DE1695781C3 - Psychotropes Arzneimittel - Google Patents

Description

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Gegenstand der Erfindung ist ein psychotropes Arzneimittel, enthaltend Glaziovin oder eines seiner Säureadditionssalze. Das Alkaloid wird von Ocotea-Arten, insbesondere aus Ocotcaglaziovii gewonnen.

Zur Gewinnung dieses Alkaloids eignen sich sowohl die Blätter der Pflanze als auch die Rinde der Pflanzenzweige. Ein Verfahren zu dessen Isolierung ist in J.A.C.S. 88, (1964) S. 694 ff beschrieben). Die Isolierung erfolgt, indem man die Blätter und/oder die Rinde nach ensprechender Zerkleinerung und Zerreibung der Einwirkung eines Alkohols unterwirft und zwar bis zur vollständigen Verdrängung der aktiven alkaloidischen Stoffe. Der durch Konzentrierung bei niederer Temperatur erhaltene Rückstand der alkoholischen Extrahierungen wird mit verdünnter Essigsäure aufgenommen. Sie saure Lösung wird vom viskosen Präzipitat dekantiert; das Prinzipitat selbst wird sukzessive mehrmals mit immer geringeren Mengen verdünnter Essigsäure aufgenommen, bis die vollständige Extraktion der Alkaloide vollzogen ist. Dies gelingt mittels des Mayerschen Reagenz.

Die vereinigten und filtrierten, sauren Extrakte werden bis zu einem pH von ?·9 alkalisch gemacht und mittels Chloroform gründlich extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet und auf kleines Volumen eingedampft. Die konzentrierte, chloroformischc Lösung wird von neuem mehrmals mit verdünnter Essigsäure extrahiert.

Die vereinigten, saueren Extrakte werden alkalisch gemacht und von neuem mehrmals mit Chloroform, wie oben angegeben, ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck bis zum trocknen Zustand eingedampft.

Die auf diese Weise erhaltene, alkaloidische Substanz wird durch heißes Auswaschen gereinigt, wobei man sie eine Stunde lang mit wasserfreiem Äther am Siedepunkt hält. Die Äthersuspension wird abgekühlt und filtriert. Man entfernt hierauf das Ätherfiltrai, während der auf dem Filter verbleibende Rückstand nach Trocknung kristallisiert wird, wozu man ihn warm in einem Methanol-Volumen auflöst, das dem Doppelten seines Gewichtes entspricht. Dieser Vorgang wird unter einem neutralen Gas vollzogen.

Beim Abkühlen der Methanol-Lösung auf 0°C erhält man ein kristallines Alkaloid, welches noch einer anschließenden Reinigung unterworfen wird, wobei man das Alkaloid zweimal aufeinanderfolgend in einem Chloroform-Aceton-Gemisch im Volumenverhältnis von 1 :2 kristallisiert Das so erhaltene kristalline Erzeugnis besteht aus reinem Glaziovin der Formel I, welches einen Schmelzpunkt zwischen 234 und 236° C (Zer.) besitzt. Das Produkt bietet sich in Form farbloser Nadeln dar, ist in Chloroform, Methylenchlorid, warmen Alkoholen löslich und besitzt in Äther, Aceton und Äthylacetat eine geringe Löslichkeit.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der so gewonnenen Substanz besitzt in alkoholischer Lösung ein charakteristisches Maximum bei 288 πιμ (log.ε=357). Das Infrarot-Absorptionsspektrum in einer KBr-Tablette zeigt Hauptbanden bei folgenden Wellenlängen: 6.0, 6.15,6.65,7.8,11.6 μ. Weiterhin gibt Glaziovin ein Piorat, welches man in kristallinem Zustand aus Alkohol erhält und welches einen Schmelzpunkt bei 199 — 203°C besitzt. Es wurde gefunden, daß das psychotrope Eigenschaften besitzt, was sich bei Versuchstieren anhand der standardisierten Verfahren demonstrieren läßt, beispielsweise bei Ratten aufgrund von Dosen zwischen 10 pg und 50 mg/kg durch orale Einführung.

Glaziovin stellt die Grundsubstanz einer neuen Klasse psychotroper Verbindungen mit angsthemmendem und antidepressivem Wirkungsanteil dar und ist relativ frei von toxischen Nebeneffekten. Zur therapeutischen Anwendung kann das Alkaloid in solche pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen werden, die aus dem neuen, kristallisierten Alkaloid in basischer Form oder in Form eines Additionssalzcs mit einer nicht toxischen Säure und aus geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln bestehen. Die auf diese Weise erhaltenen, erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneten Dosen z. B. zur internen Anwendung, verordnet werden, und zwar insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen.

Die Bindemittel für solche Präparationen können in fester oder flüssiger Form angewandt werden.

