DE1695952A1 - Verfahren zur Herstellung von Methanol-Derivaten - Google Patents

Description

Alfred Iioeppenef
Dr. Haas Joachim Wolff _u „■

r\ T^ r«i Ώ ;i "■· flug. 19o7

Dr. Kims Lnr, Beil

Rechtsanwälte

Frankfurt a, M.-Höchst · +

Aäelonstraße 58 - TeL 31 2649

Unsere Nr. 13 920

The U-p.john Company, Kalamazoo (Michigan, USA)

Verfahren, zur Herstellung von Methanol-Derivaten.

Diese Erfindung betrifft neue organische Verbindungen und insbesondere neue 1,3-Aminoalkohole (V), die intermediären Ketone ClI) und (IV) sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuartigen Verbindungen und das erfindungsgemässe Verfahren können, durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

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N (I)"
V

(a) +Sure¹

(b).+ Base

reduction

(CH₂)

(cm )

JWKatalysator ^z

(V)

In diesen Formeln hat η den Wert von 1 bis 4 einsohliesslich; der Rest - IL J, ist der Rest eines heterocyclischen Amins wie der Pyraflldino-, der Piperidino-, der Morpholino-, der 4-Methylpiperazino- und der Hexahydro-1-H-azepin-lyl-Rest

—2-'

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(Hexamethyleniminorest).

Die Erfindung schliesst weiterhin die Verbindungen der Formel (IV) und (V) in Form ihrer anorganischen und organischen Säureadditionssalze ein. Insbesondere umfasst diese Erfindung die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen (IV) und (V).

Beispiele des Cycloalkylrestes, der durch die Formel:

wiedergegeben ist, sind Cyelopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Enamine (I) mit 2-FuroylchlorId behandelt und dziach eine saure Hydrolyse ausführt, wobei das entsprehende 2-(2-Furoyl)-cycloalkanon (II) gebildet wird| dass man"(II) mit einem heterocyclischen Amin HN Z, worin -N Z wie oben, definiert ist, zum 1,3-Aminoketon (III), einem 2-Furyl-2-heterocycloamino-lcylcloalken-1-yl-keton,' umsetzt und (III) mit 2 Moläquivalenten Wasserstoff zum Alkohol (V), einem cc-(2-Furyl)-2-(heterocycloamino)cycloalkanmethanol, katalytisch hydriert.

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Die katalytische Hydrierung von (III) kann ebenfalls so ausgeführt werden, dass man mit einem Moläquivalent Wasserstoff zum intermediären 1,3-Aminoketon (IV), einem 2-Furyl-2-(heterocydoamino)cycToalkylketon.katalytisch hydriert, welches, danach mit einem zweiten Moläquivalent Wasserstoff zum Alkohol (V) reduziert wird.

Die Verbindung (III) kann wahlweise in einer Stufe nach der Zugabe des 2-Furoylchlorids zum Eaamin unter Vermeidung " der Hydrolyse hergestellt werden. Der bei der Reaktion zwischen dem Enamin (I) und dem 2-Furoylchlorid entwickelte Chlorwasserstoff wird durch Zugabe einer Base, welche Chlorwasserstoff aufnimmt, ohne mit dem Säurechlorid zu reagieren, zur Reaktionsmischung neutralisiert. Es ist ebenso notwendig, die Anwesenheit Wasser in der Reaktionsmischung auszuschliessen, damit keine Hydrolyse der Verbindung (III) auftritt.

Die Aminofunktion in den Verbindungen der Formel (IV) und (V) gestattet weiterhin die Umwandlung dieser Verbindungen durch Neutralisation mit anorganischen und organischen Säuren in Säureadditionssälze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Perchlorat, Pamoat, Cyelohexansulfamat, Methansulfonat, Aethansulfonat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Trichloracetat, Trifluoraeetat, Tartrat, Citrat, Lactat usw.

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Die neuen 1,3-Aminoalkohole (V) und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind als PseudochäLinesterase-Inhibitoren wirksam und regen das zentrale Nervensystem an. Die Verbindungen können Säugetieren und Vögeln sowohl oral als auch parenteral zur Hervorrufung der pharmakologischen Wirkungen verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung können die neuen Verbindungen der Formel (V) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze Bestandteil von festen und flüssigen Dosierungen sein, wie Täietten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Elixiere usw., die für die Behandlung geeignete Mengen davon enthalten. PUr Tabletten verwendet man die üblichen pharmazeutisch akzeptablen Träger wie Stärke, Lactose, Kaolin, die Calciumphosphat und ähnliche. Die Verbindungen (V) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze können ebenfalls als Pulver, insbesondere in Gelatinekapseln mit oder ohne Trägern, wie Methylcellulose, Magnesiumstearat, Talk und ähnliche gegeben werden. PUr flüssige Präparate können diese Verbindungen in wässrigen alkoholischen Verdünnungsmitteln mit oder ohne Puffer und Geschmacksstoffe gelöst oder suspendiert werden.

