristalline Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet; so wurde das Natriumsalz der cis-7-Methoxy-1-acetyl-2-methyl-1,2,3»4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure erhalten.

200 mg des Natriumsalzes der cia^-Methoxy-i-acetyl^-methyl-1,2,3»4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure in 15 ecm Äthanol wurden zu 50 ecm 0,1N-waasriger Salzesäure zugegeben und bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die erhaltene Mischung wurde einige Male mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab bis-3-Methoxy-15^-methyl-15^-hydroxy-16-oxa-14ß-östra-1»3,5(10),6,8-pentaen-17-on mit einem f. von 146-148⁰C.

Beispiel IJ.

Eine Mischung aus 250 mg 3-Methoxy-15-methvl-16-oxaöstra-1 »3»5(1O) _f8,H-pentaen-17-on in 30 ecm Äthanol und 10 ecm 1N-wäseriger Natriumhydroxydlösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmiachung einige Male mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt,

109828/ 19U

Γ/68430

getrocknet und eingedampft; so erhielt man das Natriumsalz der cis-T-Methoxy-i-acetyl^-methyl-i,2,3,4,9,1Q-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure.

Unter Verwendung anderer 16-Oxa-steroide (vgl. Beispiel 2 und 3) als Ausgangamaterialien im obigen Verfahren wurden die entsprechenden cis-Natriumsalze erhalten. Beispiel 14

Eine Mischung aus 1 g 1,3-Dimethoxy-15-methyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, 0,5 g Kaliumcarbonat und 100 ecm wässrigem Äthanol (1:1) wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Bann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Bückstand auf Kieselsäuregel chromatographiert; so erhielt man das Kaliumsalz der trans-SiT-Dimethoxy-i-acetyl^-methyl-i ,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure·
Beispiel 15

Eine Mischung aua 0,2 g 3-Methoxy-13-cyano-15-methyl~16-oxagona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, 15 ecm tert.-Butanol, 0,1 g friech sublimiertem Seleniumdioxyd und 2 Tropfen Pyridin wurde unter Stickstoff 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmiaohung wurde abgekühlt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Rückstand in Aceton gelöst. Die Acetorißsung wurde in Anwesenheit von Tierkohle 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, durch Diatomeenerde fil-

1098?

triert und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 3-Methoxy-U-cyanomethyl-IS-methyl-io-oxagona-i,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on, das aus Methanol umkriatalliaiert wurde.

Durch Wiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung einer äquivalenten Menge cia^-Methoxy-i-äthyl^-methyl-i ,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurde die cis-7-Methoxy~1-äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure erhalten. Die Dehydrierung kann auch nach dem Verfahren von Beispiel 3 erfolgen.

Beispiel 1j6

Eine Mischung.aus 307 mg des Natriumsalzes von cis-5,7-Dimethoxy-1-äthyl-2-methyl-1 ^^^-tetrahydrophenanthren-^-carbonsäure, 1 ecm Methyljodid und 7 ecm Dimethylacetamid wurde im Dunkeln 5 Stunden gerührt. Dann wurde das überschüssige Methyljodid. unter vermindertem Druck abgedampft. Die Reakttionsmischung wurde in Wasser gegossen und einige Male mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasaer und verdünnter, wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; so wurde der Methylester der cia-5,7-Dimethoxy-1-äthyl-2-methyl~1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure erhalten, der aus Benzol/Hexan umkristallisiert werden kann.

Durch Wiederholung des obigen Verfahren unter Verwendung anderer, niedriger Alkyljodide oder -bromide, z.B. Äthyljodid usw., anstelle von Methyljodid wurden die entsprechenden, niedrigen Alkylester erhalten.

109828/ 19U

Be i a ρ j e 1 VJ_

Eine Mischung aus 5 g des Methylesters der cia-7-Methoxy-iäthyl-2,5-dimethyl-1,2,3t 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, 15 g 48-f6iger wässriger Bromwasserstoffsaure und 30 ecm £ieeesig wurde 2 Stunden zum Rüokfluö erhitzt, abgekühlt, durch Zugabe von verdünntem, wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben den Methylester der cis-7-Hydroxy-1-äthy1-2,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure.

