DE1618808C

DE1618808C - Verfahren zur Herstellung des 10, 11 Lactons tief 5 der 3 Athylendioxy 11 beta, 17 alpha dihydroxy 20 oxo-19 nor Delta hoch 5 pregnen 10 beta carbonsaure

Info

Publication number: DE1618808C
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Ing Clichy sous Bois Seine et Oise Costerousse Germain Montrouge Nomine Gerard Dr Ing Pierdet Andre Noisy Ie See Seine Tessier Jean Paris Buccourt, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-06-15

Description

1 618806

Für die Teilsynthese von Cortisonhorrcionen war der Abbau einer lateralen Kette eines Steroids mit 24 oder 27 Kohlenstoffatomen seinerzeit eine schwierige Aufgabe.

Bei der Totalsynthese von Steroiden liegt zur Zeit das umgekehrte Problem vor. Bei diesen Herstellungsverfahren baut man zuerst das tetracyclische Skelett auf, geht im allgemeinen bis zu einem Cyclopentanopolyhydrophenanthren mit einer Hydroxyl- oder Ketonfunktion in 17· Stellung (vergleiche z. B. L. V e 11 u ζ und Mitarbeiter, C. R. Acad. des Sciences, Bd. 250, S. 1084, 1293 und 1510 [I960]), und es ergibt sich dann das Problem des Aufbaus einer lateralen Kette mit 2 Kohlenstoffatomen am Ring D in 17-Stellung und der Einführung einer Hydroxylgruppe in der gleichen Stellung.

Die bis jetzt benutzten Wege zur Lösung dieses Problems gehen entweder über ein Cyanhydrin in 17-Stellung oder über ein 17-Äthinylderivat.

Die erstgenannte Arbeitsweise ist umständlich und langwierig, da sie nach der Bildung des Cyanhydrins eine Wasserabspaltung aus demselben zum 17-Cyano-16,17-dehydroderivat, eine Grignard-Reaktion mit dem Nitril, um das entsprechende Methylketon zu erhalten, und dann die Einführung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung erfordert, die noch drei weitere Stufen mit sich bringt: die Bildung des 16,17-Epoxyds, die Umwandlung desselben ins Bromhydrin und die Reduktion von Brom. Insgesamt sind dws sechs Stufen, die wie folgt schematisch wiedergegeben werden können:

CN

OH
CH₃
CO

O —

CN

CH₁
CO

CH,

co

Br

Die Arbeitsweise, welche auf die Athinylierung zurückgreift, ist nicht viel schneller. Das 17/?-Hydroxy-17fi-äthiny!steroid wird zuerst zum entsprechenden Vinylderivat reduziert, dann wird das Hydroxyl in den Bromhydfinäther unter den Bedingungen übergeführt, welche gleichzeitig eine Allylumlagerung ergeben» wodurch das Brom io 21-Stellung erscheint unter gleichzeitiger Verlagerung der Doppelbindung 20^1 in 17,20-Stelluflg, Durch Acetoxylferung und hydroxylierende Oxydation erhält man dann ein 17o*Hydroxy*20KHto*21*acetoxyliertes Derivat. Diese Arbeitsweise, welche demnach gemäß dem folgenden Schema RIm Stufen umfaßt:

55

OH OH

bCH » / CH=»CH_a »

CH₁Br CH₂ — OAc CH₂ - OAc

CH CH

CO
OH

hat einen schwerwiegenden Nachteil, nämlich die Schwierigkeiten der Bromierungsstufe. Diese Reaktion ist mit guten Ausbeuten mitunter schwer durchführbar und kann bei gewissen Steroiden völlig versagen.

Man weiß andererseits, daß (vgl. insbesondere F. Sondheimer und R. Mechoulam, J.A.C. S., 79, S. 5029 [1957]) verschiedene Ylide des Phosphors mit Ketosteroiden kondensiert werden können, jedoch haben die erhaltenen Produkte, wie beispielsweise im Falle von 3/f-Hydroxy-17-methylen-,l⁵-androsten, keinen praktischen Wert für die Lösung des fraglichen Problems.

Andere Autoren sind bei ihren /ersuchen, Phosphonoäthylacetat mit der 17-ständigen Ketogruppe von Steroiden reagieren zu lassen, völlig gescheitert (s. insbesondere A. K. Böse und Mitarbeiter, Tetrahedron Letten, Nr. 15, S. 959 bis 963 [1963]).

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-11 ιί,ΧΊιι - dihydroxy - 20 - oxo -19 - nor - I⁵ - pregnen-10/i-carbonsäure der Formel

CH₃

C = O

OH

35

CH₃ CO

OH

dadurch gekennzeichnet, daß man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-11 //-hydroxy- 17-oxo-,l⁵-östren-10^-carbonsäure mit einem Carbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise hydroxylierend oxydiert.

Die Kondensation der Athylidenphosphorane mit 17-Ketosteroiden führt zu 17-Äthylidenderivaten, die nach dem folgenden Schema leicht in 17«-Hydroxy-20-oxosteroide überführbar sind:

60

Die so erhaltenen Produkte können dann in 2i-Stellung nach an sieh bekannten Arbeitsweisen hydroxyliert oder acetoxylien werden (vergleich« z.B. die französische Patentschrift 1222408 und USA.-Patentschrin 3 062 848).

Zur Durchführung der Kondensation des Äthylidenphosphorans mit dem 17-Ketosteroid ist es besonders vorteilhaft, in Dimethylsulfoxyd zu arbeiten. Ein anderes sehr zweckmäßiges Lösungsmittel für die Durchführung dieser Reaktion ist Dioxan.

