DE1620200B2 - 7 Oxo desacetamido colchicin derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1235322 - Google Patents
7 Oxo desacetamido colchicin derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Ausscheidung aus 1235322Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
NH-R
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivat
der allgemeinen Formel
CH, O
CH, O
(Π)
CH3O
35
worin R1 einen Alkoxyrest bedeutet, mit einem
Alkylamin der allgemeinen Formel
40
H7N-R
(III)
umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer yerbindunggemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen,
Γ
Die Erfindung betrifft 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate
der allgemeinen Formel
atomen bedeutet, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung
der allgemeinen Formel I und üblichen Hilfsstoffen bestehen.
Das Grundgerüst der Colchicinderivate der allgemeinen Formel I ist nach dem System RRJ 3923 des
Ringindex, 2. Auflage, 1960, numeriert
Die erfindungsgemäßen 7-Oxo-desacetamido-colchiceinamide
besitzen interessante physiologische Eigenschaften, insbesondere eine starke antimitotische
Wirkung, und sind relativ weniger toxisch als die gewöhnlichen Colchicinderivate. Sie können zur Behandlung
von myeloider Leukämie, cutaner Neoplasie, Lymphosarkom, Tumoren des Verdauungstraktes und ganz allgemein von Carcinomen verwendet
werden.
Andererseits können sie industriell in der Landwirtschaft für Mitose-Modifikationen und zum Hervorrufen
von Polyploidie angewendet werden, sei es durch Berieseln der Kulturböden mit wäßrigen Lösungen
oder Suspensionen der Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den Produkten direkt oder
verdünnt in einem Lösungs- oder Trägermittel.
Die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben sich aus folgendem Vergleich: N-Desacetylthiocolchicin,
ein im Handel erhältliches antimitotisches Medikament, besitzt gemäß den in Archives
Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 103, S. 243 bis 255 (1955), veröffentlichten Untersuchungen
folgenden Wert für die antimitotische Dosis 100: (DAM 100) = 10 mg/kg· Die DLs0 beträgt
210 mg/kg, d. h., diese Verbindung besitzt einen therapeutischen Index von 21. Demgegenüber besitzt die
erfindungsgemäße Verbindung T-Oxo-desacetamido-N-methyl-colchiceinamid
folgende Daten:
DAM 100 = 0,7 mg/kg, DL50 = 54 mg/kg, d. h. der therapeutische Index beträgt 77.
DAM 100 = 0,7 mg/kg, DL50 = 54 mg/kg, d. h. der therapeutische Index beträgt 77.
Die angewandte Dosierung liegt für das 7-Oxodesacetamido-N-methyl-colchiceinamid
pro Tag zwischen 5 und 25 mg beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
Die pharmazeutischen Anwendungsformen, wie injizierbare
Lösungen oder Suspensionen, sterile Puder, Tabletten, überzogene Tabletten und Salben werden
nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell werden
dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivat der
allgemeinen Formel
CH, O
CH, O
CH, O
(I)
60
CH3O
CH, O
CH, O
NH-R worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- umsetzt.
worin R1 ein Alkoxygrüppe bedeutet, mit einem Alkylamin
der allgemeinen Formel
H2N-R
(III)
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in wäßrigem oder methanolischem Medium bei
etwa 20° C durchgeführt. Das bevorzugte Alkylamin ist Monomethylamin.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 7 - Oxo - 10 - alkoxy - 10 - desmethoxy - desacetamidocolchicine
der allgemeinen Formel II wird gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 235 322
durchgeführt.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern.
7-Oxo-desacetamido-N-methyl-colchiceinamid '5
(R = CH3)
850 mg 7 - Oxo - desacetamido - colchicin (II, · R1 = OCH3) gelöst in 25 ml Methanol, werden mit
25 ml einer 36%igen wäßrigen Lösung von Monomethylamin behandelt.
Man beläßt unter Rühren 18 Stunden lang bei 200C,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und destilliert zur Trockne. Der Rückstand
kristallisiert aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Äther (2:3), und man erhält 490 mg (57%)
des Produkts; F. 2130C. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlorid/Methanol erhält
man 400 mg des Produkts, das bei 215° C schmilzt.
Analyse: C20H21O5N = 355,38.
Berechnet ... C67,59, H5,96, N3,94%;
gefunden .... C 67,6, H 6,0, N 4,2%.
gefunden .... C 67,6, H 6,0, N 4,2%.
Das Produkt ergibt sich in Form von Stäbchen oder gelben hexagonalen Prismen, die unlöslich sind
in Wasser, Benzol und Äther, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Chloroform und Aceton.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Äthylamin, Isopropylamin und Butylamin:
7-Oxo-desacetamido-N-äthyl-colchiceinamid,
F. = 2030C;
7-Oxo-desacetamido-N-isopropyl-colchicein-
7-Oxo-desacetamido-N-isopropyl-colchicein-
amid, F. 195 bis 198° C;
7-Oxo-desacetamido-N-butyl-colchiceinamid,
7-Oxo-desacetamido-N-butyl-colchiceinamid,
F. 1050C.
Claims (1)
1. 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate der
allgemeinen Formel
CH3O
CH, O
CH3O
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