Nach dem obigen Verfahren können andere Methoxy- oder niedrigalkoxysubstituierte Verbindungen in die entsprechende, freie, hydroxylsubetituierte Verbindung umgewandelt werden. Beispiel 18

Eine Lösung aus 1 chemischen Äquivalent des Methyleeters der cis-7-Hydroxy-1-acety1-2,5-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydrophenynthren-2-carbonsäure in 30 com Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt, und zur Eliminierung von Feuchtigkeit wurden etwa 2 ecm abdestilliert. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt} es wurden 2 chemische Äquivalente Natriumhydrid zugegeben, dann wurden innerhalb von 20 Minuten 2 chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 ecm Benzol eingetropft. Die Mischung wurde 20 Stunden zum Bückfluß erhitzt, nach dieser ?eit wurde der Niederschlag von Natriumbromid abfiltriert

109828/19U

und die organische Phase getrocknet und eingedampft; so erhielt man den Methylester der cis-7-Cyclopentyloxy-i-acetyl-2,5-dimethyl-l,2,3 #4-"tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, der durch Umkristallisation aus pentan weiter gereinigt wurde*

Durch Wiederholung des obigen Verfahrene unter Verwendung einer äquivalenten Menge Cyclohexylbromid anstelle von Cyclopentylbromid erhielt man den Methylester der cis-7-Cyclohexyloxy-1-acetyl-2,5-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure·

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge anderer, hier beschriebener, freier Hydroxyverbindungen als Auegangsmaterial wurden die entsprechenden Cyclopentyläther und Cyclohexyläther erhalten.

Beispiel 19

Eine Mischung aus 1 g 3-Hydroxy-1,15~dimethyl-16-oxaöstra-1»3,5(10),8,H-pentaen-17-on, 4 ecm Pyridin und 2ccm Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3-Aoetoxy-1,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on, das durch Umkristallisation aus Acβton/Hexan weiter gereinigt werden kann.

109828/19U

1/68430

In ähnlicher Weise wurde durch Verwendung einer äquivalenten Menge anderer, niedriger Carbonsäureanhydride anstelle des Esaigaäureanhydrida, wie z.B. Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, n-Capronsäureanhydrid, Trimethylessigsäureanhydrid usw., der entsprechende Ester erhalten«

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge anderer, hier beschriebener, freier Hydroxyverbindungen anstelle von 3-Hydroxy-1,15-dimethyl-16-oxaöstra-1,3>5(1O) ,β,Η-ρβηΐαβη-ΙΤ-οη, wie z.B. 6,8-Dihydroxy-i-tetralon, 6-Hydroxy-i-tetralon, cia-5,7-Dihydroxy-1-äthyl-2-methyl-i,2,3 »4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure usw., wurden die entsprechenden Ester erhalten. Beispiel 20

2 ecm Dihydropyran wurden zu einer Lösung aus 1 g 3-Hydroxy-1 »15**dimethyl-16-oxaöstra--1,3,5(10) ,6,8,14-hexaen-t7-on in 15 pcm Benzol zugegeben. Etwa 1 ecm wurde zur Entfernung von Feuchtigkeit abdestilliert, dann wurden zur abgekühlten Lösung °»4 g p-Toluolsulfonaäure zugefügt. Diese Mischung wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen., dann mit wässriger Natriuacarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Bückstand wurde auf neutraler Tonerde chroaatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde} eo erhielt man 3-(fetrahydPopyran-2'-yloxy)-1,15-dimethy1-16-oxaöatra-1i3»5(10),6,8,i4-hexaen-17-on, dae aus Pentan urakristalliaiert wurde*

109323/19H

Beispiel 21_

Zu einer Suspension aus 5 g cis^-Hydroxy-i-äthyl^^-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure in 25 ecm Aceton wurde eine Lösung aus 70 g Kaliumhydroxyd in 37,5 ecm Wasser zugefUgtι dann wurde die Mischung unter Ruhren tropfenweise mit 19 ecm Dimethylsulfat behandelt. Sie Mischung wurde weitere 45 Minuten gerührt und dann in verdünnte Salzsäure gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab cis^-Methoxy-i-äthyl^S-dimethyl-i ,2,3,4-tetrahydropehanthren-2-carbonsäure, die aus Chloroform/Methanol umkristallisiert wurde. Beispiel 22

Zu einer lösung aus 20 g 6_f8-Dimethoxy-1~vinyl-1-tetraolol in 90 ecm Toluol wurden 10 g Triethylamin und 10 g <*, ^-Diiaethyltetronsaure zugegeben, die erhaltene Mischung unter Stickstoff etwa 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann teilweise konzentriert, abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Dann wurde die Mischung mit verdünntem wässrigen Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol/lther umkristallisiert und ergab c(-/2-(6,8-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthy]/-oC f V^imethyltetronaäure.

