DE1695977B1 - Verfahren zur Herstellung von N2-Dichlorphosphoryl-kreatinin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N2-Dichlorphosphoryl-kreatininInfo
- Publication number
- DE1695977B1 DE1695977B1 DE19681695977 DE1695977A DE1695977B1 DE 1695977 B1 DE1695977 B1 DE 1695977B1 DE 19681695977 DE19681695977 DE 19681695977 DE 1695977 A DE1695977 A DE 1695977A DE 1695977 B1 DE1695977 B1 DE 1695977B1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- creatinine
- parts
- dichlorophosphoryl
- phosphorus oxychloride
- production
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
Bisher ist ein Verfahren zur Herstellung von N2-Dichlorphosphoryl-kreatinin
der Formel
CO-NH O Cl
I W/
C=N-P
CH2-N
CH,
Cl
bekannt, wobei man Kreatin mit einem sehr großen Überschuß von Phosphoroxychlorid erhitzt (270 Teile
Phosphoroxychlorid für 1 Teil Kreatin) und unter Vakuum überschüssiges Phosphoroxychlorid abdestilliert.
Man erhält dann einen öligen Destillationsrückstand, der, mit Diäthyläther behandelt, Kristalle liefert.
Die Ausbeute ist gering und übersteigt nicht 15% der Theorie. Man kann N^Dichlorphosphorylkreatinin
auch durch Phosphorylierung des Kreatinin mittels Phosphoroxychorid erhalten, aber es
wurde bisher kein genaues Verfahren für die Phosphorylierung beschrieben (Hoppe — Seylers,
Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 252, S. 101 bis 114).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N2-Dichlorphosphorylkreatinin durch Umsetzung
von Kreatinin mit überschüssigem Phosphoroxychlorid in der Siedehitze und übliche Aufarbeitung,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man feinverteiltes Kreatinin mit der 10- bis lOOfachen Gewichtsmenge
Phosphoroxychlorid erhitzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man Kreatinin mit einer Korngröße
unter 50 Mikron. Zur Isolierung des N2-Dichlorophosphorylkreatinins
aus dem Reaktionsgemisch wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter Vakuum verdampft und der Destillationsrückstand
aufgearbeitet. Wenn der Destillationsrückstand teilweise kristallisiert ist, erlaubt eine Filtration, gegebenenfalls
nach Zugabe eines Lösungsmittels (z. B. Äthyläther, Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol),
die Isolierung von rohem N^Dichlorphosphorylkreatinin. Wenn der Destillationsrückstand vollständig
flüssig ist, kann man ein Lösungsmittel wie eines der oben aufgezählten zugeben oder den Detillationsrückstand
in einem Lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan, auflösen und N2-Dichlorphosphorylkreatinin
durch fraktionierte Ausfällung mittels eines Lösungsmittels, in welchem es unlöslich ist (z. B. Hexan, Heptan
und Petroläther), isolieren.
Das erhaltene rohe N2-Dichlorphosphorylkreatinin'
kann durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Isopropyläther, Dioxan, 1,2-Dichloräthan,
1,2-Dichlorpropan, oder durch Rekristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol,
gereinigt werden.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte N2-Dichlorphosphorylkreatinin ist besonders
rein. Es kann unmittelbar zur Herstellung von Natrium-, Kalium-, Magnesium-,.Lithium- oder anderen
Metall-Phosphorkreatinaten oder Phosphorkreatinaten organischer Basen, ohne intermediär das Bariumsalz
zu durchlaufen, verwendet werden. Diese Salze können auf pharmazeutischem Gebiet als Mittel
gegen Ermüdung oder bei tierischer Ernährung zum Stimulieren des Tierwachstums verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die angegebenen Teile Gewichtsteile, es sei, daß dies anders
angegeben wird.
