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DE1620247B - 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lHnaphtho square bracket on 2,3-square bracket to imidazole derivatives and a process for their preparation - Google Patents

5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lHnaphtho square bracket on 2,3-square bracket to imidazole derivatives and a process for their preparation

Info

Publication number
DE1620247B
DE1620247B DE1620247B DE 1620247 B DE1620247 B DE 1620247B DE 1620247 B DE1620247 B DE 1620247B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkano
tetrahydro
square bracket
preparation
lhnaphtho
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
Other languages
German (de)
Inventor
Ryonosuke Itami; Tanida Hiroshi Osaka; Muneyuki (Japan)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd

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Description

Gegenstand der Erfindung sind 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lH-naphtho[2,3-d]imidazol-Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole compounds the general formula

CHCH

in der R Methylen oder Äthylen ist, und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen sind als schmerzlindernde Mittel brauchbar.wherein R is methylene or ethylene, and a process for their preparation. These connections are useful as pain relievers.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,3-Dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung der allgemeinen Strukturformel The process for the preparation of the compounds according to the invention is characterized in that that you have a 2,3-dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene compound the general structural formula

NO2 NO 2

NO,NO,

worin R Methylen oder Äthylen ist, in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene 2,3-Diamino -5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin -Verbindung der allgemeinen Strukturformel:wherein R is methylene or ethylene, reduced in a manner known per se and the 2,3-diamino obtained -5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalene compound of the general structural formula:

NH,NH,

NH,NH,

(Π)(Π)

worin R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure zu der 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro -1H - naphtho - [2,3 - d] imidazol -Verbindung der allgemeinen Strukturformelwhere R has the above meaning in a manner known per se with formic acid to give the 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro -1H - naphtho - [2,3 - d] imidazole compound of the general structural formula

(III)(III)

Wasserbad, umgesetzt. Diese Reaktionen können mit oder ohne Abtrennung und Reinigung der als Zwischenprodukt erzeugten 2,3-Diamino-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung (II) vorgenommen werden.Water bath, implemented. These reactions can be carried out with or without separation and purification of the as Intermediate produced 2,3-diamino-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene compound (II) can be made.

Die so erhaltene 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-l H-naphtho[2,3-d]imidazol-Verbindung (III) ist als ein schmerzlinderndes Mittel nützlich. Zum Beispiel ergibt 5,8 - Methano - 5,6,7,8 - tetrahydro -1H - naphtho [2,3-d]imidazol ein ED50 = 33 mg/kg, beim Testieren unter Verwendung einer Maus, gemäß dem Haffner-Verfahren zur Prüfung der schmerzlindernden Wirksamkeit. Die 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro:lH-naphtho[2,3-d]imidazol-Verbindung (III) zeigt eine Inhibition von NF-Sarcom bei Mäusen.The 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro-1 H -naphtho [2,3-d] imidazole compound (III) thus obtained is useful as an analgesic. For example, 5,8 - methano - 5,6,7,8 - tetrahydro -1H - naphtho [2,3-d] imidazole gives an ED 50 = 33 mg / kg when tested using a mouse according to the Haffner Procedure for testing pain relieving effectiveness. The 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro: 1H-naphtho [2,3-d] imidazole compound (III) shows inhibition of NF sarcoma in mice.

Zur Bestimmung der Toxizität wurden Vergleichsversuche mit dem bekannten Aminophenazon durchgeführt, und es wurden folgende Werte erhalten:To determine the toxicity, comparative tests were carried out with the known aminophenazone, and the following values were obtained:

Akute Toxizitätacute toxicity

Substanz LD50 (mg/kg) MausSubstance LD 50 (mg / kg) mouse

5,8-Äthano-5,6,7,8-tetra-5,8-ethano-5,6,7,8-tetra-

hydro-1 H-naphtho-hydro-1 H-naphtho-

[2,3-d)imidazol 600 (intrap.)[2,3-d) imidazole 600 (intrap.)

5,8-Methano-5,6,7,8-tetra-5,8-methano-5,6,7,8-tetra-

hydro-1 H-naphtho-hydro-1 H-naphtho-

[2,3-d]imidazol 1000 (subk.)[2,3-d] imidazole 1000 (subc.)