109828/1SU

B e 1 β ρ i e 1

23

Bine Mischung aus 2 g ci3-5,7~Diacetoxy-1~äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure und 2 Äquivalenten Natriumhydroxyd in Methanol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelasse, durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Sie Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel chromatographiert und lieferte ois-5-Aoetoxy-7-hydroxy-1-äthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure·

Die f reie&j) phenolischefcO Hydroxylgruppe(n) der Phenanthren-2-carbonsäuren der obigen Formel A^f können neben einer Veresterung und Verätherung mit organischen Verbindungen auch zur Erzielung von Setern anorganischer Säuren verestert werden, wie z.B. Ester der Schwefelsäure oder Phosphorsäure. So können z.B. neue freie Hydroxyphenenthren-verbindungen der folgenden Formelnt

HO-

6"

...COOR CH₂-R^-

In welchen

Ao für Waeeerstoff oder eine niedrige Aoyloxygruppe steht:

Ä⁵' für Methyl oder Äthyl steht§

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R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht; und R , R , R , Z und Z die oben angegebene Bedeutung haben; in den 7-Sulfat- oder 5,7-Disulfatester und 7-Phosphat- oder 5,7-Diphosphatester umgewandelt werden. Die Sulfat- und Phosphatester sind therapeutisch wirksam als östrogene Mittel _und bei der FrucHbarkeitskontrolle wie die freien Hydroxy-Ausgangsverbindungen. Die neuen Sulfatester können hergestellt werden, indem man die phenolische Hydroxyl·- oder Dihydroxyphenanthrenverbindung mit einem Schwefeltrioxyd-Trimethylamin-Komplex in Pyridin behandelt oder durch andere Veresterungsverfahren, vgl. z.B. Kornel et al., "Steroids¹¹ ±, 67 (1964); Kirdani "Steroids" 6, 845 (1965); und Bernstein "Steroids" Jt 577 (1966). Die Phosphatester können hergestellt werden aus den phenolischen Hydroxyl- oder Dihydroxylphenantrhenen durch Behandlung z.B. mit ß-Cyanoäthylphosphat in Anwesenheit von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin oder durch Behandlung nach dem Verfahren von Wendlar, Chem. * Ind., 1175, (1967); oder den US-Patentschriften 2 936 313, 3 248 408 oder 3 254 100. Alkalimetallsalζe der Ester können hergestellt werden durch Behandlung mit einer Base, z.B. Natriumäthylat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat usw. Durch Regelung der Menge an Base können sowohl die Mono- als auch Disalze erhalten werden.

Die freien Hydroxy- und Dihydroxyverbindungen können erhalten werden z.B. durch Hydrolyse der entsprechenden 7-niedrig-Acyloxy- oder 7-niedrig Alkoxy- und 5,7-di(niedrig-Acyloxy)- oder 5,7-Di(niedrig Alkoxy)-verbindungen. So kann E.B. ein 7-Methoxy- oder 5,7-Dimethoxyphenanthren naoh dem Verfahren

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von Beispiel 17 oder durch Erhitzen zum Rückfluß in einer Mischung aua Eisessig und konz. Salzsäure für einige Stunden hydrolysiert werden·
Beispiel 24

Eine Mischung aus 1 g cis^-Hydroxy-i-äthyl^jS-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, 1 g Schwefeltrioxydtrimethylamin-Komplex und 40 ecm Pyridin wurde zweieinhalb Tage bei 4O⁰C. gerührt. Dann wurde die Mischung in etwa 200 ecm gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat und dann mit n-Butanol extrahiert. Die n-Butanolextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft? so wurde ein weißer, kristalliner Peststoff erhalten, der in Methanol gelöst und 10 Minuten mit einem Carbonsäure-Ionenaustauscherharz ("Amberlite IRC-SO¹»| Säurezyklus) gerührt wurde. Die Mischung wurde filtriert und das PiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol:Xther umkristallisiert und ergab ois-7-Hydroxy-1-äthyl-2,5-dimethyl-1,2,3,4"-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure-7-sulfat-mononatriumsalz.

