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Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Cyclopentanophenanthre#nreihe
Cholestenon wurde schon mit Oxalsäurediäthylester kondensiert und das hierbei entstehende
Kondensationsprodukt durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in ein Lacton umgewandelt
(Helv. Chim. Acta, Bd. 21, S. 1717 [1938]). Andere Lactone von Verbindungen der
Cyclopentanophenanthrenreihe sind bisher nicht bekanntgeworden.
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Es wurde nun gefunden, daß man in analoger Weise aus Ketonen der Ätiocholan-
und Pregnanreihe Lactone erhalten kann, die im Gegensatz zu dem physiologisch so
gut wie unwirksamen Lacton des Cholestenons überraschenderweise eine ausgesprochene
Herzwirksamkeit zeigen. Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge die Umsetzung
derartiger Ketone, z. B. Testosteron, Androstendion, Progesteron, Dehydroandrosteron,
Corticosteron, mit Oxalsä-Liredialkylestern und Überführung dieser Ester nach üblichen
Methoden in die entsprechenden Lactone. Für die Lactonisierung der Oxalsäureester
können mit Vorteil Halogenwasserstoffe, gasförmig oder in organischen Lösungsmitteln
gelöst, zur Anwendung gelangen.
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Die Eigenschaften der neuen Verbindungen können verändert und insbesondere
ihre Wirksamkeit und Wasserlöslichkeit gelegentlich erhöht werden, wenn man Derivate
der Cyclopentanophenanthrenreihe, wie Ester oder Äther, insbesondere Glykoside,
die auch zur Salzbildung befähigte saure Gruppen enthalten können, der verfahrensgemäßen
Kondensation und Lactonbildung -unterwirft.
Die Wirksamkeit der
Verfahrensprodukte ist etwa zehnmal so hochwie die derDigitalispräparate und entspricht
in ihrer Größenordnung derjenigen des Strophanth*ins. So ergeben während der erstell
Stunde nach der Injektion sistolischen Stillstand am isolierten Froschherzen z.
B. das Testosteronlacton in einer Konzentration von i:2ooooo und das Testösteronlactonglukosid
in einer solchen von 1:300000. Ein besonderer Vorteil des Verfahrens liegt vor allem
darin, daß man nach ihm in die Lage versetzt ist, derartig hochwirksame Herzmittel
unabhängig von einem pflanzlichen Ausgangsmaterial. auf rein chemischem Wege unmittelbar
in reiner und kristalliner Form herzustellen, wobei man durch die Wahl der Ausgangsmaterialien
ohne weiteres in der Lage ist, die Eigenschaf ten der Endprodukte in stets reproduzierbarerWeise
zu ändern. Demgegenüber muß man die Digitalis- und Strophanthinwirkstoffe so hinnehmen,
wie sie von den Pflanzen geliefert und aus ihnen durch teilweise recht komplizierte
Extraktionsmethoden gewonnen werden. Beispiel i Eine Lösung von 6,3 9 TestOsterOll
in IOG ccm absolutem Äther wird mit 15 ccm frisch destilliertem Oxalsä-urediäthylester
versetzt. Zu diesem Gemisch werden 1,2 g Natrium, -die in 6o ccm
frisch destilliertem absolutem Alkohol gelöst sind, gegeben. Man läßt zwei
Tage im Eisschrank stehen, gibt 2oo cem Alkohol zu, destilliert den Äther ab und
verstift den gebildeten Ester mit 18 cem einer 5o'/oi,-,en wäßrigcn Kalilauge auf
dem Wasserbad unter Ausschluß von Luft. Dabei fällt ein gelblichweißes Salz aus,
das abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Das Salz wird dann mit verdünnter Essigsäure
zerlegt und -die gebildete Säure mit Äther aufgenommen. Hierauf wird der Äther im
Vakuum abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 40 ccm Eisessig gelöst, in
welchen 0,4 9
wasserfreier Bromwasserstoff eingeleitet worden sind. Man kocht
kurze Zeit, dampft, wenn nötig, etwas Eisessig im Vakuum ab und erhält ein schön
kristallisiertes Testosteron-2-oxalolacton-(3), welches schr luftempfindlich ist
und deshalb vor Luft geschützt werden muß. Ausbeute 65 1/o der Theorie.
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In der gleichen Weise wie vorher -werden. der Testosteronglulcosidooxalosäureester
und sein Lactoll hergestellt, indeem man nicht vom freien Testosteron,
_ sondern vom Testosteronglukosid oder besser noch von dessen Acetylverbindung
ausgeht. Beispiel 2 Es wird wie im Beispiel i verfahren, nur wird an Stelle des
Testosterons das Corticosteron be-
nutzt. Ausbeute an Corticosteronlacton
etwa 370/0.
