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DE2543383A1 - Verfahren zur herstellung von 4-(1-aminoalkyliden)-1-aryl-3,4- dihydro-2-benzazepinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-(1-aminoalkyliden)-1-aryl-3,4- dihydro-2-benzazepinen

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Publication number
DE2543383A1
DE2543383A1 DE19752543383 DE2543383A DE2543383A1 DE 2543383 A1 DE2543383 A1 DE 2543383A1 DE 19752543383 DE19752543383 DE 19752543383 DE 2543383 A DE2543383 A DE 2543383A DE 2543383 A1 DE2543383 A1 DE 2543383A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
lower alkyl
phenylene
hydrogen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752543383
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Werner Dr Gschwend
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2543383A1 publication Critical patent/DE2543383A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

Case 4-9431/SU 611/+/C Deutschland
Ausscheidung aus der Patentanmeldung P 25 24 048.6
Verfahren zur Herstellung von 4-(l-Aminoalkyliden)-l-aryl-3,4-dihydro-2-benzazepinen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 4- (1-Aminoalkyliden)-1-aryl-3,4-dihydro-2-benzazepinen der allgemeinen Formel I
,1 C=C. x
i Am
/ \ Ar R3
worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocycIisehen carbocyclischen Arylrest steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, jedes der Symbole R-, und R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R-, Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, oder ihren 2-N-Oxyden, Niederalkanoylderivaten oder Salzen,
4057
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insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Der 1,2-Phenylenrest Ph, aber auch der Arylrest Ar sind unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; veräthertem oder verestertem Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy; oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; oder Trifluormethyl substituiert.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen. ■
Bevorzugte 1,2-Phenylenreste Ph sind 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylenf. Von den Arylresten Ar sind Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (NiederaIkoxy)-phenyl, (Mono- oder Di-halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bevorzugt.
Das Symbol Am bedeutet eine offene oder cyclische Aminogruppe, z.B. Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-niederalkylenamino, in welchen das zusätzliche Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt ist.
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Solche. Aminogruppen sind z.B. Amino, Mono- oder Di-(methyl, äthyl, ti- oder i-propyl oder -butyl)-amino; Pyrrolidino, Piperidino oder Hexamethylenamino; Piperazino, 4-(Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl)-piperazino; Morpholino oder Thiomorpholino. Bevorzugte Aminogruppen Am sind"Mono- oder Di-niederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-(Niederalkyl)-piperazino oder Morpholino.
Die Symbole R1, R~ und R„ bedeuten vorzugsweise ein Wasserstoffatom, aber auch Niederalkyl, vor allem Methyl und R~ auch Hydroxy oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivalyloxy.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. antidepressive Effekte vom Imipramin-Typus, und insbesondere anxiolytische Wirkungen von langer Dauer. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können den Tieren enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subcutan oder intraperitoneal, z.B. in Form von wässerigen Lösungen oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr 0,1 und 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 100 mg/kg/Tag oder insbesondere in einem Bereich zwischen ungefähr 2 und 20 mg/kg/ Tag liegen. Die antidepressiven Wirkungen können z.B. im Amphetamin,-Wechselwirkungstest (P. Carlton, Psychopharmacologia, 1961, Vol. II, p. 364) an männlichen Albinoratten registriert werden. In diesem
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Test werden die Versuchstiere in Intervallen,von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht, die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt" der elektrischen Entladung zu drücken. Bei intraperitonealer Verabreichung von 0,25 mg/kg/Tag Amphetamin ist die Leistung der Tiere im Betätigen der Taste zwecks Vermeidung des Schocks innerhalb einer Testperiode oder während ungefähr 4-5 Stunden etwas höher als bei Tieren, denen nur Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Erhalten die Tiere die Verbindungen der Erfindung (oder Imipramin zu Kontrollzwecken) in den oben genannten Dosen, vorzugsweise 5 oder 10 mg/kg/Tag intraperitoneal, und 45 Minuten später Amphetamin, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen Schock die höchste im Vergleich zu den Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetamin oder c) die Verbindungen der Erfindung und Kochsalz erhalten haben. . . - -■ ■ — " '