In einer mit einem Rührwerk ausgestatteten und gegen Luftfeuchtigkeit geschützten Vorrichtung werden
5 Teile Kreatinin, die über ein Sieb (Modul 18) gegeben wurden, und 200 Teile frisch destilliertes
Phosphoroxychlorid 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Kreatinin wird vollständig gelöst. Man setzt
das Erhitzen weitere 15 Minuten fort und kühlt dann ab. Man destilliert unter Vakuum das überschüssige
Phosphoroxychlorid ab, wobei man auf 35 bis 400C erwärmt. Der Destillationsrückstand ist ein gelbliches
öl (16 Gewichtsteile). Dieses wird mit Äthyläther behandelt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Äthyläther
gewaschen, dann im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid und Natriumhydroxid getrocknet. Das
N2-Dichlorphosphorylkreatinin wird aus dem Niederschlag
durch wasserfreien Äthyläther während 27 Stunden extrahiert. Es bildet farblose Kristalle, die durch
Filtrieren abgetrennt, mit Äthyläther gewaschen, dann getrocknet werden. Man erhält 5,2 Teile N2-Dichlorphosphorylkreatinin,
was einer Ausbeute von 51,5% der theoretischen Menge, bezogen auf Kreatinin entspricht.
Schmelzpunkt: 132 bis 134°C. Die Substanz ist feuchtigkeitsempfindlich; sie kann unmittelbar in
das Dinatriumsalz von Phosphorkreatinin übergeführt werden.
In einer Vorrichtung mit absteigendem Kühler erhitzt man 45 Minuten unter lebhaftem Rühren mit
leichter Destillation ein Gemisch aus 20 Teilen frisch destilliertem Phosphoroxychlorid und 1 Teil feinzerstoßenem
Kreatinin, während man nach und nach 10 Teile Phosphoroxychlorid zur Kompensation des
Destillats einführt. Nach Abkühlen destilliert man unter Vakuum bei 30QC das überschüssige Phosphoroxychlorid
ab, bis der Rückstand 3,1 Teile wiegt. Man verdünnt diesen mit 10 Teilen Dichloräthan und fällt
eine Verunreinigung aus, wobei man 5 Teile Hexan zugibt. Die überstehende, trübe Schicht wird über
15 Volumteile Hexan gegossen. Nach 1 Stunde Abkühlen in Eiswasser filtriert man, wäscht auf Filter
mit ein wenig Hexan und trocknet. Man erhält 1,1 Teile N2-Dichlorphosphorylkreatinin mit einer Ausbeute
von 54,5%, errechnet bezogen auf das Kreatinin.
Man erhitzt am Rückfluß in einer Vorrichtung mit einem Rührwerk ein Gemisch aus 80 Teilen frisch
destilliertem Phosphoroxychlorid und 2 Teilen feinzerstoßenem Kreatinin. Nach 1 Stunde kühlt man die
Lösung und destilliert unter Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid unter Erwärmen auf 20 bis
25° C ab. Der Destillationsrückstand, der teilweise kristallisiert ist, wiegt 6,65 Teile. Er wird in 4 Volumteilen
wasserfreiem Toluol aufgenommen. Man filtriert die gut kristallisierte Ausfällung ab, teigt sie
auf dem Filter in 4 Volumteilen Toluol an, filtriert und wäscht auf dem Filter nacheinander mit 1 Volumteil
Toluol und 2 Volumteilen Hexan. Man trocknet unter Vakuum und erhält 3 Teile N2-Dichlorphosphorylkreatinin,
Schmelzpunkt 128° C mit einer Ausbeute von 74,5%, bezogen auf Kreatinin. Dieses N2-Dichlorphosphorylkreatinin ist ausreichend rein,
um es unmittelbar weiterzuverarbeiten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von N^Dichlorphosphorylkreatinin durch Umsetzung von Kreatinin mit überschüssigem Phosphoroxychlorid in der Siedehitze und übliche Aufarbeitung, dadurch gekennzeichnet, daß man fein verteiltes Kreatinin mit der 10- bis lOOfachen Gewichtsmenge Phosphoroxychlorid erhitzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR161964A FR95564E (fr) | 1967-07-06 | 1968-08-06 | Nouveau procédé de préparation de la phosphocréatinine. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR113273A FR1536402A (fr) | 1967-07-06 | 1967-07-06 | Nouveau procédé de préparation de la phosphocréatinine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695977B1 true DE1695977B1 (de) | 1972-06-08 |
Family
ID=8634571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681695977 Withdrawn DE1695977B1 (de) | 1967-07-06 | 1968-03-08 | Verfahren zur Herstellung von N2-Dichlorphosphoryl-kreatinin |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3632603A (de) |
| BE (1) | BE712020A (de) |
| CH (1) | CH474539A (de) |
| DE (1) | DE1695977B1 (de) |
| FR (1) | FR1536402A (de) |
| GB (1) | GB1196813A (de) |