Die so erhaltenen pharmazeutischen Präparate werden beispielsweise geschwächten Tieren gegeben, wie trauernden Hausieren, die den Besitzer gewechselt haben.

Manche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) können auch für andere Zwecke als solche im Gebiet

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der Veterinärmedizin verwendet werden. Beispielsweise sind die Pluosilikate von Verbindungen der Formeln (IV) und (V) nützliche Mottenschutzmittel gemäss den USA-Patentschriften Hr. 1 915 334 und 2075 359. Die Thiocyansäure-Additionssalze aejyselben Verbindungen können mit Formaldehyd zu harzartigen Polymeren kondensiert werden, die gemäss den USA-Patenten Nr. 2 .425 320 und 2 606 155 als Beizhemmstoffe wirksam sind. Die Trichloressigsäure-Additionssalze der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) können als Herbizide verwendet werden, beispielsweise gegen Johnsongras, gelben Fuchsschwanz, grünen Fuchsschwanz, Bermudagras und Quecken.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (I) können nach "Advances in Organic Chemistry:Methods and Results", Band 4, Seiten 1-113, Interscience Publishers, New York, 1963 hergestellt werden.

Zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Ausgangsmaterial der Formel (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Aethylendichlorid oder ähnliche gelöst, und die Lösung wird auf Temperaturen zwischen -5° und 1O°C gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man unter Kühlung das 2-FuroylChlorid, gewöhnlich im gleichen Lösungsmittel gelöst/ Die Zugabe geschieht tropfenweise, wobei die Temperatur im allgemeinen unter 10 bis 15°C gehalten wird. Nach Zugabe der Gesamtmenge des 2-Furoylchlorids wird die Mi-

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schung, im allgemeinen "bei Zimmertemperatur, 2 bis 48 Stunden lang gerührt.

Danach wird das Gemisch durch Zugabe einer wässrigen Mineralsäure,wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., zersetzt. Die so erhaltene Ketoverbindung (II) wird aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert, gewöhnlich durch Extraktion, und kann nach bekannten Methoden wie Destillation, Umkristallisierung, Chromatographie usw. gereinigt werden.

Die Verbindung der Formel (II) wird dann durch Behandlung mit einem bestimmten heterocyclischen Amin wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, 1-Methylpiperazin oder Hexamethylenimin in das 1,3-Aminoketon (IB) umgewandelt, üblicherweise in einem organischen !lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Methanol o.a. in der Gegenwart eines sauren Katalysators wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Aethylbenzolsulfonsäure o.a. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen ausgeführt, beispielsweise bei der Siedetemperatur der Mischung, wobei Wasser aus der Reaktionsmischung abgeführt wird, etwa mit einem azeotropischen Trenngefäss und vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre. Das gewünschte Produkt wird auf übliche Weise gewonnen, etwa durch Verdampfung der Reaktionsmischung zur Trockne.

Die katalytische Hydrierung der Verbindung (III) _: wird im allgemeinen in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators

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ausgeführt, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxyd, und zwar bei Wasserstoffdrücken zwischen 2,8 und 4,22 kg/cm . Wenn die Hydrierung unter Absorption von 1 Molaräquivalent Wasserstoff stattfindet, wird eine Ketoverbindung der Formel (IV) erhalten. Wenn 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert werden, erhält man einen Alkohol der Formel (V). . Die katalytische Hydrierung der Ketoverbindung der Formel (IV) liefert ebenfalls den 1,3-Aminoalkohol der Formel (IV). Man kann auch die Ketoverbindung der Formel (IV) mit chemischen Reduktionsmitteln wie Lithiumaluminiumhydrid oder Alkalimetall-Borhydriden, z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Lithiumborhydrid usw. zum 1,3-Aminoalkohoi der Formel (V) reduzieren.

Nach einem anderen Verfahren kann die Reaktion des Enamins (I) mit 2-Furoylehlorid in Gegenwart einer Base, die Chlorwasserstoff absorbiert, aber mit dem 2-Furoylchlorid nicht reagiert, in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Aethylendichlorid o.a. vorgenommen werden. Solche Basen sind vorzugsweise Trialkylamine wie Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin usw. Wenn die Reaktion auf diese Weise ausgeführt wird, wendet man tiefe Temperaturen, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 1O⁰C an. Die Trialkylamine liefern bei der Reaktion mit" Chlorwasserstoff Trialkylamin-Hydrochlorid, das im organischen Lösungsmittel unlöslich ist und durch Filtrieren vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann. Das Pro-