Durch Wiederholung des obigen Verfahrensunter Verwendung von oia-5,7-Dihydroxy-1-äthyl-2-methyl-i,2,3,4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurde das 5,7-Dlsulfat erhalten.

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Beispiel 25

Eine Mischung aus 2 g cis-^-Hydroxy-i-äthyl-^tiO-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydropheneuithren-2-carbonaäure und 2 molaren Äquivalenten ß-Cyanoäthylphosphat in Pyridin wurde mit einer Pyridinlösung aua 8 molaren Äquivalenten Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid vereinigt und die Heaktionamischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen· Die Reaktionsmischung wurde mit einer geringen Wassermenge verdünnt und 2 Tage bei etwa 5⁰C. stehen gelassen. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in etwa. 35 ecm wässrigem Methanol (1:1) aufgenommen· Diese Mischung wurde mit etwa 12 ecm 5-^iger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und nach etwa einer Stunde bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck konzentriert» mit 30 com wässrigem Methanol verdünnt, konzentriert und mit 75 ecm Wasser gemischt· Diese Mischung wurde filtriert und das Piltrat absatzweise und dann kolonnenweise mit einem Überschuß eines Sulfonsäure-Ionenaustauscherharzes (H Form) behandelt, wodurch man cis-7-Hydroxy-1-äthyl-2,1O-dimethyl-1,2,3»4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure-7-phoaphat erhielt·

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Claims (2)

-OD- .Patentansprüche

1.- Verfahren zur Herstellung von Phenanthren-2-carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß nan

eine oC-ZTi»2,3,4-Tetrahydronaphthyliden)-äthyl7-tetronsäure herstellt durch Umsetzung eines (1,2,3,4-Tetrahydronaphthyliden)· äthylieothiouroniumacetates mit einer Tetronsäure in einer wässrigen Lösung eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels oder durch Behandlung eines 1-Vinyl-i-tetralols mit einer Tetronsäure in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators; die so erhaltene /^-substituierte Tetronsäure mit Säure in einem organischen Lösungsmittel zur Bildung eines 16-Oxa-1,3,5(10),8,"U-pentaen-IT-keto-steroids behandelt; dieses Steroid mit einer Base in einer wässrigen Lösung eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels behandelt und anschließend ansäuert; und die erhaltene Verbindung zur Erzielung der Pb.enanthren-2-carbonsäure einer Carbonylreduktion unterwirft·

2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daa 16-0xa-1,3»5(10),8,14-pentaen-17-keto-steroid zur Bildung des entsprechenden 6,7-Dehydro-sterolds dehydriert wird·

3·- Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß das iBothiouroniumacetat ein 0-3» C-6, 0-8, C-3»6, C-6,8 •oder 0-316,8-substituiertee (1»2,3»4-Tetrahydronaphthyliden)-Üthyl-isothiouroniumacetat ist}

dl« Tetronsäure eine d-subetituierte, ^substituierte oder ä( ,jp^disubstituierte Tetronsäure ist}

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das Isothiouroniumacetat und die Tetronsäure etwa bei Zimmertemperatur umgesetzt werden;

wobei die Base ein Alkalimetallhydroxyd ist; und die Carbonylreduktion elektrochemisch durchgeführt wird.

4·- Verfahren nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß das Isothiouroniumacetat ein C-3t C-6, C-8, C-3,6, C-6,8 oder C-3,6,8-substituiertes (1,2,3»4-Tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat ist;

die Tetronsäure eine (^-substituierte, v*-substituierte oder odl^-disubstituierte Tetronsäure ist; das Isothiouroniumacetat und die Tetronsäure etwa bei Zimmertemperatur umgesetzt werden;

wobei die Base ein Alkalimetallhydroxyd iat; und die Carbonylreduktion elektrochemisch durchgeführt wird.

