DE2132562C - (+) 3r N Monomethylamino 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexen (1), dessen D bzw L O,O Dibenzoyltartrat, Hydro Chlorid bzw andere Salze physiologisch unbedenklicher Sauren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
(+) 3r N Monomethylamino 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexen (1), dessen D bzw L O,O Dibenzoyltartrat, Hydro Chlorid bzw andere Salze physiologisch unbedenklicher Sauren und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
a) ( ■ ) -3r - N - Dimethylamine - 4c - phenyl - 4täihoxycarb
<inyl-cyclohexen-(!) in einem Chlorkohlenwasserstoff.
\orzugsweise in Chloroform, bei --15 bi>
20 C. vorzugsweise bei '5
!0 C. bromiert. anschließend das Reaktionsprotluki
mn Wasser behandelt, oder
b) das racemische i>i-3r-N-MonomethyIamino-
4 c-pheny 1-4 t-äthoxycarbony !-cyclohexene 1) i η
an sich bekannter Weise mittels ( * }-O,O-Dibenzoyl-i.-weinsäure
oder ( ■- HXODibenzoyli>
-weinsäure in Aceton, niederen Alkoholen oder Wasser umsetzt und die erhaltenen
diastereomeren Salze auf Grund ihrer unterschiedlichen Lösltchkeiten in den verwendeten
Lösungsmitteln fraktioniert kristallisiert, gegebenenfalls aus den reinen diastereomeren
Salzen des ( - hSr-N-Monomethylamino^cphenyl
- 4t - äthoxycarbonyl - cyclohexene -(D durch Behandeln mit wäßrigem Alkalihydroxid
oder Ammoniumhydroxid die Base in Freiheit setzt
u'id die erhaltene Base gewünschtenfalk in üblicher
Weise mit physiologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.
40
Aus der deutschen Auslegeschrift 1 907 909 ist die Herstellung des 4-Phenyl-3-cis-monomethylamino-4-cis-carbäthoxy-.
1 '-cyclohexens bekannt.
Aus der deutschen Auslegeschrift 1 923 247 ist die Razemattrennung von Verbindungen dieser Gruppe
mit Hilfe von 1- bzw. o-O,O-Dibenzoyltartrat bekannt.
In der Patentanmeldung P 2 007 215.5 ist ein Verfahren zur Herstellung des analgetisch hochwirksamen
3 r-N-Monomethylaminc^lc-phenyMtäthoxycarbonyl-cyclohexens-(l)
beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun das ( f )-3r-N-Monomethylamino^c-phenyl^t-äthoxycarbonylcyclohexen-(l),
dessen n- bzw. L-O.O-Dibenzoyltartrat,
Hydrochlorid bzw. andere Salze physiologisch unbedenklicher Säuren und Verfahren zu deren
Herstellung.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind grundsätzlich zwei verchiedene Verfahren
geeignet: Man entmethyliert (-f-)-3r-Dimethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l),
das gemäß der Auslegeschrift 1 923 247 hergestellt werden kann, nach einem in der Patentanmeldung P 2007 215.5
beschriebenen Verfahren, oder man führt eine übliche Razemattrennung von DL-Sr-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthox"carbotiyl-cyclohexen-(l)
in der nachstehend becshriebenen Weise durch.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) ( . ).3r.N.Dimethylamino-4c-phenyl-4t-äthüxycarbonyl-cyclohexen-{l)
in einem Chlorkohlenuasserstoff, vorzugsweise in Chloroform, bei
1 5 bis 20" C, vorzugsweise bei — 100C, bromiert.
anschließend das Reaktionsprodukt mit Wasser behandelt, oder
b) das racemische i>i.-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)
in an sich bekannter Weise mittels ( f )-O,O-Dibenzo>ii.-weinsäureoder(~)-O,O-Dibenzoyl-n-weinsäure
in Aceton, niederen Alkoholen oder Wasser umsetzt und die erhaltenen diastereomeren Salze auf
Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in den verwendeten Lösungsmitteln fraktioniert
kristallisiert, gegebenenfalls aus den reinen diastereomeren Salzen des ( r )-3r-N-Monomethylamino
- 4c - phenyl - 4t - äthoxycarbonyl - cyclohexens-(l)
durch Behandeln mit wäßrigem Alkalihydroxid oder Ammon-umhydroxid die Ba .■ ι η
Freineit setzt
und die erhaltene freie Base gewünschtenfalN m
üblicher Weise mit physiologisch unbedenklichen Säuren umsetzt.
Das erstgenannte Verfahren läuft bemerkenswerter Weise uhne Racemisierung ab und liefert ein Produkt.
welches in allen Eigenschaften mit dem durch Razem utrennung
von i>L-3r-N-Monomethylamino-4c-phc!.\l-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)
erhaltenen ( Mr-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbon>lcyclohexen-(l)
identisch ist.