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dukt wird durch Eindampfen der bei der Filtration verbleibenden lösung gewonnen- Dieses Produkt, das 1,3-Aminoketon (III), wird gewöhnlich ohne weitere Reinigung zur Hydrierung einge-. setzt.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren und die Produkte der vorliegenden Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

2- (2-Furoyl ^-cyclohexanon

Ein Gemisch aus 289 g (2,95 Mol) Cyclohexanon und 419 g (5f9 Mol) Pyrrolidin wurde in 4500 ml Benzol in einem Kolben unter Rückfluss gekocht, der mit einem azeotropischen Trennappartat versehen war. Nach Abscheidung des während der Reaktion gebildeten Wassers wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht und das angefallene, rohe OeI, das aus 1-Pyrrolidino-1-eyelohexen besteht, für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung benutzt.

Sie Gesamtmenge des erhaltenen 1-Pyrrolidino-l-cyclohexen wurde in 1260 ml Chloroform gelöst. Zu der auf 5°C abgekühlten Lösung gab man unter dauerndem Rühren und Kühlen 153 g (l,l8 Mol) 2-Furoylehlorid in 480 ml Chloroform. Die Zugabe wurde im Verlauf von 90 Minuten tropfenweise ausgeführt, wobei die Reaktionsmischung unter 10⁰C gehalten wurde. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung etwa 20 Stunden bei ;

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Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 1800 ml 10 ^iger Salzsäure im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, wahren! das Reak-, tionsgemisch auf einer Temperatur unter 35⁰C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe der Salzsäure wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht würde von der sauren wässrigen Schicht abgetrennt und letztere dreimal mit 250-ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die Chlojfiformextrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt, nacheinander mit Wasser, gesättigter wässrigen Nätriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und das zurückbleibende rohe braune OeI aus 300 ml Methanol kristallisiert. Man erhielt in 56 #iger Ausbeute insgesamt 126 g 2-(2-Fu©yl)cyclohexanon. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Methanol erhielt man 2-(2-Furoyl)-cyclohexanon in blassgelben Stäbchen vom Schmp". 113 bis 114,5 C. Ultraviolett« ν"-,.. 228 (1500); 284 ( 5 700) j 34O (16 750). Analyse: Ber. fürs ⁰H^₁₂ ⁰V ° ⁶⁸>?3f ^{H 6}»²9 \ GBt.t C 68,90; H 6,49.

-i

Beispiel 2

2-(2-Puroyl)-cyclopentanon

Nach der Vorschrift des Beispiels 1 wurde 1-Pyrrolidino-1-oyclopentett mit 2-Furoylchlorid zu 2-(2-Puroyl)-cyclopentanon j umgesetzt.

- 10 -

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Beispiel 3

2- (2-Furoyl) -cycloheptaiion

Nach der Vorschrift des Beispiele 1 wurde 1-Piperidino-1-cyclohepten mit 2-Furoylchlorid zum 2-(2-Puroyl)-cyclohep*anon gesetzt. Beispiel 4 2-(2-Puroyl)^cyclobctanon

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde l-Pyrrolidino-lcycloocten mit 2-Furoylchlorid zum 2-(2-Furoyl)-eyclooctanon umgesetzt. Beispiel 5 2-]toryl-2-piperidino-l-eyclohexen-lryl-keton

Ein Gomiseh aus 22,9 g (0,12 Mol) 2-(2-Furoyl)-oyelohexanon, 30,6 g (0,36 Mol) Piperidin, 960 ml Toluol und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde 23 Stunden unter Stickstoff an einem azeotropischen Trennapparat am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann zur Trockene gebracht, und man erhielt 2-Puryl-2-piperidino-l-eyelohexen-l-yl-keton» Beispiel 6 2-Puryl-2-morpholinb-l-cyclohexen-l-yl-kebn

Nach der Methode des Beispiels 5 wurde ein Gemisch aus 2-(2-Furoyl)-eyclohexanon,Morpholin, Benzol und p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff 26 Stunden lang am Rückfluss ge- . ^! halten. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne gebracht und

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lieferte 2-Furyl~2-morpholino-l-cyclohexen-l-yl-keton. • Beispiel 7 -

2-Furyl-2-( 4-methyl-l-piperazinyl) -1-cyelohexen-l-yl-

keton.

