CH421955A - Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylsteroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur.        Herstellung    von     7a-Methylsteroiden       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von     7a-Methylsteroiden    der Formel  
EMI0001.0007     
    in der Y     Wasserstoff    oder den     Acylrest    einer     Kohlen-          wasserstoff-carbonsäure    und R"     Wasserstoff    oder  einen     Alkykest    bedeutet, das dadurch gekennzeich  net ist,

   dass man     eine        6-Dehydroverbindung    der Formel  
EMI0001.0016     
    in der Y und R" die obige Bedeutung haben, mit  einem     Methylmagnesiumhalogenid    in Gegenwart eines  die     1,6-Addition    fördernden     Mittels    umsetzt.  



  Als die     1,6-Addition    beschleunigendes Reagenz  eignet sich z. B.     Kupfer(I)-chlorid.     



  Eine     Estergruppe    in     17-Stellung    kann in die er  findungsgemäss     erhältlichen    Verbindungen mit 17  ständiger OH-Gruppe in bekannter Weise     eingeführt     werden. Bei Anwesenheit einer     Methylgruppe        in        17-          Stellung    sind, wie bekannt, schärfere     Veresterungs-          bedingungen    anzuwenden.

      Zu den organischen     Carbonsäuren,    aus denen  erfindungsgemässe     Acylate    erhalten werden, gehören       gesättigte    und ungesättigte     aliphatische    und aroma  tische Säuren, wie  Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,       Isobuttersäure,        tert.-Butylessigsäure,          Valeriansäure,        Isovaleriansäure,        Capronsäure,          Caprinsäure,        Decansäure,        Dodecansäure,          Acrylsäure,

          Crotonsäure,        Hexinsäure,          Heptinsäure,        Octinsäure,        Cyclobutancarbonsäure,          Cyclopentancarbonsäure,          Cyclohexancarbonsäure,          Dimethylcyclohexancarbonsäure,        Benzoesäure,          Zolylsäure,        Naphthoesäure,        Äthylbenzoesäure,          Phenylessigsäure,        Naphthylessigsäure,          Phenylvaleriansäure,    Zimtsäure,       Phenylpropiolsäure,

          Phenylpropionsäure,          p-Hexyloxyphenylpropionsäure,          p-Bütyloxyphenylpropionsäure     und ähnliche     p-Alkoxyphenylalkansäuren.     



  Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mit       R"=Y=H    kann oxydiert werden, z. B. mit Chrom  säure oder einem ähnlichen Oxydationsmittel, wobei  auf bekannte Weise die entsprechende     17-Ketover-          bindung    erhalten wird.  



  Die     erfindungsgemäss        herstellbaren        7a-Methyl-19-          nortestosterone    besitzen erhöhte     anabolische    und     an-          drogene    Wirkung bei verbessertem     Verhältnis    von       anabolischem    zu     androgenem        Effekt.    Sie besitzen  ferner     antiöstrogene,        gonadotropininhibierende,

      pro  gestationale     uhdwachstumsfördernde    sowie     dieFrucht-          barkeit    herabsetzende und das Zentralnervensystem  beruhigende Wirkung. Besonderes     Interesse    besitzt  das 7a -     Methyl    -17a -     äthinyl-19-nortestosteron,    das       stärker    wirksam ist im Hinblick auf die     Herabsetzung     der     Fruchtbarkeit,    aber eine geringere progestatio-           nale    Wirkung als das nahe verwandte,     bekannte          17a-Äthinyl-19-nortestosteron        besitzt.     



  Die     7a-Methyl-19-nortestosterone        sind    ferner       Zwischenprodukte    bei der Herstellung der entspre  chenden     7a-Methyl-östrone    und     7a-Methyl-östradiole,     die verbesserte     gonadotropininhibierende,    die Frucht  barkeit herabsetzende und den     Cholesteringehalt    im  Blut senkende Eigenschaften aufweisen. Die     erfin-          dungsgemäss    erhältlichen     7a-Methyl-19-nortestoste-          rone        können    z.

   B. unter Verwendung von     Septomyxa          affinis    oder     ähnlichen,        dehydrierend    wirkenden       Mikroorganismen    unter     Bildung    der entsprechend den       7a-Methyföstrone    und     -östradiole    dehydriert werden.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen     Verbindungen          können    Säugetieren, Vögeln und Menschen     in    einer       Vielfalt    von oralen und     parenteralen        Veräbrei-          chungsformen        einzeln    oder im Gemisch     mit        anderen,     gleichzeitig     wirksamen    Verbindungen     zugeführt    wer  den.

   Sie können     zusammen    mit einem festen oder  flüssigen Träger,     in    dem sie gelöst,     dispergiert    oder       suspendiert    vorliegen, angewendet werden. Festen Zu  sammensetzungen kann die Form von Tabletten, Pul  vern,     Kapseln,    Pillen oder dergleichen zwecks ein  facher Verabreichung und genauer     Dosierung    vor  zugsweise mit einheitlicher     Steroidkonzentration,    ge  geben werden. An flüssigen Zusammensetzungen  kommen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen,     Sirupe     oder     Elixiere    in Frage.

   Die     in,        17a-Stellung        alkylier-          ten        17ss-Hydroxyverbindungen    werden vorzugsweise  oral verabreicht, da sie hierbei eine besonders     günstige     Wirkung     entfalten.     



  Bei der Durchführung des     erfindungsgemässen     Verfahrens wird das 6 -     Dehydro    -19 -     nortestosteron     mit einem     überschuss    an     Methyl-Grignardreagens,     z.

   B.     Methylmagnesiumjodid,        Methylmagnesiumbro-          mid    oder dergleichen, in Gegenwart von     Kupfer(I)-          chlorid    oder einem entsprechenden Katalysator um  gesetzt     [bezüglich        anderer    Katalysatoren vergleiche       Grignard        Reactions,        Kharasch    und     Reinmutz,        Pren-          tice    Hall,     Inc.        Publishers    (1954), S. 219].

       Kupfer(1)-          chlorid    wird bevorzugt. An     Lösungsmitteln    kommen  Benzol,     Toluol,        Äthylenglykoldimethyläther,    Äther,       Tetrahydrofuran    und dergleichen oder ein Gemisch  aus 2 der genannten     Lösungsmittel    in Frage. Die       Reaktionstemperatur        kann    zwischen -40  und dem  Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise  zwischen etwa 0 und 60  liegen.

   Das Mengenverhält  nis beträgt     vorzugsweise    mindestens 5     Mol        Grignard-          verbindung    pro     Mol        Steroid.        Methylmagnesiumbro-          mid    ergibt die höchsten Ausbeuten und     wird    daher  bevorzugt.  



  Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ver  bindungen können wie folgt erhalten werden:  Die Herstellung von     6-Dehydro-19-nortestoste-          ronacetat    durch Umsetzung von     19-Nortestosteron     mit     Acetanhydrid    und     Acetydchlorid    in     Pyridinlösung,     anschliessende     Bromierung    des so     erhaltenen        3,

  17ss-          Diacetoxy-19-nor-43=5-androstadiens    und     Bromwas-          serstoffabspaltung    aus dem so gebildeten     6-Brom-19-          nortestosteron-17-acetat    ist in der britischen Patent-         Schrift    Nr. 833 183 beschrieben.

   Durch Ersatz des in  der ersten     Verfahrensstufe    verwendeten     Acetanhydrids     und     Acetylchlorids    durch entsprechende.     Anhydride     und     Säurechloride    erhält man andere     17-Acylate.    Die  freien     17-Hydroxyverbindungen    können durch     übliche          Entacylierung    erhalten werden.  



  Ersatz des     19-Nortestosterons    durch ein     17-Alkyl-          19-nortestosteron    ergibt bei Verwendung entspre  chender     Säureanhydride    und     Säurechloride        17-Alkyl-          6-dehydro-19-nortestosteron-17-acylate.    Die     17-Hy-          droxyverbindungen    können durch eines der bekann  ten     Entacylierungsverfahren,    z.

   B. durch     Behandeln     mit einer Base wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd    in       wässriger    oder     wässrig-alkoholischer    Lösung, erhalten  werden.  



  Das erfindungsgemäss     erhältliche        7a-Methyl-17a-          äthyl-19-nortestosteron    und dessen     17-Acylate    haben       androgene    und     anabolische    Wirksamkeit mit verbes  sertem therapeutischem     Verhältnis;

      sie besitzen ferner       antiöstrogene,        gonadotropininhibierende,        progestatio-          nale,wachstumsfördernde        uhddas        Zentralnervensystem     regulierende Wirkungen, die sie zur Verwendung in  der     Human-    und     Veterinärmedizin    bei Säugetieren  geeignet machen.  



       7a-Methyl-17a-äthyl-testosteron    wird durch Um  setzung von     6-Dehydro-17a-äthyl-testosteron    (US  Patentschrift Nr. 2 739 974) mit einem     Methyl-          Grignardseagens    in Gegenwart eines die     1,6-Addition          fördernden        Mitteln,    z. B.     Kupfer(1)-Chlorid,    erhalten.

    <I>Beispiel</I>       7a-Methyl-19-nortestosteron-acetat     30 ml     Tetrahydrofuran    (erhalten durch     Percolie-          ren    von     techn.        Tetrahydrofuran    über eine Säule aus  neutralem     Aluminiumoxyd    unter Verwerfen der ersten  15 ml des     Percolats)    wurden in einem Eisbad gekühlt  und unter Rühren in einer     Stickstoffatmosphäre    mit  25     ml.    einer     3molaren        Methylmagnesiumbromicllösung     und 0,4 g     Kupfer(1)-bromid    versetzt.

   Diesem Gemisch  wurde eine Lösung von 3 g     6-Dehydro-19-nortest-          osteron-17-acetat    und geringen Mengen     CuBr    in  50 ml wie vorstehend gereinigtem     Tetrahydrofuran     unter Rühren zugesetzt.  



  Das Gemisch     wurde    unter     Kühlen    noch 10 Minu  ten gerührt und sodann in ein mit Stickstoff     durch-          spültes    Gemisch aus mit Eis     verdünnter    Salzsäure,  gesättigt mit     Natriumchlorid-Äther,    gegossen. Die  Ätherschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit       Kochsalzlösug,    verdünnter     Natronlauge        +    Kochsalz  und wiederum mit     Kochsalzlösung    gewaschen.

   Die       Ätherextrakte    wurden über     Magnesiumsulfat    getrock  net, filtriert und zur Trockne eingedampft.     Der    Rück  stand wurde in 5     ml        Pyridin    + 5 ml     Acetanhydrid     gelöst.

   Nach 18stündigem Stehen bei Raumtempera  tur wurde Eis und Wasser zugegossen und das Pro  dukt mit Äther     extrahiert.    Der Extrakt wurde mit     ver-          dünnter    Säure,     verdünnter    Natronlauge und Wasser  gewaschen,     getrocknet    und     eingedampft.    Der Rück  stand wurde in     Methylenchlorid    gelöst und die Lö  sung an     Magnesiumsilikat        (Florisil)    chromatogra-           phiert.    Die Säule wurde mit     Skellysolve-B-Hexanen     mit steigendem Gehalt an Aceton     el'uiert.    Die Frak  tionen,

   in welchen durch     IR-Analyse    ein Gehalt an  7a -     Methyl    - 19 -     nortestosteron    - 17 -     acetat    ermittelt  wurde, wurden vereinigt und zur Trockne einge  dampft.

   Der ölige Rückstand wurde in Aceton gelöst  und über eine mit Aceton getränkte Säule von 20 g       Celite    und 10g     Darco        chromatographiert.    Die Säule       wurde    mit Aceton     eluiert.    Die ersten 750     ml    wurden  zur Trockne eingedampft, der Rückstand aus     7a-Me-          thyl-19-nortestosteron-17-acetat    wurde aus     Methanol     umkristallisiert. Man erhielt 1 g     kristallines    Material  vom F. 111-114 ; [ab + 48  (Chloroform).

   Das       UV-Spektrum    dieser Verbindung     (in    Äthanol) besass  ein Maximum bei 240     m,u    (s = 17,350).  



