DE1620247B

DE1620247B - 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lHnaphtho eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu imidazol-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1620247B
Authority: DE
Inventors: Ryonosuke Itami; Tanida Hiroshi Osaka; Muneyuki (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd

Description

Gegenstand der Erfindung sind 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lH-naphtho[2,3-d]imidazol-Verbindungen der allgemeinen Formel

CH

in der R Methylen oder Äthylen ist, und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen sind als schmerzlindernde Mittel brauchbar.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,3-Dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung der allgemeinen Strukturformel

NO₂

NO,

worin R Methylen oder Äthylen ist, in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene 2,3-Diamino -5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin -Verbindung der allgemeinen Strukturformel:

NH,

(Π)

worin R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure zu der 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro -1H - naphtho - [2,3 - d] imidazol -Verbindung der allgemeinen Strukturformel

(III)

Wasserbad, umgesetzt. Diese Reaktionen können mit oder ohne Abtrennung und Reinigung der als Zwischenprodukt erzeugten 2,3-Diamino-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung (II) vorgenommen werden.

Die so erhaltene 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-l H-naphtho[2,3-d]imidazol-Verbindung (III) ist als ein schmerzlinderndes Mittel nützlich. Zum Beispiel ergibt 5,8 - Methano - 5,6,7,8 - tetrahydro -1H - naphtho [2,3-d]imidazol ein ED₅₀ = 33 mg/kg, beim Testieren unter Verwendung einer Maus, gemäß dem Haffner-Verfahren zur Prüfung der schmerzlindernden Wirksamkeit. Die 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro:lH-naphtho[2,3-d]imidazol-Verbindung (III) zeigt eine Inhibition von NF-Sarcom bei Mäusen.

Zur Bestimmung der Toxizität wurden Vergleichsversuche mit dem bekannten Aminophenazon durchgeführt, und es wurden folgende Werte erhalten:

Akute Toxizität

Substanz LD₅₀ (mg/kg) Maus

5,8-Äthano-5,6,7,8-tetra-

hydro-1 H-naphtho-

[2,3-d)imidazol 600 (intrap.)

5,8-Methano-5,6,7,8-tetra-

hydro-1 H-naphtho-

[2,3-d]imidazol 1000 (subk.)

Aminophenazon 351 (subk.)

worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
- Die Ausgangsverbindung (I) 2,3-Dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin ist neu und kann z. B. durch Nitrieren der entsprechenden 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung mit einem Gemisch von Salpetersäure und Schwefelsäure hergestellt werden

Erfindungsgemäß wird somit die 2,3-Dinitro-S^-alkano-S^^S-tetrahydronaphthalin-Verbindung (I) zunächst für die Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe in üblicher Weise reduziert, z. B. mit Hilfe einer Reaktion unter Verwendung eines Metalls, z. B. Zink, Eisen, Zinn, mit einer Säure oder einem Alkali, unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, mit Hilfe einer katalytischen Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, Platindioxyd, oder mit Hilfe einer elektrolytischen Reduktion. Die auf diesem Wege erhaltene 2,3 - Diamin - 5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin-Verbindung (II) wird dann in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure, gewöhnlich bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen auf einem Testverfahren

Die letale Dosis (LD₅₀) wurde wie folgt bestimmt: Die zu prüfenden Substanzen wurden den Mäusen in verschiedenen Einzeldosen subkutan oder intraperitoneal appliziert. Für jede Dosis wurden 10 männliche Mäuse eines Albino-Stammes von 19 bis 21 g Körpergewicht verwendet. Die Testtiere wurden 24 Stunden nach der Gabe der zu prüfenden Substanzen beobachtet.

In der nachfolgenden Tabelle werden die analgetische Aktivität und die akute Toxizität der Vergleichsverbindung Aminophenazon mit den entsprechenden Angaben des S^-Methano-S^^S
1 H-naphtho[2,3-d]imidazols verglichen

Verbindung	5,8-Methano- 5,6,7,8-tetrahydro- 1 H-naphtho[2,3-d]- imidazol	Amino phenazon
⁵⁰ Analgetische Aktivität ED₅₀ (mg/kg) Akute Toxizität LD₅₀ (mg/kg)	33 1000	86 335

Die akute Toxizität (LD₅₀) wurde bei intraperitonealer Verabreichung nach der bereits oben der vorliegenden Beschreibung geschilderten Methode bestimmt.

Die analgetische Aktivität.(ED₅₀) wurde wie folgt ermittelt: Als Testtiere verwendete man weiße Mäuse mit einem Gewicht von 19 bis 21 g, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen. Die Testtiere wurden intraperitoneal mit einer bestimmten Menge Testverbindung und 3,5 mg Morphin pro Kilogramm Körpergewicht behandelt. Nach 30 Minuten wurde mit einer Pinzette in den Schwanz gekniffen, um zu sehen, ob er rasch weggezogen wird. Die wirksame Dosis 50 (ED₅₀) wurde nach der Bliss-Methode berechnet.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mit einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1,01 g 2,3-Dinitro-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 50 ml Äthylacetat werden 0,09 g Platindioxyd zugegeben, und es wird Wasserstoffgas in das erhaltene Gemisch unter Schütteln eingeführt. Nach Absorbieren von 650 ml innerhalb von 1V₂ Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, zwecks Entfernung des Katalysators, und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,3-Diamino-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in Form eines gelben Feststoffes erhalten wird. Der Feststoff wird mit 5 ml Ameisensäure vermengt und auf einem Dampfbad während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis geschüttet, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und es wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert 0,51 g 5,8-Methano-5,6,7,8 - tetrahydro -1H - naphtho[2,3 - d]imidazol in Form von Kristallen mit F = 198,5 bis 199,5° C.

Analyse für C₁₂H₁₂N₂:

Berechnet ... C 78,23, H 6,57, N 15,21;
gefunden .... C 78,30, H 6,70, N 15,06.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 1,40 g 2,3-Dinitro-5,8-äthano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 30 ml Äthylacetat werden 0,04 g Platindioxyd zugegeben, und es wird Wasserstoffgas in das erhaltene Gemisch unter Schütteln durchperlen gelassen. Nach Absorption von 760 ml innerhalb IV2 Stunden wird das Reaktionsgemisch; zwecks Entfernung des Katalysators, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,3-Diamino-5,8-äthano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin als gelber Feststoff erhalten wird. Dieser Feststoff wird mit 10 ml Ameisensäure vermengt und auf dem Dampfbad während 2 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis geschüttet, mit Natriumcarbonat alkalisiert und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und man erhält 0,87 g 5,8 - Äthano - 5,6,7,8 - tetrahydro -1 H - naphtho[2,3-d]imidazol in Form von Kristallen mit F. = 227 bis 228° C.

Analyse für C₁₃H₁₄N₂:

Berechnet ... C 78,75, H 7,12, N 14,13;
gefunden .... C 78,57, H 7,17, N 14,24.

Claims

Patentansprüche:

1. 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lH-naphtho-[2,3-djimidazol der allgemeinen Strukturformel

worin R Methylen oder Äthylen ist.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,3-Dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung der allgemeinen Strukturformel

NO,

worin R Methylen oder Äthylen ist, in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene 2,3 - Diamino - 5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin-Verbindung der allgemeinen Strukturformel

NH₂

NH,

worin R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure umsetzt.