Ein Gemisch aus 0,03 Mol 2-(2-Puroyl)-cyclohexanon, (0,09 Mol) N-Me&iylpiperazin, 250 ml Toluol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach 7 Stunden hatte sich die theoretische Menge Wasser im azeotropischen Trennapparat gesammelt. Die Reaktionsmisohung wurde dann zur Trockne gebracht und ergab das 2-Furyl-2-( 4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyelohexen-l-yl-keton. Beispiel 8

2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-1-cyclohexen-l-

yl-keton

Nach der Vorschrift des Beispiels 5 wurde 2-(2-Furoyl)-cyclohexanon mit Hexamethylenimin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum 2-Puryl-2-(hexahydro-lH-äzepin-l-yl)-l-cyclohexen-1-yl-keton umgesetzt.
) Beispiel 9

2-Puryl-2-pyrrolidino-l-cyclohexen-l-yl-keton [ ■ Nach der Vorschrift des Beispiels 5 wurde 2-(2-Furoyl)~ cyclohexanon mit Pyrrolidin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zu 2-Puryl-2-pyrrolidino-l-cyclohexen-l«-yl-keton umgesetzt. ,

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Beispiel 10 ·

^-Puryl-g-piperidino-l-cyolopenten-l-yl-keton Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde 2-(2-Euroyl)-

cyelopentanon mit Piperidin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum 2-]^yl-2-piperidino-l-eyclopenten-l-yl-keton umgesetzt.

Beispiel 11 '

2-Furyl-2-piperidino-l-cyclohepten-l-yl-keton . Nach der Methode des Beispiels 5 wurde 2-(2-Furoyl)-

cycloheptanon mit Piperidin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsaure

ι zum 2-Puiryl-2*piperidino-l-'ey_rclQhepten-l-yl-keton umgesetzt.

Beispiel 12 . . :

2'-Furyl-2-piperidino-l-cycloocten-l-yl-keton

Nach der¹ Vorschrift des Beispiele 5 wurde 2-(2-Furoyl)-

cyclooctanon mit Piperidin in Gegenwart von p-Tpluolsulfonsäure

zum 2-Puryl-2-piperidino-l^cyclOQcten-l-yl-keton umgesetzt. ' ■,■■

t ITaehf dem Verfahren (des Beispiels 5 können andere 2- ;

Puryl-2'-heteroeycloamino-l-oycloalkenⁱ*l-yl-ketone (III) durch · Umsetzen von 2-(2-Puroyl)-cytlloalkanoneaClI) mit heterocycli- | sehen Aminen in Gegenwart eines sauren Katalysators wie z.B. i|,

!■ · ' ■■■■■-■· - · i^;

einer Benzolsülfonsäure Hergestellt■werden. Beispiele solcher <f Vezändungen sind ^ 2-Puryl-2-pyrrolidiino*l'-cyclopettten-l-yl-ketonf 2-Puryl-2-( ^methyl-l-'piperazinylj-l-eyelopenttn-l-yl-ketonf ■ 2-Puryl-2^(hexahydro-iH-azep^n-l-yl)-cyclopenten-l-yl-keton| jj

- 3:3 -

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2-Furyl-2-pyrrolidino-l~eyclohepten-l-yl-ketonf 2-Furyl-2-morpholino-l-cyelohepten-l-yl-keton; 2-Furyl-2-( 4-methyl-lpiperazinyl)-l-cyclohepten-l-yl-ketoni 2-Furyl-2-pyrrolidino-leyelooeten-1-yl-keton} 2-Puryi-2-moΓpholino-l-cyclooctβn-l-ylketonj2-Puryl-2-(hexahydro-lH-azepin.-l-yl)-l-C3i!ioocten-l-yl-ketonj u.a.
Beispiel 13

a-(2-Furyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol und sein Hydrochlorid

Eine Lösung von 4_f5 g 2-Furyl-2-piperidino-l-cyclohexen-1-yl-keton in 50 b£L Äethanol wurde in Gegenwart von 0,15 g Flatinoxydkatalysator bei einem anfänglichen Wasserst off druck von 3 »53 kg/cm hydriert. Im Verlaufe von 4 Stunden wurden 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen. Sie Mischung wurde mit einem Filterhilfsmittel filtriert und zur Trockne gebracht. Der ölige Rückstand wurde in Aether gelöst und mit 10 ^iger Salzsäure versetzt. Die erhaltene Reaktionsmiechung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und ergab einen Feststoff, der in Aether gewaschen und dann zweimal aus Methanol umkristallisiert wurde. Man erhielt «x-(2-Furyl)-■ 2-piperidinocyclQhexanmethanol-hydrochlorid.

Bins wässrige lösung von e-(2-Furyl)-2-piperidinooyclohexanmethanol-hydrochlorid wurde mit 10 &ger wässriger Kalilauge behandelt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid

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extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser wurde dreimal ^; aus Methanol zur freien Base, a-(2-Furyl)-2-piperidinocyclo- !

hexanmethanol, umkristallisiert.

Beispiel 14

a-(2-Puryl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanol und sein ί Hydrochlorid

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 2-Furyl-2-pyrrolidino-1-cyclohexen-l-yl-keton in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3,5 kg/cm Wasserstoffdruck hydriert, "bis 2-Moläquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Das" Produkt wurde mit Salzsäure behandelt und lieferte a-(2-Puryl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanolhydrochlorid.

Die Behandlung dieses Säureadditionssalzes mit einer Base ergab das o-(2-Puryl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanol. Beis-piel 15

a-(2-Furyl)^2-morpholinoeyclohexanmethanol und sein Hydrochlorid

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 2-Furyl-2-morpholino-l-cyclohexen-l-yl-keton in Methanol in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3,5 kg/cm Wasserstoff druck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen waren, und das erhaltene Produkt mit Salzsäure behandelt. Man ehielt «-(2-Puryl)-2-morpholinocyclohexanmethanol-hydrochlorid. ₌

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Die Behandlung dieses Säureadditionssalzes mil; einer Base lieferte a-(2-Furyl)-2-morpholinocyelohexanmethanol. Beispiel 16

o-(2-Furyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexane

methanol und sein Hydrochiorid "

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-l-cyclohexen-l-yl-keton in Aethanol _h in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3» 5 kg/cm Wasserstoff druck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen waren. Nach Behandlung des Produktes mit Salzsäure erhielt man a-(2-Puryl) -2- ( hexahydro-lH-azepin-1-yl) -cyclohexanone thanol-hydrochlorid. .

Die Behandlung dieses Säureadditionssalzes mit einer Base ergab das a-(2-Puryl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanol.
Beispiel 17

α-(2-Furyl)-Z-(4-nethyl-1-piperazinyl)-cyclohexan-' methanol und sein Dihydrochlorid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 wurde

2-Puryl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-l-cyclohexen-l-yl-keton in

2 Aethanol in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3»5 kg pro cm Wasserstoffdruck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen waren. Nach Behandlung des Produktes mit Salzsäure erhielt man a-(2-Furyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-cyclohexanmethanol-dihydrochlorid.

- 16 -

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Sie Umsetzung dieses Säureadditionssalzes mit einer. Base lieferte a-^-FurylJ^-UHnethyl-l-piperazinylJ-eyclohexanmethanol.
Beispiel 18 .

a-(Fttryl)-2-piperidinocyclopentanmethanol und sein

Hydrochlorid '

Nach der Methode des Beispiels 13 wurde 2-Furyl-2-piperidino-1-cyclopenten-rl-yl-keton in Aethanol. in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3» 5 kg/em Wasserst off druck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Nach Behandlung des Produktes mit Salzsäure erhielt man o-(2-Puryl)-2-piperidinocyclopentanmethanol-hydrochlorid.

Die Umsetzung dieses Säureaddtionssalzes mit einer Base ergab ä-(2-Furyl)-2-piperidinocyclopentanolethanol. Beispiel 19

o-(2-Puryl)-2-piperidinooyoloheptanmethanol und sein

Hydrochlorid

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 2-Furyl-2-piperidino-1-cyclohepten-l-yl-keton in Aethanol in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3^5 kg/cm Wasserstoff druck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen waren. Nach Behandlung

des Produktes mit Salzsäure erhielt man e-(2-Puryl)-2-piperidinocycloheptanmethanol-hydrochlorid.

- 17 - ■„■'"'

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Umsetzung dieses Säureadditionssalzes mit einer Base lieferte ^-(2-Puryi)-2-piperidinocycloheptanmethanol. Beispiel 20

e-(2-Puryl)-2-piperidinocyclooctanmethanol und sein

Hydrochlorid

Nach dem Vorgehen des Beispiels 13 wurde 2-Furyl-2-piperidino-1-cyeloocten-l-yl-keton in Aethanol in Gegenwart von Platinoxyd bei etwa 3» 5 kg/cm Wasserstoff druck hydriert, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Nach Behandlung des Produktes mit Salzsäure erhielt man a-(2-Furyl)-2-piperidinocyelooetanmethanol-hydrochlorid.

Die Umsetzung dieses Säureadditionssalzes mit einer Base ergab o-(2-Puryl)-2-piperidinocycloctanmethanol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 werden andere o-(2-Puryl)-2-(heterocycloamino)-cycloalkanmethanole (V) und deren Hydrochloride durch Hydrierung eines 2-Furyl-2-heterocyeloamino-l-cycloalken-l-yl-ketons(III) in Gegenwart eines , \ Katalysators mit 2- Moläquivalenten Wasserstoff erhalten. Beispiele solcher derartig hergestellten Alkohole sind: a-(2-Furyl)-2-pyrrolidinocyolopentanmethanolj o-(2-Furyl)-2-morpholinocyclopentanmethanol; o-(2-Puryl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)cyclopentanmethanolf a-(2-Puryl)—2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyelopentanmethanoli a-(2-Puryl)-2-pyrrolidinocyeloheptanmethanol? °«-(2-Furyl4 2-morpholinooyclo-heptanmethanolf a-(2-Puryl)-2-(4-methyl-l-