| IT (1) | IT1055506B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101274943B (zh) * | 2007-03-26 | 2011-05-11 | 上海慈瑞医药科技有限公司 | 一种磷酸肌酸二钠盐的合成方法 |
| CN101492470B (zh) * | 2008-01-22 | 2012-01-11 | 上海慈瑞医药科技有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐的合成方法 |
| CN102690285B (zh) * | 2011-03-24 | 2014-12-24 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐的制备方法 |
| CN102558227B (zh) * | 2011-12-29 | 2015-01-28 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种制备高纯度磷酸肌酸钠的方法 |
| CN103242364B (zh) * | 2012-12-28 | 2016-03-23 | 开封明仁药业有限公司 | 磷酸肌酸钠的制备方法 |
| CN106279267B (zh) * | 2015-05-20 | 2018-03-13 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种磷酸肌酸钠的纯化方法及其无菌粉的制备 |
-
1967
- 1967-07-06 FR FR113273A patent/FR1536402A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-03-08 DE DE19681695977 patent/DE1695977B1/de not_active Withdrawn
- 1968-03-11 BE BE712020D patent/BE712020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-03-18 CH CH396668A patent/CH474539A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-03-22 IT IT51022/68A patent/IT1055506B/it active
- 1968-04-25 US US724265A patent/US3632603A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-05-01 GB GB20617/68A patent/GB1196813A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE712020A (de) | 1968-09-11 |
| GB1196813A (en) | 1970-07-01 |
| CH474539A (fr) | 1969-06-30 |
| FR1536402A (fr) | 1968-08-16 |
| IT1055506B (it) | 1982-01-11 |
| US3632603A (en) | 1972-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1695977B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N2-Dichlorphosphoryl-kreatinin | |
| DE668489C (de) | Verfahren zur Darstellung von 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridin-6-carbonsaeureestern bzw. der entsprechenden freien Saeuren | |
| CH395967A (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercaptobernsteinsäure | |
| DE639776C (de) | Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Ascorbinsaeure | |
| AT214928B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Camphidiniumverbindungen | |
| DE906334C (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinoliniumverbindungen | |
| CH424753A (de) | Verfahren zur Herstellung von Spirilloxanthin | |
| DE855248C (de) | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Phosphorsaeureesteramiden | |
| DE904895C (de) | Verfahren zur Herstellung von Salzen von Sulfonamiden | |
| DE1243184B (de) | 2, 2, 6, 6-Tetrachlorcyclohexan-1-hydroxy-carbonsaeureamid-(1) | |
| AT218531B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen N- (4-Sulfonamidophenyl)-butansultam | |
| DE963330C (de) | Verfahren zur Gewinnung von reiner Pimelinsaeure | |
| AT217994B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Polyhydroxyalkoholen | |
| DE887810C (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Cyclopentanophenanthrenreihe | |
| DE1470063C3 (de) | 5-(alpha-Hy droxy-alpha-pheny 1-alphaeckige Klammer auf 2-pyridyl eckige Klammer zu -methyl)-7^phenyl-2-pyridylmethylen)-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimide, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT163638B (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylchlorphenoxyalkylcarbonsäureverbindungen | |
| DE1277862B (de) | Verfahren zur Herstellung von Dicarvocrotid und Tricarvocrotid | |
| DE732239C (de) | Verfahren zur Herstellung der Alkalisalze der Tocopherolphosphorestersaeuren | |
| DE941372C (de) | Verfahren zur Herstellung von kern-mono-acylierten Phloroglucinen | |
| DE2236005C3 (de) | Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE920247C (de) | Verfahren zur Herstellung von aliphatischen oder araliphatischen Dicarbonsaeuren oder deren Salzen | |
| AT221508B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aniliden und deren Salzen | |
| DE697801C (de) | Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen der Pyrazolonreihe | |
| AT216671B (de) | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen verschiedener Penicilline mit Sulfonamiden | |
| DE934169C (de) | Verfahren zur Herstellung von A 1 (2), 4 (5)-Androstadien-3,17-dion aus Androstan-3,17-dion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |