DE1620043C3 - 1 -(p-Nitrophenyl)-4-nitroimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem p-Nitrophenylhalogenid umsetzt

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe.

Es wurde gefunden, daß l-(p-Nitrophenyl)-4-nitroimidazole der allgemeinen Formel I

O₇N

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in vitro und in vivo gegen krankheitserregende Trichomonaden, Amöben und — im Gegensatz zu dem ähnlich gebauten Handelsprodukt l-(2'-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazoI (Metronidazol) — auch gegen Trypanosomen wirksam sind. Insbesondere erstreckt sich die Wirkung auf Trichomonas vaginaiis, Trichomonas fetus, Entamoeba histolytica und Trypanosoma congolense. Bei oraler Anwendung zeigten die Substanzen im Tierversuch bei Trichomonaden- und Amöbeninfektionen (durch Trichomonas fetus erzeugte Peritonitis, durch Trichomonas vaginaiis erzeugter Abszess, Amöbenleberabszess und Darmamöbiasis) eine gute Heilwirkung. Die Versuche erstreckten sich auf Mäuse, Ratten und Goldhamster.

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Metallderivat eines 4(5)-Nitroimidazols der allgemeinen Formel II

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können demzufolge als Pharmazeutika und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Pharmazeutika verwendet werden.

Außer Metronidazol sind weitere Nitroimidazolderivate bekannt (vgl. Hof man, Imidazol and Its Derivatives, Part I [1953], Seiten 130 bis 133 und Seite 345; Arzneimittelforschung 16, Heft 1 [1966], Seiten 23 bis 29). Diese sind jedoch pharmazeutisch weniger interessant als jenes.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Metallderivat eines 4(5)-Nitroimidazols der allgemeinen Formel II

O₂N-^-N

I
H

in der R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter

2'i Weise mit einem p-Nitrophenylhalogenid umsetzt

Als p-Nitrophenylhalogenide werden vorzugsweise die Fluor- und Chlorverbindungen verwendet.

Als Metallderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind in erster Linie die Alkalimetallderivate zu nennen, insbesondere die Natrium-, Kalium- und Lithiumderivate. Ferner sind die Grignard-Derivate (Formel II, MgCl, MgBr oder MgJ statt H) gut geeignet.

Die verfahrensgemäße Umsetzung wird in der Regel

vorgenommen, indem man zunächst aus dem 4(5)-Ni-

j5 troimidazol das entsprechende Metallderivat herstellt. Das kann beispielsweise erfolgen durch Lösen von II in alkoholischen Alkoholatlösungen (z. B. Natrium- oder Kaliummethylat in Methanol, Natrium- oder Kaliumäthylat in Äthanol) oder durch Versetzen des Nitroimidazols mit wässeriger Alkalilauge und Isolierung des festen Salzes.

Die Umsetzung des Metallderivats mit dem p-Nitrophenmylhalogenid erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem beide

4^r> Reaktionspartner löslich sind, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrothiophendioxid. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Reaktionsbedingungen richten sich im wesentlichen nach der Reaktivität des Halogenatoms.

Ist dieses Halogenatom sehr reaktiv, so genügt ein kurzes Erwärmen der Reaktionslösung, um die Umsetzung zu erzwingen. Bei wenig reaktiven Halogenverbindungen (z. B. Nitrochlorbenzol) ist ein längeres Erhitzen auf höhere Temperaturen, gewünschtenfalls auch die Anwendung von Druck, zweckmäßig. Im allgemeinen kommen Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und 200° und Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten und 24 Stunden für die Durchführung der Umsetzung in Betracht. Die Aufarbeitung bietet in der Regel keine Schwierigkeiten. Man erhält die gewünschten Produkte durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Filtration und reinigt sie durch Umkristallisieren, gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und die p-Nitrophenylhalogenide sind entweder bekannt, oder sie können leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabiüsierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg verabfolgt

Versuchsbericht

10

20 Die erfindungsgemäßen Verbindungen l-(4-Nitrophenyl)-4-nitroimidazol (»A«) und l-(4-Nitrophenyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol (»B«) wurden im Vergleich zu der bekannten Verbindung Metronidazol [»M«; l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol] auf ihre Wirkung gegen Trypanosoma congolense geprüft.

Versuchsmethodik

Von einer vor 5 Tagen mit Trypanosoma congolense infizierten Maus, die inzwischen stark trypanosomenpositiv (d.h. 26—35 Trypanosomen/Gesichtsfeld, entsprechend etwa 510 000 Trypanosomen/mm³) war, wurde 0,5 cm³ einer mit physiologischer Kochsalzlösung so verdünnten Blutprobe ip. injiziert, daß ca. 10—15 000 Trypanosomen jeweils als Infektionsdosis pro Maus injiziert wurden. Die Präparate wurden simultantherapeutisch oral lOmal in 6 Tagen (je zweimal an den ersten vier Tagen, je einmal am 5. und 6. Tag) verabfolgt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

Präparat	Einzeldosis	Tierzahl	5. Tag	Tryp. neg.	11,1	7. Tag	Tryp. neg.	0
			Über lebende	%	37,5 0	Über lebende	%	28,5 0
	mg/kg		%	100	%	100
Kontrolle	0	9	100	89 33,3	66,7	100 12,5
M	46,4 10	10 10	80 90	70 70
A	10	10	100	70
B	46,4 10	10 10	90 90	90 80

Aus der Tabelle ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Bei Einzeldosen von 46,4 mg/kg zeigt das bekannte Präparat M nur eine mäßige (nur 37,5 bzw. 28,5% der Tiere waren nach 5 bzw. 7 Tagen trypanosomenfrei), die Substanz B dagegen praktisch vollständige (89—100%) Wirksamkeit Bei Einzeldosen von 10 mg/kg war die Verbindung M praktisch wirkungslos, während die Substanzen A und B deutliche bis starke Wirksamkeiten

zeigten.
In einem weiteren Versuch wurde eine höhere

Trypanosomenzahl (ca. 80 000) injiziert, was einen akuteren Verlauf mit rascherem Absterben zur Folge hatte:

Präparat	Einzeldosis	Tierzahl	4. Tag	Tryp. neg.	0	8. Tag	Tryp. neg.	0
			Über		0	Über		0
			lebende	%	100	lebende	%	100
	mg/kg		%	%
Kontrolle	0	10	90	10
M	46,4	10	80	0
B	46,4	10	90	10

Während die Trypanosomen durch die Substanz B Folgende Werte wurden ermittelt (Tierzahl pro

vollständig abgetötet wurden, war die bekannte 60 Dosis: 10) Verbindung M praktisch wirkungslos.

Weiterhin wurde die akute Toxizität der Verfahrensprodukte untersucht B

A 4135 mg/kg (7 Tage Beobachtungszeit)

Die DL» wurde in üblicher Weise an Mäusen bestimmt

6400 mg/kg (7 Tage Beobachtungszeit)
6400 mg/kg (14 Tage Beobachtungszeit)

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Claims (1)

Patentansprüche:

1. l-(p-Nitrophenyl)-4-nitroimidazole der allgemeinen Formel I

O₂N-^N

(I)

(H)