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piperazinyl) cycloheptanolethanol j α- ( 2-Furyl) -2-Üiexahydro-lH-azepin-1-yl)cycloheptanmethanolj a-(2-Furyl)-2-pyrr0lidinocyclooctanmethanol; o-(2-Puryl)-2-morpholinocyclooctanmethanol; a-(2-Furyl) -2- (4-methyl-1-piperazinyl) cycloοctanmethanol; a- (2-Furyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl) cyclooctanmethanolf deren Hydrochloride usw.
Beispiel 21 ,

2-Puryl-2-piperidinocyclohexylketon

Eine Löstmg von 0,1 Mol 2-Furyl-2-piperidino-i-cyclohexen-1-yl-keton in 300 ml Aethanol wurde in Anwesenheit von 1,2 g Platinoxyd bei einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 3,52 kg/cm hydriert. Nach Aufnahme eines Moläquivalents Wasserstoff wurde die Hydrierung unterbrochen, die Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat zur Trockne, eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aether aufgenommen und die Lösung mit 10 #iger Salzsäure extrahiert. Die saure wässrige.Schicht wurde abgetrennt, mit wässriger Natronlauge neutralisie* und die Kischung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert» Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, mehrere Male mit Salzlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 2-]^iryl-2-piperidinoeyclohexylketon.

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Beispiel 22

2-Furyl-2-piperidinocyclopentylketon Nach der Vorschrift des Beispiels 21 wurde 2-Furyl-2-piperidino-l-cyclopenten-l-yl-keton mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platinpxyd hydriert. Man erhielt 2-ϊ^luryl-2-piperidinoeyclopentylketon. Beispiel 23

2-Furyl-2-piperidinocycloheptylketon

. Nach der Verfahrensweise des Beispiels 21 wurde 2~Puryl-2-piperidino-l-cyclohepten-l-ylketon mit 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd zum 2-Furyl-2-piperidinocyeloheptylketon hydriert.

- 20 -

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^2/1 1895952

Beispiel 24: S-Furyl-S-piperidinocyclooctylketon.

Nach dem Verfahren des Beispiels 21 wurde 2-Puryl-2-piperidino-l-cycloocten-l-ylketon mit 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platinwoxyd zum 2-Furyl-2-piperidinocyclooctylketon hydrierti

Beispiel 25: 2-Furyl-2-pyrrolidinocyclohexylketon.

Nach der Vorschrift des Beispiels 21 wurde 2-Furyl-2-pyrrolldino-3scyclohexen-l-ylketon mit 1 .Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platin^oxyd zum 2-Furyl-2-pyrrolidinocyclohexylketon hydriert.

Beispiel 26: 2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-yl)-

cycloheptylketon. .

Nach der Vorschrift des Beispiels 21 wurde

2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl}-l-cyclohepten-l-yl-

stoff

keton mit 1 Moläquivalent Wasser in Gegenwart von Platinoxyd sum 2-Furyi-2-(hexahydro-lH-azepin-1-ylJ eyeloheptylketon hydriert.

Beispiel 27: 2-?uryl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-

cyclohexylketon.

i ·

, Nach der Vorschrift des Beispiels 21 wurde

2-furyl-2-'(4-methyl-l-pipera8inyl)*l-cyclohexeh-l-ylketon,

- 21 -109821/2286

»it 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd zum 2-Furyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)cyclohexylketon hydriert.

Beispiel 28; 2-Furyl-2-morpholinocyclohexylketon.

Nach der Vorschrift des Beispiels 21wurde 2-Furyl-2-morpholino-l-cyclohexen-l-ylketon mit 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd zum 2-Furyl-2-morpholinocyclohexylketon hydriert. - Nail dem Verfahren des Beispiels 21 erhält man andere

2-Furyl-2-(heterocycloamino)-cycloalkylketone (IV) durch -partielle katalytische Hydrierung der entsprechenden 2-Furyl-2-(heterocycloamino)-l-cycloalken"-l-ylketone (III). Beispiele derart erhaltener Verbindungen sind : 2-Furyl-2-pyrrolidinocyclopentylketon, 2-Furyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-cyclopentylketon, 2-Furyli^; 2-(hexahydro-lH-azepin-yl)-cyclopentylketon, 2-Furyl-2-morpholinocyclopentylketon, 2-Furyl-2-pyrrolidinocycloheptylketon, 2-PuΓyl-2-raorpholinocycloheptylketon, 2-FuΓyl-2-pyrrolidinocyclooctylketon, 2-Furyl-2-morpholinocyclooctylketon, 2-Furyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-cyclooctylketon u.ä.i j

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Die gesättigten Ketone der Beispiele 21 bis 28 und der oben stehenden Liste werden mit Wasserstoff (1 Moläquivalent) und Platinoxyd als Katalysator in Aethanollösung leicht zu den entsprechenden a-(2-Furyl)-2-(heterocycloamino)-cycloalkanmethanolen weiterhydriert. Die so erhaltenen Alkohole entsprechen denen nach den Beispielen 13 bis 20 einschliesslich der unmittelbar unter Beispiel 20 angeführten Liste.