Die hydroxylierende Oxydation des 17-Äthylidensteroids ist in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in einem tertiären Alkohol, wie tert.-Butylalkohol oder tert.-Amylalkohol in Gegenwart eines Peroxyds des Oxyds eines tertiären Amins, wie demjenigen von Trimethylamin, Triäthylamin, Picolin, leicht durchführbar.

Beispiel

Herstellung des Lactons in 10,11-Stellung der 3-Äthylendiosy-20-oxo-l 1 /i,17«-dihydroxy-

19-nor- l⁵-pregnen-10/»-carbonsäure

Stufe A

10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-l l/»-hydroxy- ! 9-n or- I^s ·' ⁷⁽²⁰⁾-pregnadien-1 O^ carbonsäure

■ Man rührt während 40 Minuten bei Zimmertemperatur ein Gemisch aus 68 ecm Dioxan, 10,1 g Triphenyläthylphosphoniumbromid und 11.4 ecm einer 2,2 η-Lösung von Butyllithium in Hexan. Man destilliert etwa 15 ecm Lösungsmittel in 30 Minuten ab, bis die Temperatur der Dämpfe 100 bis 101°C erreicht, und fügt 1,002 g 10,1 i-Iactcn der 3-Äthylendioxy-11 /»-hydroxy- 17-oxo-19-nor-. I⁵ -androsten-10/i-carbonsäure zu, die wie weiter unten beschrieben erhalten wurde.

Man bringt während 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und gießt dann auf Eis.

Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne und Chromatographien die Substanz an Magnesiumsilikat. Nach Waschen der Säule mit Methylenchlorid eluiert man das 10,11-Lacton der 3-Äthyleniiioxy-11 /»-hydroxy-19-nor- I^s ·' ^7(20>-pregnadien-10/»-carbonsäure mit Methylenchlorid, das 40% Äther enthält. Die Substanz schmilzt nach Reinigen bei 205⁰C. Ausbeute = «) bis 70%.

Das Produkt ergibt skh in Form von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₃H₃₀O₄ = 370,47.

Berechnet ... C 74,56, H 8,16%; gefunden ... C 74,2, H 8,2%.

Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-

55

10/i-carbonsäure

Man suspendiert 3,2 g Chromsäure in 32 ecm Pyridin, kühlt bei etwa 0⁰C, rührt ¹A Stunde und gibt eine Lösung von 3,2 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy* 110,170-dihydroxy · I9«nor-/l*-androsten· lüÄ-carbonsäure in 32 ecm doppelt destilliertem Pyridin langsam zu. (Das 10,11-Lacton der 3-Älhylendioxy · 11 fatfß - dihydroxy * 19 · nor - Δ* · androsten- «5 100'carbonsäure ist nach der in der Patentanmeldung R 33 766 IVb/12o beschriebenen Arbeitsweise her· Sb)

Man rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, gibt dann 3,2 ecm Methanol zu und rührt noch '/4 Stunde weiter. Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 3% Pyridin enthält, und gewinnt 3,092 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxyll/J-hydroxy-17-oxo-19-nor-J⁵-androsten-10/i-car-

bonsäure, die bei der Durchführung der Synthese, so wie sie ist, verwendbar ist. Zur Analyse verreibt man das eben gewonnene Produkt mit einem im Verhältnis 1:4 bereiteten Gemisch aus Methylalkohol und Isopropyläther, saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält eine Probe des 10,11-Lactons der 3 - Äthylendioxy -11 β - hydroxy -17 - oxo -19 - norl^s-androsten-10/»-carbonsäure, F. = 236°C, [V]S = +85~ C ± 1 (c = 0,4% Methanol).

,₀ Analyse: C₂₁H₂₆O₅ = 358,42.

Berechnet ... C 70,36, H 7,31%;
gefunden ... C 70,0, H 7,2%.

Stufe B

10,11-Lacton der 3-Äthyhndioxy-ll^,17a-dihydroxy-20-oxo-19-nor-, 1⁵-pregnen-10 /»-carbonsäure

Man löst 1,214 g des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy - 1 l/i - hydroxy - 19 - nor - J⁵·¹⁷·²⁰' - pregnadien-10/»-carbonsäure in 80 ecm tert.-Buianol und versetzt mit 2 ecm einer Lösung von 152 mg Osmiumtetroxyd und 6 ecm Pyridin. Man rührt die Lösung während 40 Minuten bei etwa 35° C und gibt dann innerhalb einer Stunde anteilweise 1,32 g des Peroxyds von Triäthylaminoxyd zu.

Man hält das Rühren während einer Viertelstunde aufrecht und gießt dann in 1 1 Wasser, das 5 g Natriumsulfit enthält.

Man extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne.

Man kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat und erhält 0,718 g des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-l 1 /»-nn-dlhydroxy^O-oxo-^-nor-zl'-pregnen-10/»-carbonsäure vom F. = 272° C.

Diese Verbindung, welche neu ist, ist ein Zwischenprodukt für die Synthese des 10,11-Lactons der 3,20-Dioxo-l 1 /i,17n,21-trihydroxy-19-nor-/1⁴-pregnen-10/»-carbonsäure.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-l 1 /J,17n-dihydroxy-20-oxo-19-norl⁵-pregnen-10/»-carbonsäure der Formel

CH,

dadurch gekennzeichnet, daß man das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-11 ^-hydroxy-17-oxo-/l⁵-östren-l 0/i-carbonsäure mit einemCarbanion eines Äthylidenphosphorans kondensiert und das erhaltene Produkt in an sich bekan.iter Weise hydroxylierend oxydiert.