5.- Verfahren nach Anspruch 4_f dadurch gekennzeichnet, daß die Tetronsäure eine Tetronsäure der folgenden allgemeinen Formel ist:

4
in welcher R für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl,

Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyan steht und R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl bedeutet·

6.- Verfahren nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß das Isothiouroniumacetat 6-niedrig-Alkoxy-(1,2,3»4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat;

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6-niedrig-Alkoxy-3-niedrig-alkyl-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat;

6,8-Di-(niedrig-alkoxy)—(1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat;

6,8-Di-(niedrig-alkoxy)-3-niedrig-alkyl-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisdhiouroniumacetat oder 6-niedrig-Alkoxy-8-niedrig-alkyl-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyliden)-äthylisothiouroniumacetat ist; und

die elektrochemische Reduktion in einer geteilten Elektrolysezelle in einem elektrolytischen Medium, das im wesentlichen aus einem Mineralsäurelektrolyten, Wasser und einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel besteht, bei einer hohen Wasserstoff-Überspannungskathode bei einer Stromdichte von etwa 0,01-0,2 Amp^/cm durchgeführt wird.

7.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 16-Oxa-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-keto-steroid mit einem Alkalimetallhydroxyd in einer wässrigen, niedrigen Alkohollösung zur Erzielung des Alkalimetallsalzes einer 1-Carbonyl-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren~2-carbonsäure behandelt wird, die mit Säure zur Bildung eines 15-Hydroxy-16-oxa-1»3,5(10),8-tetraen-17-keto-steroids behandelt wird, das zur Bildung einer 1,2,3,4,9,10-Hexahydrophenanthren-2~carbonsäure einer Carbonylreduktion unterworfen wird.

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8.- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß .die Carbonylreduktion eine elektrochemische Carbonylreduktion ist und die 1,2,3,4,9,IO-Hexahydrophenanthren-2-carbonsäure zu einer 1,2,3,4,9,10,11, ^-Octahydrophenanthren^-carbonoäure reduziert wird.

9,- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Garbonylreduktion eine elektrochemische Carbonylreduktion ist und die 1,2,3,4,9,IO-Hexahydrophenanthren-2-carbonsäure zu einer 1,2,3,4~Tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure dehydriert wird.

10.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die so erhaltene 1 ,2,3,4-Tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure bis zum gewünschten Maß und in beliebiger Reihenfolge den weiteren folgenden Stufen unterworfen wird:

(a) Hydrolyse und anschließende Veresterung mit einem SuIfatierungs- oder Phosphatierungsmittel zur Erzielung des Sulfatoder Phosphatesters;

(b) Behandlung mit einem Alkalimetall zur Erzielung des Alkalimetallsalzes; und

(c) Umwandlung der 1,2,3,4-Tetrahydrophenanthren-2-carbonaäure in den entsprechenden, niedrigen Alkylester.

11.- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der 1,2,3,4—Tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure in den entsprechenden, niedrigen Alkylester durch Verwendung von ätherischem Diazomethan oder Diazoüthan erfolgt.

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12.- Verbindungen der allgemeinen Formel:

R⁴

J...COOR⁶

in welcher

R für niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyolohexyloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy, niedrig Acyloxy oder Hydroxy und die entsprechenden Sulfat- oder Phosphatester steht}

R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet; R⁴ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyano bedeutet;
R* für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl steht; R Wasserstoff, niedrig Alkyl, Kalium oder Natrium bedeutet; und

Z¹ und Z² für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen, vorausgesetzt, daß Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist, wenn

2
Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht.

13·- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff steht.

14.- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ und R jeweils für Wasserstoff und R für Hydroxy stehen.

15.- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R* und R jeweils für Wasserstoff, R⁴ und R⁵ jeweils für Methyl und R für Hydroxy stehen·

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16.- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkoxy und R für Wasserstoff steht.

17.- Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkoxy und R und R jeweils für Wasserstoff stehen.