Bei Verwendung eines festen Bindemittels mischt man das reine, kristalline Alkaloid mit dem Bindemittel, das z. B. aus Talg, Mannit, Laklose, Amidon, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon bestehen kann. Man granuliert in üblicher Weise und erhält ein in Form von Tabletten preßbares Pulver. Die Tabletten können ihrerseits wieder als Dragees in Zucker eingeschlossen werden. In Mischungen mit bestimmten der oben erwähnten Bindemittel kann das Alkaloid alternativ auch in Form von Gelatinekapseln hergestellt werden.

Wie bereits erwähnt, kann die freie alkaloidische Base in Form eines Additionssalzes mit einer nicht toxischen Säure verwendet werden. So reagieren beispielsweise organische Säuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure u. dgl. mit der freien Base und ergeben die entsprechenden Salze. Diese Salze werden in allgemein bekannter Weise hergestellt.

L'nter den organischen Salzen des Glasziovins gibt es zahlreiche, die aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit für eine Herstellung solcher pharmazeutischer Mittel geeignet sind, welche in Form von Ampullen parenteral verordnet werden können. Das adäquate Bindemittel für diese Präparationen ist in diesem Falle z. B. destilliertes Wasser oder eine physiologische Lösung.

Man kann weiterhin den festen oder flüssigen

Bindemitteln auch geeignete konservierende Reagenzien zugeben, beispielsweise Antioxidationsmittel, um zeitlich eine vollkommene Konservierung des aktiven in das Arzneimittel eingeschlossenen Stoffes zu erhalten. Hydroquinon beispielsweise kann als ein solches Antioxidationsmittel verwendet werden.

Die pharmazeutischen Präparationen gemäß der Erfindung mit Glaziovin und seinen Salzen erweisen sich, wie oben bereits gesagt insbesondere bei der Behandlung von Angstzuständen und Psychoneurosen, vor allem reaktiver, depressiver Neurosen, als nützlich.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel '⁵

Man mischt Glaziovin-Base (P.5g) mit Laktose (460 g), Amidon (550 g) und Hydroquinon 2,5 g) bis sich eine gleichförmige Verteilung ergibt Anschließend gibt man Polyvinyl-Pyrrolidon (87,5 g) und Magnesiumstearat (25 g) zu. Man mischt von neuem und granuliert das Pulver durch Anwendung der üblichen Technik. Das Granulat wird mit einem geeigneten Druckstempel gepreßt, so daß sich Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg ergeben, die eine Dosis von 10 mg des aktiven Stoffes enthalten.

Anschließend werden die Tabletten in einem Becken mit Zuckersyrup durch Anwendung der üblichen Technik umkleidet, so daß sich Dragees mit einem Gewicht von 200 mg ergeben.

Gewinnung von Glaziovin

Man extrahiert mit kaltem Alkohol trockene, zerriebene Blätter von Octoea glaziovii (78 kg) bis der Alkohol für die Alkaloide eine negative Mayer-Reaktion ergibt.

Die vereinigten alkoholischen Extrakte werden im Vakuum bei einer maximalen Temperatur von 45°C bis zu flüssig-syrupartiger Konsistenz konzentriert.

Der Rückstand (15 I) wird mit 10%iger Essigsäurclösung verdünnt. Die wäßrig-saure Phase wird von dem ausfallenden, gummiartigen Präzipitat dekantiert; das letztere wird mit warmem Alkohol (1 I) verdünnt; anschließend wird 5°/oige wäßrige Essigsäurelösung (10 I) zugegeben. Diese Operation wird wiederholt — im allgemeinen viermal —, bis sich eine negative Mayer-Reaktion einstellt.

Hierauf werden die vereinigten sauren Extrakte (etwa 65 1) durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks leicht alkalisch gemacht (pH = 8,5). Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Zentrifugieren abgetrennt wird. Der Niederschlag wird während einer Nacht mit Chloroform (15 I) umgerührt.

Man zentrifugiert die Suspension und löst den Rückstand in warmem Alkohol (1 I), worauf man mit Chloroform (5 1) aufnimmt. Die Chloroform-Phase wird mit der Hauptphase vereinigt, während man am neuen Präzäpitat die Chloroform-Behandlung wiederholt, bis (am Rückstand) eine negative Mayer-Reaktion eintritt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gewaschen, wobei man sie zweimal mit Wasser umrührt. Anschließend werden sie über Natriumsulfat-Anhydrid getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur von Maximal 45⁰C auf kleines Volumen (3,5 1) eingedampft.

Das Konzentrat wird mehrmals mit einer verdünnten, 10%igen wäßrigen Essigsäurelösung bis zu negativer Mayer-Reaktion extrahiert. Die vereinigten neuen, essigsauren Extrakte werden mittels wäßriger Ammo-

20 niaklösung alkalisch gemacht; anschließend werden sie mit Chloroform ausgezogen (3 χ 1,3 I).

Die zusammengebrachten chloroformischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur von maximal 45°C trocken gedampft.

