DE1593311C

DE1593311C - Verfahren zur Herstellung des 10,11 Lactons der 3 Oxo 11 beta, 17 beta dihydoxy 17 alpha athinyl ostra 4 en 10 beta carbon saure

Info

Publication number: DE1593311C
Authority: DE
Inventors: Gerard Noisy Ie See Bucourt Robert Clichy sous Bois Seine Nomine (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-01-27

Description

Es sind bereits zahlreiche Substanzen bekannt, die mit antiandrogenen Eigenschaften ausgestattet sind. Die Mehrzahl dieser Substanzen hat jedoch den Nachteil, daß sie darüber hinaus auch noch endokrine Eigenschaften aufweist. So hat das Progesteron oder das Chlormadinon offensichtlich progestative Eigenschaften, die Östradiolderivate haben eine östrogene Wirkung, das A-nor-Testosteron oder das B-nor-17-Methyltestosteron besitzen eine androgene Wirkung. Andere antiandrogene Verbindungen schließ- xo lieh, wie die Testololactone, besitzen bei geringen Dosierungen eine antiandrogene Wirkung, die sich bei höheren Dosierungen in das Gegenteil verkehrt.

Das 10,11-Lacton der 3-Oxo-ll/?,17/?-dihydroxy-17,%-äth!nyl-östra-4-en-10^-carbonsäure zeigt in bezug auf alle diese bekannten Substanzen den doppelten Vorteil, daß es keinen endokrinen Nebeneffekt zeigt, und zwar weder einen androgenen, noch einen östrogenen oder progestomimetischen, und daß es außerdem eine konstante Wirkung hat, die den verabreichten Dosierungen proportional ist. Darüber hinaus ist das 10,11-Lacton der 3-Oxo-ll/U7/?-dihydroxy-17.A-äthinyl-östra-4-en-10/?-carbonsäure bei buccaler Verabreichung aktiv, was seine Applikation sehr erleichtert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des erfindiingsgemäßen tetracyclischen Lactons besteht darin, daß man nach üblichen Methoden das 10,11-Lacton der 3-ÄthyIendioxy-ll/7,17^-dihydroxyöstra-5-en-lO/J-carbonsäure zum entsprechenden 17-Ketoderivat oxydiert, dieses mit einem Alkalianty-Hd oder Äthinylniagnesiumhalogenid äthinyliert, und danach die 3-Ketogriippe des entstandenen 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-ll/?,17/?-dihydroxy-17<A--äthinyI-östra-5-en-lO^-carbonsäure durch saure Hydrolyse freisetzt.

Die Oxydation des 10,11-Lactons der 3-Älhylendioxy-ll^,17/?-dihydroxy-östra-5-en-10y9-carbonsäure kann vorteilhafterweise mit Hilfe von Chromsäure in Pyridin bewirkt werden.

Diese Oxydation kann auch durch doppelten Austausch der funktionellen Gruppen mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats nach der Methode von Oppenauer durchgeführt werden.

Zur Äthinylierung des 10.11-Lactons der 3-ÄthyIendioxy-U-oxo-ll/f-hydroxy-östra-S-en-lO/J-carbonsäure verwendet man ein Alkaliacetylid, wie Kalium- oder Natriumacetylid. Eine andere Äthinylierungsmethode, die zu guten Ausbeuten führt, besteht in der Einwirkung eines Äthinylmagnesiumhalogenids, wie Äthinylmagnesiumbromid oder -jodid. Es ist überraschend, festzustellen, daß die Lactonfunktion in diesem Falle der Einwirkung eines Grignard-Reagens widersteht.

Die saure Hydrolyse des Äthylenketals in 3-StelIung des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-lfy?,17/?-dihydroxy-17:v-äthinyl-östra-5-en-10/?-carbonsäure wird in einem protonenhaltigen wäßrigen Lösungsmittel, wie Essigsäure oder in einem niedermolekularen Alkanol wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer starken Säure wie Perchlorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure bewirkt.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 10,11-Lacton der 3 -Äthylendioxy-11/5,17/3 - dihydroxy - östra - 5 -en-10/?-carbonsäure kann nach dem in der Patentschrift 1 297 104 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel

Herstellung des 10,11-Lactons der

3-Oxo-ll^,17^9-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-4-en-

10/?-carbonsäure

Stufe A: 10,11-Lacton der

3-Äthylendioxy-17-oxo-ll/?-hydroxy-östra-5-eιl-

10/?-carbonsäure

Man suspendiert 3,2 g Chromsäure in 32 cm³ Pyridin, kühlt auf etwa 0⁰C, rührt eine Viertelstunde und fügt dann langsam eine Lösung von 3,2 g 10,11-Lacton der 3 Äthylendioxy-ll/?,17/9-dihydroxy-östra-5-en-10/?-carbonsäure, gelöst in 32 cm³ redestilliertem Pyridin, zu.

Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden, versetzt dann mit 3,2 cm³ Methanol und setzt das Rühren noch eine Viertelstunde fort. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und chromatographiert an Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 3% Pyridin enthält, und erhält 3,092 des Produktes, das so, wie es ist, für die folgende Synthese verwendet werden kann.

Für die Analyse teigt man das erhaltene Produkt mit einem Gemisch aus Methylalkohol—Isopropyläther (1 : 4) an. saugt ab, wäscht und trocknet. Man erhält eine Probe des 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-ll/J-hydroxy-n-oxo-östrao-en-lO/J-carbonsäure, F. = 236°C, [x]f = -i-S5°±l (c = 0,4% Methanol).

Analyse: C₂₁H_2nO₅ = 358,42.

Berechnet
gefunden

C 70,36%, H 7,31%:
C 70,0%, H 7,2%.

Stufe B: 10,11-Lacton der

3-ÄthyIendioxy-ll/?,17/?-dihydroxy-17\-äthinyl-

östra-5-en-10/9-carbonsäure

Herstellung des Magnesiumreagens: Man gibt 3 g Magnesium in 165 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und leitet bis zur völligen Auflösung des Magnesiums Methylbromid ein.

Man ersetzt dann den Methylbromidstrom durch einen Acetylenstrom und setzt das Einleiten 3 Stunden fort, wobei man die Temperatur auf etwa 35⁰C hält.

Man läßt abkühlen und dekantiert.

Äthinylierung: Man gibt 2,9 g 10,11-Lacton der S-Äthinylendioxy-ll/J-hydroxy-n-oxo-östra-S-en-10/?-carbonsäure in 160 cm³ Magnesiumlösung, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen und schüttet in eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid.

Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und reinigt, indem man über eine Magnesiumsilikatsäule schickt. Man erhält 3,042 g des Produktes.

Für die Analyse teigt man das erhaltene Produkt mit einem Gemisch aus Methylalkohol-Isopropyläther (1 : 4) an, saugt dann ab, wäscht und erhält 2,591 g (entsprechend einer Ausbeute von 83 %) 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-ll/?,17^-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-5-en-10/?-carbonsäure. F. = 270⁰C, [«]*> = -19°±1 (c = 0,5% Tetrahydrofuran). Das Produkt ist weiß, unlöslich in Wasser und verdünnten Säuren, in der Wärme löslich in Alkohol und Aceton, und in der Kälte löslich in Chloroform.

Analyse: C₂₃H₂₈O₅ = 384,45.

Berechnet
gefunden

C 71,85%, H 7,3%;
C 71,8%, H 7,3%.

Stufe C: 10,11-Lacton der

3-Oxo-ll/3,17jS-dihydroxy-ll«-äthinyl-östra-4-en-

10/?-carbonsäure

Man gibt 0,7 g 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxylly?-dihydroxy-17«-äthinyl-östra-5-en-10^-carbonsäure zu 70 cm³ Essigsäure, die 10% Perchlorsäure (55°Be) enthält.

Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man fügt dann 350 cm³ Methylenchlorid und 150 cm³ Wasser zu und macht das Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch.

Man dekantiert, wäscht und trocknet. Man löst das Produkt in Methylenchlorid, chromatographiert an Magnesiumsilikat und eluiert mit Methylenchlorid, das 2% Aceton enthält.

Man erhält 290 mg 10,11-Lacton der 3-Oxoll/?47/?-dihydroxy-17«-äthinyI-östra-4-en-10/5-carbonsäure, F. = 232⁰C, [x]f = +149,5°±1 (c = 0,5%, Methanol).

Das erhaltene Produkt ist weiß, unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren, in der Wärme ziemlich löslich in Alkohol und Aceton, und in der Kälte löslich in Chloroform.

Analyse: C₂₁H₂₄O₄ = 340,4.

Berechnet ... C 74,09%, H 7,11 %;
gefunden . . C 74,0%, H 7,3%.

Wie festgestellt wurde, ist das erfindungsgemäß hergestellte 10,11-Lacton der 3-Oxo-ll/S,17^-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-4-en-10/?-carbonsäure mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. 5 Insbesondere besitzt es eine wichtige antiandrogene Wirkung. Die auf der Grundlage dieses Verfahrensproduktes hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung von Hyperandrogenie, Prostatacarcinom, Akne und Hirsutismus verlo wendet werden.

Sie können buccal, perlingual, transkutan oder rectal angewandt werden.

Die Posologie bewegt sich zwischen 100 und 500 mg pro Dosis und zwischen 200 mg und 1 g der aktiven Verbindung pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.

Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons der

10/8-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden das 10,11-Lacton der 3-Äthylendioxy-ll/S,17/3-dihydroxy-östra-5-en-10/?-carbonsäure zum 17-Ketoderivat oxydiert, dieses mit einem Alkaliacetylid oder Äthinylmagnesiumhalogenid äthinyliert und danach die 3-Ketogruppe des erhaltenen 10,11-Lactons der 3-Äthylendioxy-lli3,17/S-dihydroxy-17a-äthinyl-östra-5-en-10^-carbonsäure durch saure Hydrolyse freisetzt.