Bei der Razemattrennung verwendet man als niederen Alkohol insbesondere Methanol, Äthanol oder
lsopropanol. Die erhaltene Base kann in an ^ch
bekannter Weise mit HCl-Gas in geeigneten Lösung
mitteln, wie Äthylacetat, in das Hydrochlorid übergeführt werden. Die Verwendung der ( r KXO-Dibenzoyl-L-weinsäure
oder (- )-O,O-DibenzoyI-n-\unsäure zur Razemattrennung hat sich hierbei als besonders
geeignet erwiesen, da erstere mit der re-htsdrehenden
enantiomeren Base ein schwer lösliches. durch Umkristallisation optisch rein zu erhaltendes
Salz bildet; letztere dagegen bildet ein schwer lösliches Salz mit der linksdrehenden enantiomeren Base, so
daß auf diese Weise die gewünschte rechtsdrehende Base aus der Mutterlauge der Fällung gewonnen
werden kann.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß da„
( t )-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyI-4t-äi>oxycarbonyl-cyclohexen-(l)
· HCl (»n · HC1«) bei subcutaner, intravenöser und intragastraler Applikation im
Tierexperiment stärkere Analgesie und insgesamt vorteilhaftere therapeutische Eigenschaften besitzt als das
Hydrochlorid des DL-3r-N.MonornethylaminQ-4c-phenyWt-äthoxycarbonyl-cyclohexen-il)
(»dl · HCU). Selbstverständlich sind diese günstigen Eigenschaften nicht speziell an das Vorhandensein einer bestimmten,
zur Salzbildung verwendeten Säure gebunden, sondern sind — unabhängig vom Anion — Eigenschaften der
(+ )-Base bzw. ihres Kations.
In gleicher Weise wurde auch eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanz »d - HC1« gegenüber
dem (+)-3 r-Dimethylami no-4 c-phenyMt-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)
· HCl (»A«) festgestellt, dessen Herstellung gemäß der deutschen Auslegeschrift
1923 247 bekannt ist. Die Überlegenheit tritt vor
allem bei parenteraler Applikation auf: diese Anwendungsform wird bei einem derart sti'rk wirkende!!
Analgeticum ganz besonders bevorzuev.
5 Experimentelle Ergebnisse
I. Akute Toxiziiät
Versuchstiere waren männliche Mäuse (NMRI) mit einem Körpergewicht von 20 bis 27 g. Alle Versuchstiere
wurden vor Versuchsbeginn 16 bis 18 Stunden nüchtern gehalten. Wasser stand ad libitum zur
Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten sechs Tiere. Die Dosis wurde mit dem Faktorl.3 gesteigert.
Das verabreichte Flüssigkeitsvoluiucfi betrug bei ι?
intragastraler Verabreichung 2 ml /100 g Körpergew icht
und bei* subeutaner und intravenöser 1 ml 100 g Körpergewicht. Die Beobachtung dauerte 7 Tage.
Die Versuchsergebnisse wurden mit der Methode von L i t c h f i e I d und W i I c ο χ ο η statistisch so
ausgewertet (s. The r. Grundlagen der experim. Arzneimittelforschung, S. 82: Wiss. Verlagsgesellschaft.
Stuttgart, 1965).
II. Analgetische Wirkung 1. Phenyl-p-chinon-\ ersuche
Zu jeder Dosierungsgruppe gehorten zwölf männliche Mäuse (NMRI) im Gewicht \on 17 bis 23 g. Phenylp-chinon.
1.25 ml der 0.02° „igen Losung/100 g Körpergewicht wurde 15 bzw. 30 Minuten nach Applikation
der /u uniersuchenden Substanzen i. p. verabreicht. (Bei den i. \.-Versuchen wurde Plvnyl-p-chinon sofort
nach Substanzverabreichung injiziert.) Als geschützt wurden nur solche Tiere gewertet, bei denen in den
folgenden 20 Minuten keine typische Schmerzreaktmn auftrat. Der Versuch wurde verworfen, wenn nicht
mindestens elf von zwölf Tieren der Kontrollgruppe reagierten. Die statistische Auswertung der Versuciisergebnisse
erfolgte benfalls nach der Methode von L i t c h f i e I d und W i 1 c ο χ ο η.
Die Ergebnisse der Toxizitäts- und Phenyl-p-chinon-Versuche
sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Als positive Vergleichssubstanz wurde das
derzeit marktrührende morphinähnliche Analgeticum 1 - Methv 1 - 4 - phenyl - piperidin - 4 - carbonsäure - äthy I-ester
· HCl verwendet.
