DE1620200C3

DE1620200C3 - 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322

Info

Publication number: DE1620200C3
Application number: DE1620200A
Authority: DE
Inventors: Georges Dr. Nogent Marne Muller; Andre Les Lilas Poittevin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1963-06-19
Filing date: 1964-06-16
Publication date: 1974-07-04
Also published as: GB1065393A; BE649506A; SE343852B; DE1620200A1; BR6460060D0; DK104629C; ES301169A1; FR1375049A; US3393240A; AT244510B; DE1235322B; DE1620200B2; NL122491C; NL6406936A; CH435251A

Description

CH, O

NH-R

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivat der allgemeinen Formel

CH₃O

15

20

25

(Π)

30

35

worin R₁ einen Alkoxyrest bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel

40

H₂N-R

(III)

umsetzt.

, 3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen.

45 atomen bedeutet, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formell und üblichen Hilfsstoffen bestehen. , .

Das Grundgerüst der Colchicinderivate der allgemeinen Formel I ist nach dem System RRJ 3923 des Ringindex, 2. Auflage, 1960, numeriert.

Die erfindungsgemäßen 7-Oxo-desacetamido-colchieeinamide besitzen interessante physiologische Eigenschaften, insbesondere eine starke antimitotische Wirkung, und sind relativ weniger toxisch als die gewöhnlichen Colchicinderivate. Sie können zur Behandlung von myeloider Leukämie, cutaner Neoplasie, Lymphosarkom, Tumoren des Verdauungstraktes und ganz allgemein von Carcinomen verwendet werden. ,

Andererseits können sie industriell in der Landwirtschaft für Mitose-Modifikationen und zum Hervorrufen von Polyploidie angewendet werden, sei es durch Berieseln der Kulturböden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen der Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den Produkten direkt oder verdünnt in einem Lösungs- oder Trägermittel.

Die Vorteile der erfindüngsgemäßen Verbindungen ergeben sich aus folgendem Vergleich: N-Desacetylthiocolchicin, ein im Handel erhältliches antimitotisches Medikament, besitzt gemäß den in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 103, S. 243 bis 255 (1955), veröffentlichten Untersuchungen folgenden Wert für die antimitotische Dosis 100: (DAM 100) = 10 mg/kg. Die DL₅₀ beträgt 210 mg/kg, d. h., diese Verbindung besitzt einen therapeutischen Index von 21. Demgegenüber besitzt die erfindungsgemäße Verbindung 7-Oxo-desacetamido-N-methyl-colchiceinamid folgende Daten:
DAM 100 = 0,7 mg/kg, DL₅₀ = 54 mg/kg, d. h. der therapeutische Index beträgt 77.

Die angewandte Dosierung liegt für das 7-Oxodesacetamido-N-methyl-colchiceinamid pro Tag zwischen 5 und 25 mg beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.

Die pharmazeutischen Anwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, sterile Puder, Tabletten, überzogene Tabletten und Salben werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formell werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivat der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft 7-Oxo-desaeetamido-colchicinderivate der allgemeinen Formel

CH, O

CH₁O \i

(I)

55

60

CH₃O

NH-R

CH₃O

worin R₁ ein Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel

H₂N-R . (III)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- umsetzt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in wäßrigem oder methanolischem Medium bei etwa 2O⁰G durchgeführt. Das bevorzugte Allcylamiri > ist Monomethylamin. ; ν

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 7 - Oxo -10 - alkoxy τ 10 - desmethoxy - desacetamidocolchicine der allgemeinen Formel II wird gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 235 322 durchgeführt. .

Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel

7-Oxo-desacetamido-N-methyl-colchiceinamid '⁵ (R = CH₃)

850 mg 7 - Oxo - desacetamido - colchicin (II, R₁ = OCH₃) gelöst in 25 ml Methanol, werden mit 25 ml einer 36%igen wäßrigen Lösung von Monomethylamin behandelt.

Man beläßt unter Rühren 18 Stunden lang bei 20° C, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und destilliert zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Äther (2 : 3), und man erhält 490 mg (57%) des Produkts; F. 213⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlorid/Methanol erhält man 400 mg des Produkts, das bei 215° C schmilzt.

Analyse: C₂OH₂₁0₅N = 355,38.

Berechnet ... C67,59, H5,96, N3,94%;
gefunden .... C 67,6, H 6,0, N 4,2%.

Das Produkt ergibt sich in Form von Stäbchen oder gelben hexagonalen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, Benzol und Äther, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Chloroform und Aceton.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Äthylamin,'Isopropylamin und Butylamin:

7-Oxo-desacetamido-N-äthyl-colchiceinamid,

F. = 203⁰C;
7-Oxo-desacetamido-N-isopropyl-colchicein-

amid,F. 195 bis 198⁰C;
7-Oxo-desacetamido-N-butyl-colchiceinamid,

F. 105⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. 7 - Oxo - desacetamido - colchicinderivate der allgemeinen Formel '■■■'■'

CH,O

(I)