Bei spiel 3
Es wird Progesteron wie im Beispiel i mit Oxalsäurediäthylester
umgesetzt. Dann wird mit Halogenwasserstoffsäure in Eisessiglösung das Lacton hergestellt,
wIelches eine ausgesprochene Wirkung im Froschversuch zeigt. Ausbeute 41 '/0.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von oß g Natrium in 2o, ccm absolutem
Alkohol werden 5,o g Androstendion und 4,5 ccm Oxalsäurediäthylester gefügt.
Nach 18 Stunden ist die Masse fest geworden. Man gibt 50 ccm Alkohol und
15 ccm 51/o-ig.- Kalilauge zu, "erwärmt eine Stunde auf demWasserbad, kühlt
und saugt vom entstanden-en Niederschlag ab. Dieser wird in Wasser gelöst, die Lösung
angesäuert und ausgeäthert. Die- Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand unterwirft man der Lactonisierung, indem man ihn mit Eisessig (etwa
2-o ccm) löst, die Lösung mit etwas Eisessigbromwasserstoff versetzt und kurz aufkocht.
Das sich sofort in einer Menge von 4 g abscheidende Produkt schmilzt nach
Umlösen aus Pyri-din-E isessig bei 256 bis 2-57'; es liefert kein
schwerläsliches Semicarbazon. Die C-H-Werte entsprechen denen eines Androstendion-2,
16-dioxalolactons-3, 17 von der Summenformel C,-"H2401. Beispiel 5
Zu einer
Natrinmalkoholatlösung, hergestellt aus 0,8 g Natrium und 2o ccm absolutem
Alkohol, fügt man 5,0 g Dehydroandrosteron und 4,5 ccyn Oxalsäurediäthylester.
Das Keton geht sogleich in Lösung. Nach 16 Stunden wird die inzwischen erstarrte
Mischung mit 5o ccm Alkohol verrieben -und nach Zusatz von 15 cem 5o%iger Kalilauge
1/2 bis i Stunde auf 7o bis 8o' erwärmt. Nach dem Ab-
kühlen wird filtriert.
Der gelbe Filterrückstand wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung angesäuert und
aus,-täthert. Nach dem Verdampfen des vorher mit Wasser gewaschenen und getrockneten
Äthers bleiben 4,8 ' a Oxalsäure vom Schmelzpunkt 215 bis 2,2-o' zurück.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt -der Schmelzpunkt 22,o biS 2,21';
die Verbindung liefert mit Semicarbazonacetatlösun- kein Semicarba-zon, während
Dellydroandrosteron -unter gleichen Bedingungen sogleich unter Abscheidung seines
Semicarbazons reagiert.
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o,82 g Oxalosäur-,- werden mit 5 ccm etwas Bromwasserstoff
enthalten-dem Eisessig i Viertelstunde auf dem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird eine Abscheidung von OJ7 bis o,:2o g erhalten,
die aus Eisessig-Wasser sowie aus Methanol in Nadeln kristallisiert und einen konstanten
Schmelzpunkt von 22o bis 22:2' besitzt. Eine Mischung dieses Stoffes mit der obigen
Oxalosäilre (Schmelzpunkt 22-o bis 2-21') schmilzt bei 207'. Erhitzt man
die Oxalosäure des D.ehydroandrosterons mit Eisessig-Brorn-v#,asserstoff hingegen
nur wenigeMinuten (wie im Beispiel 4), dann erhält man lediglich ein amorphes Reaktionsprodukt
von ganz unscharfem Schmelzpunkt.
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B e i s p i - el 6
Zu einer Lösung von
0,239 Natrium in 5ccm Alkohol werden I,97g Androsteronbenzoat und
1,35
ccm Oxalsäurediäthylester gegeben. Nach :22 Stunden fügt man 12 ccm Alkohol und
4 ccm 51/oi,-e Kalilauge zu und erhitzt das Gemisch eine Stunde auf dzm Dampfbad.
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Nach Erkalten wird der entstandene Niederschlag abgetrennt, mit Alkohol
gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung w' rd mit Eisessig angesäuert. Der Schmelzpunkt
der ausgefällten Oxalosäure ist 238 bis 239'; die Ausbeute i,56g.
Zur Lactonisierung wird i - der Oxalosäure zusamm--n mit 9 ccm Eisessig
und ..einigen Tropfen Eisessi-Bromwasserstofflösung 4o Minuten in n z21 einer
St,*ckstoffatmosphäre auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen wird Wasser zugesetzt
und mit Kohle entfärbt; es kristallisieren o,7 g des Laictons aus. Sein Schmelzpunkt
beträgt nach dem Umkristallisieren aus einem Essigester-Ligroin-Cklmisch 2o5 bis
2o8'. Die Kristalle sind schwach rötlich.