Substanz
|
Applika
tionsart |
LD 50 mg/kg |
Akule Toxi Vertrauen P 0,C untere |
zität Maus sgrenzen )5 obere |
| ig- S. C. i. v. |
206,8 184,9 40,5 |
172.3 146.7 33,7 |
248,2 233,0 48.5 |
| * i-g- S. C. i. v. |
191,9 204,2 50,0 |
136,1 185,6 48,8 |
270.6 224,6 56.9 |
| i-g- | 684,9 | 511.1 | 917.7 |
| ig- | 1616.7 | 1325.2 | 1972.4 |
| i-g- | 241.0 | 181,2 | 320,5 |
| i-g- S. C. i. v. |
252.0 154,0 49,4 |
205,7 122,0 42,4 |
308.7 194,3 57,5 |
Phenyl-p-chinon Maus Vert rauensgrenzen
P 0,05
untere I obere
untere I obere
Quotient
ni. - HCl
r> ■ HCI
η · Dibenzoyl-i>-Tartrat
i) ■ Dibenzoyl-L-Tartrat
D (Base)
i) ■ Dibenzoyl-L-Tartrat
D (Base)
l-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-äthylester
· HCl
20,0
4.2
3.6
4.2
3.6
6,0
1.77
1.45
1.45
17.8
26.6
22.5
26.6
22.5
62,2
16,6
5.5
17.0
3.3
3.0
3.3
3.0
4,7
1.14
1.04
13.1
22,1
17.3
22,1
17.3
48,9
13,1
3,74
13,1
3,74
23.6 5,2 4.3
7.7
2,73
2.87
24,2 31.9 29,2
78,9 20,9 8.08
10,3 44,0 11.2
32,0
115.3
34.4
38,4 60.7 10,7
4,05
9,3
8.9
| Substanz |
Applika
tionsart |
LD 50
mg/kg (Maus) |
ED 50 mg/kg
(Maus) |
Thera peutischer Quo;ient |
| A D- HCI |
S. C. i-g- i. v. S. C. ig· i. v. |
365,0 376,0 44,8 204,2 191,9 50,0 |
4,95 11,8 3,6 1,77 6,0 1,45 |
74 31,8 12,4 115,3 32,0 34,4 |
a) 259,4 g (1 Mol) r»L-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l)
werden in 0,5 1 Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 376,3 g (1 Mol) (-)-O,O-Dibenzoylij-weinsäure-Monohydrat
in 1,51 Aceton versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird der entstandene
Niederschlag abgesaugt. Er besteht hauptsächlich aus ( -)-3r-N-MonomethyIamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-CO-Dibenzoyl-n-tartrpt.
Das FiI-trat wird zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ammoniaklösung
die Base freigesetzt und diese mit Benzin mit einer Siedegrenze von 60 bis 80° C extrahiert.
Nach dem Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
abdestilliert. Es verbleibt ein Rückstand von 104 g ( i-)-3r-N-Monomethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-cyclohexen-(l).
Farbloses öl, [*]" \ 355° (5 g/100 ml Methanol).
b) Zur Fällung des Hydrochlorids werden 100 g (0,385 Mol) der nachla) erhaltenen (>)-Base in
400 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer
Lösung von 14 g (0,385 Mol) HCl in 400 ml Äthylacetat versetzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt
und mit Äthylacetat nachgewaschen.
Ausbeute: 97 g (85°/0 der Theorie) (T)-3r-N-Monomethylamino
- 4c - phenyl -4t - äthoxycarbonyl - cyclo-
1 J> Z OO
liexe,i-( I )-H>drO'.hlorid. larblo>e Kri>uiiv:. Ip. 210
hi- 212 C:'(\jr - 315 (1Og 100 ml Wa-en.
ei 2f- ti (0.1 MoI) I )-3r-N-Monomc;h-.iammo-4c-phen\l-4t-äthox\carbonv
l-c\clohe\en-( 1 i «erden in
KK) ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von ;
37 6 g (0.1 Mol) ( )-O.Ü-Dibenzo\l-i>-wein>äure ·
Monohsdrat in HX) ml Aceton versetzt. Der entstandene
Niederschlag wird abgesaugt und das I iltrat zur Trockne eingedampft. Es resultieren 20.2 g
Salz. [x]i* -78 (lOg'lOOml Methanol!. Das Salz
wird zweimal au^ wenig Methanol umkrisiallisiert.
Die Ausbeute beträgt dann 8.5 g ( )-3r-N-Monomethvlamino
-4c - phenvl -4t - äthox\carbon\i -cvclohexen-(i
(-O.O-Diben/oyi-ii-tartrat. Farblo-.e Kristalle.