Anschließend läßt man den aus alkaloidischem Material bestehenden Rückstand (etwa 600 g) während einer Stunde unter Rückflußbcdingungen mit Äther (2,1 I) kochen. Hierauf wird abgekühlt und filtriert. Der neue Rückstand (etwa 300 g) wird eine Viertelstunde lang unter Umrühren mit Methanol auf 50⁰C erwärmt. Die Operation findet unter Stickstoff-Atmosphäru statt. Man kühlt im Eis wieder ab und nitriert Auf diese Weise gewinnt man Roh-Galziovin (etwa 200 g), welches man zum Zwecke einer erhöhten Reinheit noch weiter reinigt, indem man es zweimal aus einer Mischung von Chloroform mit Aceton im Verhältnis von 1 :2 auskristallisiert Auch diesmal findet die Operation wieder unter Stickstoff-Atmosphäre statt.

Das auf diese Weise erhaltene, reine Glaziovin (etwa 160 g) besitzt die Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt (dec.) zwischen etwa 234 und 236°C. Die Substanz ergibt sich bei Chromatographie auf dünner Schicht als homogen. Die Analyse zeigt folgendes Ergebnis:
Berechnet für Ci₈H 14NO3:

C-72,7;H-6,4;N-4,7;OCH₃-10,4

Gefunden:

C-72,5;H-6,5;N-4,9;OCH₃-10,5.

Das Ultraviolett-Spektrum des gewonnenen Glaziovins in Äthanol zeigt bei 288 Γημ ein Maximum (log. ε = 3,57).

Das Infrarotspektrum von Glaziovin in Chloroformlösung zeigt Hauptbanden bei folgenden Wellenlängen: 6,0,6,15,6,65,7,8,11,6 μ.

Vergleich der pharmakologischen Wirksamkeit von
Glaziovin mit Diazepam.

Klinischer Test

Glaziovin wurde an 70 Testpersonen verabreicht, die je nach Symptomen in folgende 3 Gruppen unterteilt wurden:

1. Psychoneurosen mit dominierender

anxiöser Komponente 30 Fälle

2. Depressive, phobische und Allgemein-
-₍₎ befindensgestörte Psychoneurosen

mit anxiöser Komponente 30 Fälle

3. Neurasthenieforme, arterioklero-

tische Syndrome mit Angstzuständen 10 Fälle

insgesamt 70 Fälle

55 Die Bewertung der Ergebnisse wurde nach einem willkürlich gewählten Punktsystem von 0 bis 3 für die nachfolgenden Ergebnisse durchgeführt Dieses stimmte mit dem am weitesten verbreiteten Kriterium auf dem

bo Gebiet dieser Art der experimentellen Untersuchungen (Cattaneo und KoIl., 1964) überein, so daß auch vergleichende Gegenüberstellungen mit den von anderen Autoren erzielten Daten möglich waren. Zum Zweck der statistischen Auswertung (Beccari und

b^r) i a η ch i, 1960) wurden als »keine« 0(kein Effekt) und 1 (schwacher Effekt), und »positive«, die mit 2 (guter Effekt) und 3 (bester Effekt) bezeichneten Ergebnisse, bewertet.

Die Punkteverteilung basierte lediglich auf dem antianxiösen Effekt, den das Pharmakon ausübt. Therapeutische Modifikationen bei Nebensymptomen (Unwohlsein, Depression, phobischen Erscheinungen, etc.) wurden nicht berücksichtigt, weil dies, auch wenn man diese RaRdsymptome nur niedrig gewertet hätte, eine falsche Gesamtbewertung des therapeutischen Ergebnisses mit sich gebracht hätte (B e c c a r i, 1961).

Die folgende Tabelle faßt die erzielten Ergebnisse zusammen:

Tabelle

Gruppe	Test-	Positiv	% Positiv	Negativ	% Negativ
	falle	(2+3)		(0+1)
1	30	23	77	7	23
2	30	18	60	12	40
3	10	7	70	3	30

Gesamt

70 48

68,6%

22

31.4%

Toxizitat von Glaziovm:

LD50 in Ratten, oral 530 mg/kg
LD» in Ratten, intravenös 80 mg/kg

Bezüglich der Wirksamkeit von Diazepam wurden Daten über den anxiolytischen Effekt der Literatur entnommen und statistisch so ausgewertet, daß die folgenden Ergebnisse mit denen in obiger Tabelle vergleichbar sind.

Gesamtzahl
der Testpersonen

Positiv
(3+2)

% Positiv

Negativ % Negativ (0+1)

280

174

106

38

Im Vergleich zu Diazepam zeigt Glaziovin neben der 21) erhöhten anxiolytischen Wirkung den Vorteil, daß es keinerlei schwächende und hypnogene Wirkung ausübt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Psychotropes Arzneimittel, enthaltend Glaziovin oder eines seiner Säui ^additionssalze.

   Die Erfindung betrifft ein psychotropes Arzneimittel welche Glaziovin als therapeutisch wirksame Komponente enthält. Dieses Alkaloid hat, wie zwischenzeitlich gefunden wurde, die folgende Formel (I)