Aminophenazon 351 (subk.)Aminophenazon 351 (subc.)

worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
- Die Ausgangsverbindung (I) 2,3-Dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin ist neu und kann z. B. durch Nitrieren der entsprechenden 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung mit einem Gemisch von Salpetersäure und Schwefelsäure hergestellt werden
wherein R has the above meaning, converts.
- The starting compound (I) 2,3-dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene is new and can, for. B. by nitrating the corresponding 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene compound with a mixture of nitric acid and sulfuric acid

Erfindungsgemäß wird somit die 2,3-Dinitro-S^-alkano-S^^S-tetrahydronaphthalin-Verbindung (I) zunächst für die Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe in üblicher Weise reduziert, z. B. mit Hilfe einer Reaktion unter Verwendung eines Metalls, z. B. Zink, Eisen, Zinn, mit einer Säure oder einem Alkali, unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, mit Hilfe einer katalytischen Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, Platindioxyd, oder mit Hilfe einer elektrolytischen Reduktion. Die auf diesem Wege erhaltene 2,3 - Diamin - 5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin-Verbindung (II) wird dann in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure, gewöhnlich bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen auf einem TestverfahrenAccording to the invention, the 2,3-dinitro-S ^ -alkano-S ^^ S-tetrahydronaphthalene compound is thus used (I) first reduced in the usual way to convert a nitro group into an amino group, z. By means of a reaction using a metal, e.g. B. zinc, iron, tin, with an acid or an alkali, using a metal hydride complex, e.g. B. lithium aluminum hydride, sodium borohydride, with the aid of a catalytic reduction using a catalyst, e.g. B. Raney nickel, platinum dioxide, or with the help of a electrolytic reduction. The 2,3 - diamine - 5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalene compound obtained in this way (II) is then in a manner known per se with formic acid, usually at room temperature or with heating on a Test procedure

Die letale Dosis (LD50) wurde wie folgt bestimmt: Die zu prüfenden Substanzen wurden den Mäusen in verschiedenen Einzeldosen subkutan oder intraperitoneal appliziert. Für jede Dosis wurden 10 männliche Mäuse eines Albino-Stammes von 19 bis 21 g Körpergewicht verwendet. Die Testtiere wurden 24 Stunden nach der Gabe der zu prüfenden Substanzen beobachtet.The lethal dose (LD 50 ) was determined as follows: The substances to be tested were administered subcutaneously or intraperitoneally to the mice in various individual doses. For each dose, 10 male mice of an albino strain of 19 to 21 g body weight were used. The test animals were observed 24 hours after the administration of the substances to be tested.

In der nachfolgenden Tabelle werden die analgetische Aktivität und die akute Toxizität der Vergleichsverbindung Aminophenazon mit den entsprechenden Angaben des S^-Methano-S^^S
1 H-naphtho[2,3-d]imidazols verglichen
In the table below, the analgesic activity and the acute toxicity of the comparison compound aminophenazone with the corresponding details of the S ^ -Methano-S ^^ S
1 H-naphtho [2,3-d] imidazoles compared

Verbindungconnection 5,8-Methano-
5,6,7,8-tetrahydro-
1 H-naphtho[2,3-d]-
imidazol
5,8-methano-
5,6,7,8-tetrahydro-
1 H-naphtho [2,3-d] -
imidazole
Amino
phenazon
Amino
phenazone
50 Analgetische Aktivität
ED50 (mg/kg)
Akute Toxizität
LD50 (mg/kg)
50 Analgesic Activity
ED 50 (mg / kg)
acute toxicity
LD 50 (mg / kg)
33
1000
33
1000
86
335
86
335

Die akute Toxizität (LD50) wurde bei intraperitonealer Verabreichung nach der bereits oben der vorliegenden Beschreibung geschilderten Methode bestimmt.The acute toxicity (LD 50 ) was determined with intraperitoneal administration according to the method already described above in the present description.

Die analgetische Aktivität.(ED50) wurde wie folgt ermittelt: Als Testtiere verwendete man weiße Mäuse mit einem Gewicht von 19 bis 21 g, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen. Die Testtiere wurden intraperitoneal mit einer bestimmten Menge Testverbindung und 3,5 mg Morphin pro Kilogramm Körpergewicht behandelt. Nach 30 Minuten wurde mit einer Pinzette in den Schwanz gekniffen, um zu sehen, ob er rasch weggezogen wird. Die wirksame Dosis 50 (ED50) wurde nach der Bliss-Methode berechnet.The analgesic activity (ED 50 ) was determined as follows: white mice weighing 19 to 21 g were used as test animals, each group consisted of 10 mice. The test animals were treated intraperitoneally with a certain amount of test compound and 3.5 mg of morphine per kilogram of body weight. After 30 minutes, the tail was pinched with tweezers to see if it was pulled away quickly. The effective dose 50 (ED 50 ) was calculated using the Bliss method.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird mit einigen Beispielen näher erläutert.The above-described process for preparing the compounds of the invention will work with some Examples explained in more detail.

Beispiel 1example 1

Zu einer Lösung von 1,01 g 2,3-Dinitro-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 50 ml Äthylacetat werden 0,09 g Platindioxyd zugegeben, und es wird Wasserstoffgas in das erhaltene Gemisch unter Schütteln eingeführt. Nach Absorbieren von 650 ml innerhalb von 1V2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, zwecks Entfernung des Katalysators, und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,3-Diamino-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in Form eines gelben Feststoffes erhalten wird. Der Feststoff wird mit 5 ml Ameisensäure vermengt und auf einem Dampfbad während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis geschüttet, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und es wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und liefert 0,51 g 5,8-Methano-5,6,7,8 - tetrahydro -1H - naphtho[2,3 - d]imidazol in Form von Kristallen mit F = 198,5 bis 199,5° C.To a solution of 1.01 g of 2,3-dinitro-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene in 50 ml of ethyl acetate, 0.09 g of platinum dioxide is added, and hydrogen gas is introduced into the resulting mixture Shaking introduced. After absorption of 650 ml within 1V 2 hours, the reaction mixture was filtered, concentrated to remove the catalyst and concentrated under reduced pressure to give 2,3-diamino-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene in the form of a yellow solid is obtained. The solid is mixed with 5 ml of formic acid and heated on a steam bath for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto ice, made alkaline with sodium carbonate and shaken with ether. The ether layer is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed. The residue is crystallized from benzene and yields 0.51 g of 5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro -1H-naphtho [2,3-d] imidazole in the form of crystals with F = 198.5 bis 199.5 ° C.

Analyse für C12H12N2:Analysis for C 12 H 12 N 2 :

Berechnet ... C 78,23, H 6,57, N 15,21;
gefunden .... C 78,30, H 6,70, N 15,06.
Calculated ... C 78.23, H 6.57, N 15.21;
found .... C 78.30, H 6.70, N 15.06.

Beispiel 2Example 2

Zu einer Lösung von 1,40 g 2,3-Dinitro-5,8-äthano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 30 ml Äthylacetat werden 0,04 g Platindioxyd zugegeben, und es wird Wasserstoffgas in das erhaltene Gemisch unter Schütteln durchperlen gelassen. Nach Absorption von 760 ml innerhalb IV2 Stunden wird das Reaktionsgemisch; zwecks Entfernung des Katalysators, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,3-Diamino-5,8-äthano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin als gelber Feststoff erhalten wird. Dieser Feststoff wird mit 10 ml Ameisensäure vermengt und auf dem Dampfbad während 2 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis geschüttet, mit Natriumcarbonat alkalisiert und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und man erhält 0,87 g 5,8 - Äthano - 5,6,7,8 - tetrahydro -1 H - naphtho[2,3-d]imidazol in Form von Kristallen mit F. = 227 bis 228° C.To a solution of 1.40 g of 2,3-dinitro-5,8-ethano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene in 30 ml of ethyl acetate 0.04 g of platinum dioxide are added, and hydrogen gas is poured into the resulting mixture with shaking bubbled through. After absorption of 760 ml within IV2 hours, the reaction mixture is; in order to remove the catalyst, filtered and concentrated under reduced pressure, whereby 2,3-diamino-5,8-ethano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene is obtained as a yellow solid. This solid is mixed with 10 ml of formic acid and heated on the steam bath for 2 hours. Then it will be the reaction mixture poured onto ice, made alkaline with sodium carbonate and shaken with ether. the The ether layer is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent is removed. The residue obtained is crystallized from benzene and is obtained 0.87 g 5.8 - ethano - 5,6,7,8 - tetrahydro -1 H - naphtho [2,3-d] imidazole in the form of crystals with F. = 227 to 228 ° C.

Analyse für C13H14N2:Analysis for C 13 H 14 N 2 :

Berechnet ... C 78,75, H 7,12, N 14,13;
gefunden .... C 78,57, H 7,17, N 14,24.
Calculated ... C 78.75, H 7.12, N 14.13;
found .... C 78.57, H 7.17, N 14.24.

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 5,8-Alkano-5,6,7,8-tetrahydro-lH-naphtho-[2,3-djimidazol der allgemeinen Strukturformel1. 5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydro-1H-naphtho- [2,3-djimidazole the general structural formula worin R Methylen oder Äthylen ist.wherein R is methylene or ethylene. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2,3-Dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-Verbindung der allgemeinen Strukturformel 2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that a 2,3-dinitro-5,8-alkano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene compound of the general structural formula NO,NO, NO,NO, worin R Methylen oder Äthylen ist, in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltene 2,3 - Diamino - 5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalin-Verbindung der allgemeinen Strukturformel wherein R is methylene or ethylene, reduced in a manner known per se and the obtained 2,3 - diamino - 5,8 - alkano - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthalene compound of the general structural formula NH2 NH 2 NH,NH, worin R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Ameisensäure umsetzt.where R has the above meaning, reacts with formic acid in a manner known per se.

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