Beispiel 29; 2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexyl-keton-hydrochlorid.

10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin wurde zu einer Lösung von 17,9 g l-Hexahydro-lH-azepin-l-ylJ-l-cyelohexen (0,1 Mol) in 42 ml Chloroform gegeben. Die Lösung wurde abgekühlt und mit einer Lösung von 13, 1 g (0,1 Mol) 2-Furoylchlorid in 40 ml Chloroform versetzt, wobei die Temperatur zwischen 5-10 C gehalten wurde* Die entstandene Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; sie wurde dann zur Entfernung des ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorids filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand an PtO₂ in 300 ml Aethanol 2 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, zur.Trockne eingedampft und in 200 ml 10£iger Salzsäure und 200 ml Aether gelöst.

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Diese Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, die saure wässrige Schicht abgetrennt, in Eis gekühlt, basisch gemacht und mit 4 Anteilen von je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch üeberleiten über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zu 28 g eines braunen OeIs eingedampft. Dieses OeI wurde in 200 ml Aether gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Nach Dekantieren des Aethers wurde der entstandene gummiartige Feststoff mit Aether gewaschen und mit 200 ml Isopropylalkohol verrieben. Man erhielt in 25#iger Ausbeute 7,7 g eines Niederschlags. Dieser Niederschlag wurde aus Methanol/Aether zum 2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexylketonhydrochlorid mit einem Schmp. von 181-182°C kristallisiert. Ultraviolett: A max.-227 ( 234o); sh 236 {1840);

277 (15800).
Analyse: Ber. für C₁₇H₂₅NO-HCl:

C: 65,47; H: 8,40; Cl: 11,37; N: 4,50.

Gef.:

C: 65,10; H: 8,46; Cl: 11,63; N: 4,57.

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Beispiel 30: ο-(2-Furyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-cyl)-cyclohexanmethanol-hydro Chlorid.

Eine warme"Lösung von 0,93 g (3 lamol.) 2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexylketon-hydrochbrid in 25 ml Aethanol wurde im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 2,0 g Natriumborhydrid in 50 ml Aethanol gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt, im Vakuum bei 50⁰C zur Trockne gebracht und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Aether dreimal extrahiert. Die Aetherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Ueberleiten über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft'. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid nochmals getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wurde in Aetherlösung in das Hydrochlorid umgewandelt und dann aus 5 ml Methanol und 100 ml Aether kristallisiert. Man erhielt 0,75 g (8O$6 Ausbeute) a-(2-Furyl)-2-(hexahydrolH-azepin-l-ylJ-cyclohexanmethanol-hydrochlorid mit ejinera Schmp. von 191-192⁰C. Ultraviolett: 2 max.- 216 (8950). ί

Analyse: Berechnet für C₁₇H₃₇NO .Hd:

C: 65,05; H: 8,99; Cl: Gefunden: C: 65,01; H: 8,96; Cl:

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11,30; N: 4,46. 11,28; N: 4,66.

Nach der Vorschrift der Beispiele 29 und 30 können die vorstehend genannten a-(2-Furyl)-2-(heterocycloamino)cycloalkanmethanole (V) folgendermassen hergestellt werden:

(1) Umsetzung von 2-Furoylchlorid mit einem 1-Heterocycloamino-1-cycloalken (I) in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin zum entsprechenden 2-Furyl-2-heterocycloamino-lcycloalken-1-ylketon (III), weiches durch katalytische Hydrierung-zum entsprechenden gesättigten Keton der

Formel (IV) umgewandelt wird, und

(2) (Anwandlung des letzteren zum entsprechenden Alkohol der Formel V durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid und ähnlichen. Auf diese Art ,können die gleichen Alkohole hergestellt werden, die in den Beispielen 13 bis 20 und der unmittelbar nach Beispiel 20 aufgeführten Liste der Alkohole erwähnt sind.

Die Hydrochloride der obigen Alkohole der Formel V und der Ketone der Formel IV werden durch Behandlung ihrer -wässrigen Lösungen mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd in die freien Basen überführt. Aus diesen wässrigen Reaktionsgemischen werden die Basen der Formeln IV und V durch Extrak-

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tion, beispielsweise mit Aether, Chloroform,,Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol u.s.w., und Verdampfung des Lösungsmittels isoliert.