Die Verbindungen der Erfindung zeigen jedoch in erster Linie anxiolytische Wirkungen an Ratten oder Totenkopfäffchen (squirrel monkeys), vorzugsweise bei der Verabreichung von Dosen zwischen ungefähr 2 und 20 mg/kg/Tag. Sie vermindern dementsprechend die anerzogene Furcht oder Angst, welche mit einem psychologischen Konflikt verknüpft ist. Diese Konflikt-Situation wird durch gleichzeitige Belohnung mit Futter, beziehungsweise Bestrafung mit elektrischem Schock bei allen Tastendrücken der Tiere, welche sie in Gegenwart eines charakteristisch unterscheidenden Tonreizes ausführen, hervorgerufen. Dabei verfährt man z.B. wie folgt: Zuerst lernen die Ratten, eine Taste zu drücken, um eine Milchgabe zu erhalten. Die.Milchabgabe wird durchschnittlich
CO^Y
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einmal in zwei Minuten durchgeführt. Nach Ablauf dieses Programmes, welches 15 Minuten dauert, lässt man einen Tonstimulus 3 Minuten auf die Tiere einwirken. Dieser Stimulus signalisiert einen Wechsel von einem variablen Programm für die Verabreichung der Milch zu demjenigen eines kontinuierlichen (continuous reinforcement : CRF). Während des CRF-Programms erhalten die Tiere bei jedem Tastendruck nicht nur eine Milchportion sondern auch einen elektrischen Schlag auf die Pfoten. In diesem Zeitintervall, in welchem der Schock mit der Milchabgabe verknüpft ist, ruft der Tonstimulus das Unterlassen von allen Tastendrücken hervor. Verabreicht man nun als charakteristische Verbindung der Erfindung das 8-Chlor-4-dimethylaminomethyliden- -1-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on oder seine Salze in einer Dosis von ungefähr 5 mg/kg/Tag intraperitoneal an Ratten oder oral an Totenkopfäffchen, so setzen die Reaktionen (Tastendrücke) der Tiere wieder ein. Dies bedeutet, dass die Versuchstiere unter dem Einfluss des Wirkstoffs jetzt manchen elektrischen Schock erdulden, um zu einer zusätzlichen Futterportion zu kommen. Dementsprechend sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als Antidepressiva und als Mittel zur Bekämpfung von Angstzuständen. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden. Diese Verwendung ist z.B. in der Patentanmeldung P 25 24 048.6 beschrieben worden.
COPY
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Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-l,2-phenylen, (Niederalkoxy)-l,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-l, 2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, jeder der Reste R-, und R^ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R- für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, und Am Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Niederalk}7 lenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, Piperazino, 4-Niederalkyl- -piperazino, Morpholino oder Thiomorpholino bedeutet, ihre 2-N--Oxyde, Niederalkanoylderivate von primären oder sekundären Aminen, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Alkyl)-1,2-phenylen oder (Halogen)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, jeder der Reste R1 und R? Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R~ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Pyrrolydino, Piperidino, Piperazino, 4-(Niederalkyl)-piperazino oder Morpholino bedeutet, ihre 2-N-Oxyde und therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia
CH
(Ia),
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worin R0 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, jeder der Reste R. und Rr für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht, und Am, Mono- oder Dimethylamine, Mono- oder Di'äthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, 4-(Methyl oder Aethyl)-piperazino und Morpholino bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Formel X
mit einer Verbindung der Formel
(AIkO)2CR1Am,
worin Alk Niederalkyl bedeutet, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel XIV
/CO-C=C
a/ \
mit einer Verbindung der Formel
H - Am,
K3
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in welchen alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgereässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die Niederalkylgruppe ist in der VerfahrensVariante a) insbesondere Methyl oder Aethyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können erhaltene Verbindungen, welche mindestens ein zu einem Sauerstoffoder Stickstoffatom angebundenes Wasserstoffatom enthalten, z.B. unter Verwendung von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten entsprechender Säuren, wie ihren Halogeniden oder Anhydriden, z.B. Acetyl- oder Propionylchlorid oder Essigsäureanhydrid, acyliert werden. Weiter können Verbindungen, welche ein Stickstoffatom mit mindestens einem Wasserstoffatom aufweisen, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vorzugsweise mit Estern, welche von starken Säuren, z.B. Halogenwasserstoff-, aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren abgeleitet sind, z.B. mit Niederalkyl-chloriden, -bromiden oder -jodiden; mit niederen Alkan- oder Benzolsulfonaten, wie entsprechenden Mesylaten oder Tosylaten, oder mit entsprechenden Aide-