18.- Verbindungen der allgemeinen Formel:

...COOR⁶

in welcher

R¹ für niedrig Alkyl, Hydroxy und die entsprechenden Sulfat-oder PhoBphatester, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2-yloxy, Tetrahydrofuran-2-yloxy oder niedrig Acyloxy steht;

1 "
R für Wasserstoff, Hydroxy und die entsprechenden Sulfat- oder IhOBjiBtsiter, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2^f-yloxy oder niedrig Acyloxy steht, vorausgesetzt, daß R¹ niedrig Alkyl

1"
bedeutet, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat;

Έ? für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht;

4
R^ für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyano steht;

R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl bedeutet;

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- 61 R Wasserstoff, niedrig Alkyl, Kalium oder Natrium bedeutet;

1 2
Z und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen, vorausgesetzt, daß Z eine Kohlenatoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist, wenn

2
Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht.

19·- Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für niedrig Alkyl, R¹" für niedrig Alkoxy und R⁶ für Wasserstoff stehen.

20.- Verbindungen nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet,

4 5
daß R und R jeweils für Methyl stehen.

21.- Verbindungen der allgemeinen Formel:

R⁴
... COOR⁶

CH₂-R⁵

in welcher

1"
R für Wasserstoff, Hydroxy und die entsprechenden SuIfatoda* Phosphat ester, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy oder niedrig Acyloxy steht;

R für Methyl oder Äthyl steht;

R V/asserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyano bedeutet;

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Ir für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl steht; R für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Kalium oder Natrium steht}

1 2
Z und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen, vorausgesetzt, daß Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist,

2
wenn Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet.

22.- Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkoxy, R⁵' für Methyl und R für Wasserstoff stehen.

23.- Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R jeweils für Methyl stehen.

24.- Verbindungen der allgemeinen Formel:

in welcher

R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Gyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy oder niedrig Acyloxy steht;

ρ
R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2¹-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, niedrig Acyloxy oder niedrig Alkyl stehtV

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•χ
H Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet;

R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyano bedeutet;

R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl bedeutet; und

Z für eine Kohlenetoff-Kohlenetoff-Einfachblndur^ oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht *

25.- Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,

1 2 "5

daß R für niedrig Alkoxy, R und R^ jeweils für Wasserstoff

4 5
und R und R jeweils für Methyl stehen.

26.- Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,

12 *5

daß R und R jeweils für niedrig Alkoxy und R^ für Methyl stehen.

27.- Verbindungen der allgemeinen Formel*

in welcher

R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2¹-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy oder niedrig Acyloxy stehtj

H für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2·-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, niedrig Acyloxy oder niedrig Alkyl steht; U Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet; R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl,

niedrig Alkoxy oder Cyano bedeutet; 109828/1914

5
R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, oder Propyl bedeutet; und

ρ
Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht, vorausgesetzt,

2 3 5

daß einer der Substituenten R , R oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R für niedrig Alkoxy steht und

Z eine Einfaohbindung ist·

28.- Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für niedrig Alkoxy, R² und R⁵ jeweils für Wasserstoff, R⁵ für Methyl und Z für eine Einfachbindung stehen· 29·- Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl bedeutet.

30.- Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,

1 2
daß R und R jeweils für niedrig Alkoxy stehen· 31·- Verbindungen der allgemeinen Formel:

in welcher

R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrufuran-2¹-yloxy oder niedrig Acyloxy steht;

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R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, niedrig Acyloxy oder niedrig Alkyl steht;

R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet;

R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl,
niedrig Alkoxy oder Cyano bedeutet; und

R^ für Y/asserstoff, Methyl, Ä'thyl oder Propyl steht, voraus-

2 3 5
gesetzt, daß einer der Substituenten R , R oder R eine

andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R für niedrig
Alkoxy steht.'

32.- Verbindungen nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für Methyl steht.

33.- Verbindungen nach Anspruch 31, dadurch, gekennzeichnet,

l '2
daß R und R jeweils für niedrig Alkoxy stehen.

34.- Verbindungen der allgemeinen ]?ormel».

in welcher

M für Natrium oder Kalium steht;

1 »
R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Te"trahydropyran~2·-yloxy oder Tetrahydrofuran-2'yloxy steht;

109828/ 19U

— OO —

2 ·
R für Wasserstoff, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, Tetrahydrofuran-2¹-jioxy oder niedrig Alkyl steht;
R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet; R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, niedrig Alkoxy oder Cyano bedeutet;

R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl bedeutet; und

2
Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist, vorausgesetzt, daß

2 · 3 5

einer der Substituenten R , R oder R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R für niedrig Alkoxy steht.

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