  Analyse:  Berechnet für     C21Hgp02:    C 76,32 H 9,15  Gefunden: C 76,28 H 9,44  Aus obiger Verbindung kann wie folgt     7a-Methyl-          19-nortestosteron    hergestellt werden:  Eine Lösung von 3 g     7a-Methyl-19-nortestoste-          ron-17-acetat    in 40 ml     einer    5 %     igen    Lösung von       Kaliumcarbonat    in 80 %     igem        wässrigem        Methanol     wurde unter Stickstoff 2 Stunden am     Rückfluss    ge  kocht.

   Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der  Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über     Magne-          siumsulfat    getrocknet, filtriert und zur Trockne ein  gedampft. Der Rückstand wurde mit     Äther    verrieben,  der dabei resultierende Feststoff wurde isoliert. Man  erhielt so     7a-Methyl-19-nortestosteron    als     kristallinen     Feststoff vom F.140-145,5 . Eine     analysenreine     Probe     schmolz    bei 145-146 ;     [a]n    + 55  (Chloro  form) (nach     Umkristallisieren    aus einem Gemisch aus  Aceton und     Skellysolve    B).

   Das     UV-Spektrum    (in  Äthanol) besass ein Maximum bei 241     mu    (a =  17,150).  



  Analyse:  Berechnet     für   <B>C19H2802:</B> C 79,12 H 9,78  Gefunden: C 79,13 H 10,19  Die Oxydation der     17-Hydroxyverbindung    zum       7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion    lässt sich wie  folgt durchführen:  Eine Aufschlämmung von 1,4 g     Chromtrioxyd    in  15     ml        Pyiidin    wurde unter Rühren und Kühlen     einer     Lösung von 1,4 g     7a-Methyl-19-nortestosteron    in  17     ml        Pyridin    zugegeben.

   Nach beendeter Zugabe  wurde das Gemisch bei     Raumtemperatur    (etwa 20 )  20 Stunden gerührt, sodann mit     einem    Gemisch aus       gleichen    Teilen Benzol und Äther     verdünnt    und über  eine Schicht aus     Diatomeenerde        (Celite)        filtriert.    Die  Filterschicht wurde gut mit einem 1 :     1-Gemisch    aus  Äther und Benzol, dann Wasser und wiederum mit  dem     Lösungsmittelgemisch    gewaschen. Das     Filtrat     und die organische Schicht der Waschflüssigkeit wur  den vereinigt und mehrmals mit Wasser gewaschen.

    Das Waschwasser wurde nochmals mit Äther + Ben  zol (1 :1)     extrahiert.    Die vereinigten organischen  Schichten wurden     getrocknet    und zur Trockne ein  gedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben;  der dabei erhaltene Feststoff wurde     abfiltriert.    Man    erhielt 1,4 g kristallines     7a-Methyl-19-norandrosten-          3,17-dion    vom F. 195-198 . Eine durch     Umkristalli-          sieren    aus Aceton erhaltene Analysenprobe     schmolz     bei 201-204 .

   Das     UV-Absorptionsspektrum    dieser       Verbindung    (in Äthanol) zeigte ein Maximum bei  239,5     m,u    (s = 17,000).  



  Analyse:  Berechnet für     C19H2902:    C 79,69 H<B>9,15,</B>  Gefunden: C 79,66 H 8,87

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylstero- idender Formel EMI0003.0080 in der Y Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlen- wasserstoff-carbonsäure und R" Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 6-Dehydroverbindung der Formel EMI0003.0086 in der Y und R" die obige Bedeutung haben, mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines die 1,

   6-Addition fördernden Mittels umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 6-Dehydro-19-nortestoste- ron-17-acylat als Ausgangsmaterial verwendet und daraus ein 7a - Methyl -19 - nortestosteron-17-acylat herstellt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die so erhaltene Verbindung der Formel EMI0003.0098 zum 17-Ketosteroid oxydiert. PATENTANSPRUCH TI Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindung der Formel EMI0004.0004 zur Herstellung des entsprechenden 17-Acylats, da durch gekennzeichnet,

   dass man die genannte Verbin dung mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Koh- lenwasserstoff-carbonsäure umsetzt.