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hyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln, z.B. Ameisensäure, in sekundäre oder tertiäre Amine übergeführt werden. Erhaltene Verbindungen mit einer K-substituierten Imino-Gruppierung können auch in N-Oxyde, z.B. durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren, z.B. Peressigsäure oder Perbenzoesäure, umgewandelt werden.
Schliesslich kann eine erhaltene Base in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorzugsweise mit einer Säure oder einem Amionaustauscher, umgewandelt \%7erden, oder ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base, z.B. mit einer Base, wie Metallhydroxyden, basischen Salzen, Ammoniak, Aminen oder Kationenaustauschern, z.B. Alkälimetallhydroxyden oder -carbonaten, übergeführt werden.
Die genannten Säureadditionssalze sind vorzugsweise solche von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff, wie Salz-, Brom-V7asserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonoder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfön-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure sowie Ascorbinsäure.
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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen.freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen die freien Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zvzeckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfuhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate verwendet.
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Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im Vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind neu. So können z.B. Verbindungen der Formel X gemäss dem folgenden Formelschema hergestellt werden:
CH3 CHo-OH /
\ J
^CO - + CH2-OH — >
§ Säure
{ H-Er-S uccinimid
Ph 2. Thiophenol jCT
A^ ^Ο
Ι. C4HgLi CH-S-C6H
VII + * / X D
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(VII)
2. CH2--C R2R3 > νζ ^CH2-C-OH (VIII)
CH-S-C6K5
(\. Säure " /XHp
VIII -H2. CK-^SO2Cl ν Ph 1^/R2 (IX)
NHo * ^C=N--
Et^OBFz, > Phx I ^2
Dimethylsulfoxyd ^C=N-Cx (X)
Air R3
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel VII ist das folgende:
l. OuUqIA ^CHo-N(CH-J )p
. Säure * >0 <XII>
Ar'
(1. CHoI or BrCN .CPI2-S-CßHc
XII + ·{ ° ν Ph^ (XIII)
(2. Thiophenol ~~^ . ^CO
Ar
CH5-OH H+-
I . VII
CH-OH ■ >
Eine VerfahrensVariante zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel XIV ausgehend von Zwischenprodukten der Formel X ist die folgende:
k2· \- J
Ar
>R3
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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungs mitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Spreng mittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt und ent-
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halten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Ein Gemisch von 2,2 g 8-Chlor-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on und 15 ml Dimethylformamid-dimethy Iac etal x^ird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und das überschussige Reagens unter vermindertem Druck, bei einer Temperatur unter 135 , entfernt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-4- dime thy laminomethy lid en-1-pheny 1-3,4- dihydro- 2-benzazepin-5-on, welches bei 179-180 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 68 g 5-Chlor-2-methyl-benzoes'äure und 170 ml Thionylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene S'äurechlorid im Hochvakuum getrocknet. Diese Verbindung wird in 500 ml Benzol aufgenommen
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und die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von 100 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 600 ml Benzol, unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, gegeben. Das Bad wird dann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wird es zuerst mit etwas Eis und nachfolgend mit 340 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, eine halbe Stunde gerührt und mit Diäthyläther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5%-iger Natriumhydroxydlösung und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 5-Chlor-2-methyl~benzophenon, welches im I.R.-Spektrum eine starke Bande bei 1660 cm zeigt.
Ein Gemisch von 116 g 5-Chlor-2-methyl-benzophenon, 2200 ml Benzol, 5 g p-Toluolsulfonsäure und 120 ml Aethylenglycol wird unter Rückfluss, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, 48 Stunden gekocht. Dann gibt man weitere 3 g p-Toluolsulfonsäure dazu und lässt das Gemisch weitere 40 Stunden unter Rückfluss kochen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, mit einer eiskalten wässerigen Natriumcarbonatlb'sung gewaschen, getrocknet, eingedampft und aus η-Hexan uinkristallisiert. Man erhält das entsprechende Aethylenketal, welches bei 76-77 schmilzt.
Ein Gemisch von 18 g der letztgenannten Verbindung (getrocknet im Hochvakuum), 700 ml Tetrachlorkohlenstoff, 12,3 g N-Bromsuccinimid und einigen Kristallen 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril), wird bis zum Verbrauchen der ganzen N-Bromsuccinimidmenge unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
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filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gleich in 1100 ml eiskaltem Methanol und 23,5 ml Thiophenol aufgenommen und gleich darauf mit 255 ml normaler Natriumhydroxydlösung in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, im Eisbad abgekühlt und der erhaltene Niederschlag (A) abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, das Gemisch mit kalter, wässeriger, 2-normaler Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und der Niederschlag (A) werden vereinigt und aus Methanol .umkristallisiert. Man erhält das 5~Chlor~2-phenylmercaptomethylbenzophenon-äthylenketal, welches bei 89-91 schmilzt.
Eine Lösung von 51,8 g S-Chlor^-phenylmercaptomethyl-benzophenon-äthylenketal in 610 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -67 bis -70 mit 101 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten mit 400 ml 6-molarem Aethylenoxyd in Tetrahydrofuran, lässt die Temperatur auf -35 steigen und rührt nachher das Gemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Es wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 400 ml Dioxan aufgenommen, mit 400 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 5-Chlor-2-(3-hydroxy- *
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-.18 -
l-phenyrlmercaptopropyl)-benzophenon} welches im NMR-Spektrum ein Quartett bei ο = 4,65 ppm aufweist.
Ein Gemisch von 58,2 g 5-Chlor-2-(3-hydroxy-l-phenylmercaptopropyl)-.benzophenon, 28 ml Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin und 700 ml Diäthyläther wird mit 21,6 ml Methansulfonylchlorid unter Rühren bei 0 tropfenweise versetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit eiskalter 5%-iger Chlorwasserstoffsäure, Eiswasser und eiskalter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unterhalb 30 unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Methansulfonat wird in 700 ml Methanol aufgenommen, mit Ammoniak unter Rühren gesättigt und nach zwei Stunden nochmals mit Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 14 Tage stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag (B) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather aufgenommen, die Lösung mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert, die wässerige Lösung mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit dem Niederschlag (B) vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-1-phenyl-5-phenylmercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin, welches bei 118-119 schmilzt.
Eine Lösung von 10 g 8-Chlor-1-phenyl-5-phenylmercapto-3,4-dihydro-2-benzazepin in 100 ml Methylenchlorid wird mit 5,6 ml
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5,4-normaler ätherischer Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 83 ml 1-molarem Triäthyloxonium-tetrafluoroborat in Methylenchlorid versetzt. Nach 24 Stunden xvärd das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 160 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, die Lösung bei 50 in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und mit 5%-iger Chlorvjasserstoffsäure extrahiert. Der pH-Wert der sauren Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, die Waschflüssigkeiten mit Diäthyläther reextrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen, die Lösung mit Methan sulfonsäure in Aceton neutralisiert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 8-Chlor-1-pheny1-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on-methansulfonat, welches bei 185-186 schmilzt.
Die letztgenannte Verbindung wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8-Chlor-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on als freie Base.
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Beispiel 2
Ein Gemisch von 3,4 g 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on und 275 ml Dimethylformamid-dimethylacetal wird 75 Minuten unter Rückfluss gekocht und das Überschüssige Reagens unter vermindertem Druck, bei einer Temperatur unter 135 , entfernt. Der Rückstand wird aus Diäthylather umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-4- dimetlrylaminomethyliden-1- (2- f luorphenyl) -3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 224-226 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 141 g α,p-Dichlortoluol in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer eiskalten gesattigten Lösung von Dimethylamin in 1000 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch 2 Tage bei 25°
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diäthyläther verdünnt, mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 106 /12 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das NjN-Dimethyl-4-chlor-benzylamin.
Eine Lösung von 81,6 g N,N-Dimethyl-4-chlor-benzylamin in 1500 ml Diäthylather wird unter Rühren mit 360 ml 1,6-molarem
n-Butyllithium in Hexan, bei einer Temperatur von 0-5 , in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Lösung von 58 g 2-Fluor-benzonitril in 1500 ml Diäthyläther tropfenweise, unter Rühren, dazu. Das Gemisch wird .3. Stunden unter Rückfluss gekocht und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit zerkleinertem Eis und mit
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265 ml 5-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und die wässerige Schicht abgetrennt. Sie wird mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxyd lösung basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 100° getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethylaminomethyl-benzophenon, welches bei 91-92 schmilzt.
Eine Lösung von 138 g 3-Chlor-2'-fluor-6-dimethylaminomethylbenzophenon in 3200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlung mit Eis, mit einer Lösung von 55 g Bromcyan in 300 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird in 2400 ml Methanol aufgenommen, zuerst mit 56,8 ml Thiophenol und dann mit 596 ml !-normaler methanolischer Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 0 und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wieder abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Man erhält das 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon, welches bei 81-82° schmilzt.
Ein Gemisch von 144,6 g 3-Chlor-2'-fluor-6-phenylmercaptomethyl-benzophenon, 386 g p-Toluolsulfonsäure, 800 ml Aethylen- glycol und 3000 ml Benzol wird 19 Tage unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das entsprechende Aethylenketal, welches bei 69° schmilzt. -—
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Eine Lösung von 24,2 g 3-Chlor-2' -fluor-6- pheny liner cap tome thy 1-benzophenon-ä thy lenke tal in 285 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -67 bis -70 mit 46,2 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach einer Stunde versetzt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten mit 100 rnl 6-molarem Aethylenoxyd in Tetrahydrofuran, lässt die Temperatur auf -35 steigen und rührt nachher das Gemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Es wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 165 ml Dioxan aufgenommen, mit 165 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure versetzt, das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Chlor-6-(3-hydr oxy-1- pheny lmer c ap topr opy ΐ}- 2 ' - fluor- benzophenon.
Ein Gemisch von 26 g 3-Chlor-6-(3-hydroxy-l-phenylmercaptopropyl)-2'-fluor-benzophenon, 16 ml N,N-Diisöpropyl-äthylamin und 360 ml Diäthylather wird mit 9,2 ml Methansulfonylchlorid unter^ Rühren bei 0 tropfenweise versetzt. Nach 16 Stunden wird das Gemisch mit eiskalter 5%-iger Chlorwasserstoffsäure, Eiswasser und eiskalter wässeriger Natriumcarbonatlö'sung gewaschen, getrocknet und unterhalb 30 unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Methansulfonat wird in 220 ml Methanol aufgenommen, mit Ammoniak unter Rühren gesättigt und nach zwei Stunden nochmals mit Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 27 Tage stehen gelassen, der erhaltene Niederschlag (B) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthylather auf-
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genommen, die Lösung mit 2-normaler Schwefelsäure extrahiert, die wässerige Lösung mit 30%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit dem Niederschlag (B) vereinigt und aus Aceton, welches mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist, umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl) - 5-phenylmercapto- 3,4- dihydro- 2-benzazepin-hydrochlorid, welches bei 184-185 schmilzt.
Eine Lösung von 34,8 g 8-Chlor-l-(2-fluorphenyl)-5-phenylmercapto-3,4~dihydro-2-benzazepin-hydrochlorid in 340 ml Methylenchlorid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 300 ml 1,25-molarem Triäthyloxonium-tetrafluoroborat in Methylenchlorid versetzt. Nach 68 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, die Lösung bei 55 in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der pH-Wert der sauren Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 8 eingestellt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, die Waschflüssigkeiten mit Diäthyläther reextrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther, unter Verwendung von Aktivkohle, umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-1- (2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 107-109° schmilzt.
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Beispiel 3
GemMss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden werden auch, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, die folgenden Verbindungen der Formel I hergestell
a) 4-Dimethylamino-methyliden-1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, F. 134-136 (sein Methansulfonat schmilzt bei 185-187°);
b) S-Chlor^-dimethylamino-methyliden-l- (2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, F. 207 .
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,9 g e-Chlor-^-hydroxymethylidenl-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, 30 ml Aethanol und 0,7 g Morpholin wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8-Chlor-4-morpholinomethyliden-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei 144-146 schmilzt.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 2,6 g S-Chlor-l-phenyl-S^-dihydro-Z-benzazepin-S-on in 4 ml Di'äthylather wird mit 0,5 g Natriumhydrid in 10 ml Diäthyläther versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,2 ml Ameisensäureäthylester und 0,1 ml Aethanol versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt, die wässerige Schicht abgetrennt, mit 2-normaler Chlorwasser s to ff sä"ure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das S-Chlor-4-hydroxymethyliden-l-phenyl-3,4-dilrydro-2-benzazepin-5-on-hydrochlorid, welches bei 185 (unter Zersetzung) schmilzt.
Diese Verbindung kann auch durch Hydrolyse von 2,1 g 8-Chlor-4-dime thy lamino-me thy liden-1-phenyl- 3,4- dihydro- 2-benzazepin- 5- on mit 5 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 25 für 2 Stunden erhalten werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das vorher genannte Hydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 185 schmilzt. Es wird in Wasser aufgenommen, der pH-Wert der Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung auf 7,5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8-Chlor-4-hydroxymethyliden-1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welches bei . 131-132° schmilzt.
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In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 8-Chlor-4-(methylamine- oder 3-hydroxypropylamino)-methyliden-l-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, welche bei 176 bzw. 205 (Zersetzung) schmelzen;
b) 8-Chlor-4-Tneth}'laiBino-methyliden~l- (2-fluor- oder 2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro~2-benzazepin-5-on-hydrochlorid, welche bei 225 bzw. 210 (Zersetzung) schmelzen.
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Claims (1)

  1. - 27 Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 4-(l-Aminoalkyliden)-l-aryl-3,4-dihydro-2-benzazepinen der allgemeinen Formel I
    x C-N-C-Ro
    κι2
    Ar R3
    worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, jedes der Symbole R-, und Rj für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, ihren 2-N-Oxyden, Niederalkanoylderivaten von primären oder sekundären Aminen und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel X
    CO-CHp
    I >2
    =N-CX (X),
    mit einer Verbindung der Formel
    worin Alk Niederalkyl bedeutet, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
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    b) eine Verbindung der Formel XIV
    Λ ■
    /CO-C=C
    Ph I ^
    Ar E3
    mit einer Verbindung der Formel
    H-Am,
    in welchen alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie. Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Raeemate in die optischen Antipoden aufspaltet. ... -
    2. 4-(l-Aminoalkyliden)-l-aryl-3,4-dihydro-2-benzazepine der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, Ar für einen monocyclischen carbocyclischen Arylrest steht, jedes der Symbole R, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ro für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, und Am eine Aminogruppe bedeutet, ihre 2-N-Oxyde und Niederalkanoylderivate von primären oder sekundären Aminen.
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    3. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest und Ar einen Phenylrest, welche gegebenen-. falls durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind, bedeuten, jeder der Reste R-, und R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R~ Wässerstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, und Am Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Mono-aza-, Mono-oxa- oder Monothia-alkylenarnino, in welchen das zusätzliche Stickstoffatom, das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet, ihre 2-N-Oxyde und NIederalkanoylderivate von primären oder sekundären Aminen.
    4. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, (Niederalkyl)-1,2-phenylen, (Niederalkoxy)-1,2-phenylen, (Halogen)-1,2-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, jeder der Reste R-. und R« Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R- für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy steht, und Am Amino, Mono- oder Di-niederalkylamino, oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern, Piperazino, 4-Niederalkyl-piperazino, Morpholine oder Thiomorpholine bedeutet, ihre 2-N-Oxide und Niederalkanoylderivate von primären oder sekundären Aminen.
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    5. Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel 1, worin Ph 1,2-Phenylen, (Alkyl)-I,2-phenylen oder (Halogen)-Ϊ,2-phenylen bedeutet, Ar für H-Ph steht, jeder der Reste R-. und R„ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R~ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und Am Mono- oder Di-niederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, 4-(Niederalkyl)-piperazino oder Morpholino bedeutet, und ihre N-Oxyde.
    Verbindungen der Formel
    (XIa),
    worin R~ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, jeder der Reste R, und Rr für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht, und Am-. Mono- oder Dimethylamino, Mono- oder Dia"thyIamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, 4-(Methyl oder Aethyl)-piperazino und Morpholino bedeutet.
    7. 8-ChIOr^-dimethylamino-methyliden-1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on.
    8. 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-4-dimethylamino-methyliden-3,4? dihydro-2-benzazepin-5-on.
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    — Jx -
    9. - 8-Chlor-l- (2-chlorphenyl)-4-dimethylamino-methyliden-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on.
    10. 4-Dimethylamino-methyliden-1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on.
    11. S-Chlor^-morpholino-methyliden-l-phenyl-S^-dihydro^- b enlz az ep in-5 - on.
    12. e-Chlor^-methylamino-methyliden-l-phenyl-S^-dihydro^- benzazepin-5-on.
    13. 8-Chlor-4-(3-hydroxypropylamino-methyliden)-L-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on.
    14. e-Chlor^-methylamino-methyliden-l- (2-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on.
    15. e-Chlor^-methylamino-methyliden-l- (2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on.
    16. Die in den Ansprüchen 2 bis 15 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
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    254 338
    17. Die in den Ansprüchen 2 bis 15 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    18. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 2 bis 15 und 17 genannten Verbindungen. ' >
    FO 3.34(Za)Za/hl
    509885/1267
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5461463U (de) * 1977-10-07 1979-04-28
JPS54180099U (de) * 1978-06-05 1979-12-19
IL59316A (en) * 1979-02-07 1983-07-31 Sparamedica Ag Phenylpyrimidobenzazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4243589A (en) * 1979-11-30 1981-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolobenzazepines and processes for their production
US4354973A (en) * 1980-08-05 1982-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepines
ZA815357B (en) * 1980-08-05 1982-07-28 Hoffmann La Roche Benzazepine derivatives
US4379765A (en) * 1980-08-05 1983-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolobenzazepines
US4405518A (en) * 1981-07-23 1983-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d] [2] benzazepines
US4436662A (en) 1982-06-28 1984-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolo[3,4-d][2]benzazepinones
US7572784B2 (en) 2004-05-14 2009-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression

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