Fp. 113 C. [χ)? f<6.5' (10 g/100 ml Methanol).
26g (0.1 Mol) !'!.-3r-N-Monometh\lamino-4e-phenvl-4t-äthox\carbon\l-cyc!ohexen-(
1) werden in 50 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit einer
Lösung von 37,6 g (0,1 Mol) ( - )-O,O-Dibenzoyli.-weinsäure · Monohydrat in 150 ml Aceton versetzt.
Nach dem Stehen über Nacht wird abgesaugt und mit wenig Aceton nachsevvaschen. DL Rohausbeute beträgt 32,3 g; Fp. 175 bis 176°C: [- ]? · 208,5
(2 g/100 ml "Methanol). Das Salz \\;rd aus 500 ml
Methanol umkristallisiert, wobei 22 g ( · )-3r-Monomethylamino - 4c - phenyl - 4t - äthoxycarbony! - cyclo-
hexen-(l )-0.O-Dibenzo\l-i.-ianrat erhalten werde».
Fp. ÜS5 bis 1K6 C:(\j:; 220 (2 g/100 ml Methanoi).
al 273.4a (1 Moli ( - )-3r-Dimeth\iamino-4e-phen>l-4t-äihox\earbonvl-e>clohexen-(
1) werden in 500 mi Chloroform gelöst und auf 10 C abgekühlt. Bei
dieser Temperatur werden innerhalb \on 1.5 Stunden unter Rühren 159.S g (1 Mol) Brom, gelost in 150 ml
Chloroform, zugctropfi. Anschließend wird 3C Minuten
bei 10 C nachgerührt. Die orange gefärbte Reaktionslösung wird in 4 1 Wasser eingegossen und
das Gemisch etwa 5 Stunden bei Rjumtemperatur
bis zur weitgehenden Fntfärbung gerührt. Man nlacht mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch, wäscht die
organische Phase zweimal mit Walser, trocknet sie
über Magnesiumsulfat und destilliert das Lö^ung>mittel
ab. Es bleibt ein Rückstand von 26Og.
b) Der Rückstand wird in 1 Liter wasserfreiem ■\th\lacetat gelöst und langsam mit einer Lösung ion
36.5 g 0 Mol) HCI in 11 Äthylacetat versetzt. Der
entstehende Niederschla wird abgesaugt, gewaschen
und getrocknet.
Ausbeute :186g (63 °'„ der Theorie) ( - )-3r-N-Monomethylamino - 4c - phenyl - 4t - äthoxycarbony] - cyclohexene D-Hydrochlorid. Farblose Kristalle aus Äthylacetat. Fp. 210 bis 21Γ C. [χ)? - 320 (10 g 100 ml
Wasser).
Claims (2)
1. ( · )-3r-N-Miin«nie'.hylamino-4c-phenyl-4t-äihox\carbonyl-cyclohexen-(l).
dessen n- bzw. ι -O.O-Dibenzoyltartra!. Hydrochlorid bzw. andere
Salze physiologisch unbedenklicher Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712132562 DE2132562C (de) | 1971-06-30 | (+) 3r N Monomethylamino 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexen (1), dessen D bzw L O,O Dibenzoyltartrat, Hydro Chlorid bzw andere Salze physiologisch unbedenklicher Sauren und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AU43909/72A AU460866B2 (en) | 1971-06-30 | 1972-06-26 | Process for the preparation of (+)-3r-n-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethyoxycarbonyl-cyclohexene-(1) its l-or d-o, o-dibenszoyl-tartrate and its hydrochloride |
| GB2984672A GB1344960A (en) | 1971-06-30 | 1972-06-26 | Optically active dervatives of cyclohex-1-ene |
| CA146,078A CA965799A (en) | 1971-06-30 | 1972-06-29 | Process for the preparation of (+)-3r-n-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexene-(1), its l- or d-o, o-dibenzoyl-tartrate and its hydrochloride |
| DK325272A DK134752C (da) | 1971-06-30 | 1972-06-29 | Analogifremgangsmade til fremstilling af(+)-3r-n-monomethyl-amino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1)eller syreadditionssalte deraf |
| FR7223714A FR2143923B1 (de) | 1971-06-30 | 1972-06-30 | |
| DK246275A DK146257C (da) | 1971-06-30 | 1975-06-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (+)-3r-n-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) eller syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712132562 DE2132562C (de) | 1971-06-30 | (+) 3r N Monomethylamino 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexen (1), dessen D bzw L O,O Dibenzoyltartrat, Hydro Chlorid bzw andere Salze physiologisch unbedenklicher Sauren und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2132562B1 DE2132562B1 (de) | 1972-12-21 |
| DE2132562C true DE2132562C (de) | 1973-07-26 |
Family
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