Die Ketone (IV) und Alkohole (V) können als freie Basen mit den stöchiometrischen Mengen einer Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolaulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure und ähnlichen Säuren zum entsprechenden Säureadditionssalz umgesetzt werden. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Trichloracetate, Trifluoracetate, Tartrate, Lactate, Citrate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate. und ähnliche Salze folgender Verbindungen:- -a-Furyl-S-piperadinocyclopentylketon; 2-Furyl-2-pyrrolidinocyclohexylketon, 2-Furyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-cycloheptylketon, 2-Furyl-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclooctylketon, g-Furyl-a-morpholinocyclopentylketon, a-(2-Furyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol, a-(2-Furyl)-

t a-morpholinocyclopentanmethanol, d-(2-Furyl)-2-pyrrolidino-

- 27 109 82 1/2 2 86

cycloheptan-methanol, α-(2-Furyl J^-piperidinocyclooctanmethanol, α-(2-Furyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yi)-cyclopentanmethanol, ο-(2-Furyl)-2-(4-methyl-l-piperaz inyl}-cyclohexanmethanol, a-(2-Furyiy-2-morpholtnocyeloheptanmethanol, α-(2-Furyl)-2-pyrrolidinocyclooctanmethanol u.s.w.

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Claims (1)

Patentansprüche

1. 2-(2-Furoyl)-cycloalkanone der allgemeinen Formel

'n

II

worin η den Wert von 1 bis 4 hat.

2. 2-(2-Furoyl)-cyclohexanon als Verbindung nach Anspruch 1, worin η der Formel 2 bedeutet.

3. 2-Furyl-2-(heterocycloamino)-cycloalkylketone der allgemeinen Formel

IV

worin η den Wert von 1 bis 4 hat und der Rest -JiZ den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Metijylpiperazino- oder Hexahydro-IH-azepin-1—ylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

k · 2-Furyl-*2- (hexahydro-1 H-azep in-1 -yl )-cyclohexylketonhydrochlorid als Hydrochlorideder Verbindung nach Anspruch 3, worin η der Formel 2 und - N^ -Z den Hexahydro-1H-azepln~1-bedeutet«

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5. 2-Furyl-2-piperidinocyclohexylketon als Verbindung nach Anspruch 3, worin η der Formel 2 und -N Z den Piperidinorest bedeutet.

6» Substituierte Methanole der allgemeinen Formel

worin η den Wert von 1 bis k hat und der Rest -N Z den . Pyrrolidino-', Piperidino-, Morpholino-, k-Methylpiperazino- oder Hexahydro-IH-azepin-1-ylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

7. !3C-(2-Furyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol als Verbindung nach Anspruch 6j worin η der Formel 2 und -N Z den Piperidinorest bedeutet«

8» OC-(2-Furyl)-2-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-cyQlohexanmethanolhydrochlorid als Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 6, worin η der Formel 2 und -N Z den Hexahydro-IH-azepin-1-ylrest bedeutet, mit einem Schmelzpunkt von etwa 191-Ί92°0·

9. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Methanols der Formel

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worin η einen Wert von 1 bis einsehliesslich 4 hat, der Rest -N E der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, 4-Methylpiperazino- oder Hexahydro—1H-azepin-ylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Enamin der Formel

(CH₅)

mit 2-Furoylchlorid umsetzt, das Umsetzungspifedukt zum entsprechenden 2-{2-Furoyl)-cyclaalfcanon sauer hydrolysiert, dieses mit einem heterocyclischen Ämin der Formel HN^ J ₁ zum entsprechenden 2-Furyl—2-heterocyCloamino-i-cycloalken-1-ylketon umsetzt und dieses Keton mit 2 Moläquivalenten Wasserstoff zum substituierten Methanol katalytisch, hydriert.

10. Verfahren nach Anspruch 9_t dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Furyl-2-heterocycloamino-l-cycloalfcen-1-yifceton mit einem Moläquivalent Wasserstoff zum gesättigten Keton der Formel

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katalytisch hydriert.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bnamin der Formel

(CHJ

IN Gegenwart eines Trialkylamins mit 2-Furoylchl{Korid zum entsprechenden 2-Furyl-2-heterocycloamino-1-cycloalken-1-ylketon umsetzt, dieses ungesättigte Keton zum entsprechenden 2-Furyl-2-(heterocycloamino)-cycloalkylketon katalytisch hydriert und dieses gesättigte Keton mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Lithiumaluminiumhydrid zum substituierten Methanol reduziert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch^ekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator Platinoxyd und als Trialkylamin Triäthylamin verwendet.

Für: The Upjohn Company

Rech

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