DE973048C - Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeigneten substituierten Morpholinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeigneten substituierten MorpholinenInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeigneten substituierten Morpholinen In der deutschen Patentschrift 843 412 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(3', 4'-Dioxyphenyl)-morpholin beschrieben, wobei eine Lösung eines Salzes des I-(3', 4'-Dioxyphenyl)-i-oxyäthanolaminoäthans, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure, längere Zeit sich selbst überlassen wird oder kürzere Zeit, gegebenenfalls unter Zusatz von Säure, auf erhöhte Temperatur erhitzt wird. Es war hierbei überraschend, daß sich das i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-i-oxy-2-äthanolaminoäthan so leicht durch Ringschluß in das entsprechende Morpholin überführen ließ.
- Es wurde nun gefunden, daß sich ganz allgemein substituierte Morpholine unter ähnlichen ' milden Reaktionsbedingungen aus substituierten Diäthanolaminen herstellen lassen. Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen der allgemeinen Formel worin R einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet. Man geht dabei von einem substituierten Diäthanolamin der allgemeinen Formel R-CHOH-CH,-NH-CH,-CHZOH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, aus, das bei der Behandlung mit wäßrigen oder wäßrigalkoholischen Säuren unter Ringschluß ein substituiertes Morpholin der oben angegebenen allgemeinen Formel bildet.
- Der Ringschluß erfolgt unter verhältnismäßig milden Bedingungen. Es kann bei Zimmertemperatur gearbeitet werden, doch wird die Reaktionsmischung vorzugsweise gelinde erwärmt oder auf dem` Wasserbad erhitzt.
- Als Säuren, welche bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, seien beispielsweise unter anderen erwähnt: Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Salzsäure.
- Das als Ausgangsmaterial verwendete substituierte Diäthanolamin kann in vorteilhafter Weise hergestellt werden, indem man ein Halogenmethyl-oxyphenylketon zunächst mit Äthanolamin oder N-Benzyläthanolamin umsetzt und das so erhaltene Äthanolaminomethyl-oxyphenylketon bzw. dessen N-Benzylderivat katalytisch hydriert, wobei die Ketogruppe zur Carbinolgruppe reduziert und der gegebenenfalls vorhandene Benzylrest entfernt wird.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Morpholine sind wertvolle Pharmazeutika. So hat die pharmakologische Untersuchung dieser Substanzen und ein Vergleich mit dem schon bekannten 2-(3', 4.'-Dioxyphenyl)-morpholin (IV) ergeben, daß die drei 2-Oxyphenylmorpholine, nämlich 2-(4'-Oxyphenyl)-morpholin (I), 2-(3'-Oxyphenyl)-morpholin (II) und 2-(2'-Oxyphenyl)-mc.:ipholin (III), überraschenderweise eine andere Wirkung haben als die erwähnte bekannte Substanz (IV). Letztere zeigt in ihrer Wirkung auf den Kreislauf eine überraschende Ähnlichkeit mit dem Adrenalin, das bekanntlich den Blutdruck außerordentlich rasch und stark, aber nur für sehr kurze Zeit erhöht. Wegen seiner kurzen Wirkungsdauer hat das Adrenalin bei der Behandlung von Kreislaufschwächen auch nie irgendeine Bedeutung erlangen können.
- Die absolute vasokonstriktorische Wirkung der Substanz (I) beträgt zwar nur etwa ein Fünfzehntel von derjenigen der Substanz (IV), doch bleibt diese Wirkung. für eine wesentlich längere Zeit bestehen, als dies bei der Substanz (IV) der Fall ist. Aus diesem Grunde stellt die Substanz (I) ein Therapeutikum dar, das bei Kreislaufschwächen besondere Vorteile bietet.
- Die blutdruckerhöhende Wirkung der Substanz (1I) beträgt etwa ein Achtel von derjenigen des Dioxyphenylmorpholins (IV). Wie bei Substanz (I) ist jedoch die Wirkungsdauer gegenüber derjenigen der Substanz (IV) stark protrahiert. Außerdem wird die Substanz (II) bei peroraler Verabreichung sehr gut resorbiert.
- Auch für die Substanz (III) wurde eine vasokonstriktorische Wirkung festgestellt, die der der Substanz (I) gleicht, insbesondere ebenfalls durch lange Dauer ausgezeichnet ist. Ihre absolute blutdrucksteigernde Wirkung beträgt etwa ein Dreißigstel von der der Substanz (IV).
- Kreislaufmittel vom Typ des Adrenalins sind gegenüber oxydierenden Einflüssen besonders empfindlich, wodurch Verfärbungen der Lösungen dieser Mittel eintreten. Wäßrige Lösungen der erfindungsgemäß hergestellten Morpholinderivate (I), (II) und (III) sind jedoch stabil und verfärben sich auch nach wochenlangem Stehen nicht.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
- Beispiel i 2-(p-Oxyphenyl)-morpholin Das aus i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-bromäthan durch Umsetzung mit Monoäthanolamin erhaltene i-(p-Oxyphenyl)-i-oxo-2-äthanolaminoäthan wird in sein Chlorhydrat übergeführt und in Methanol mit Palladium bei Zimmertemperatur hydriert. Aus der schwach sauer reagierenden Lösung wird das Methanol abdestilliert, wobei direkt das Chlorhydrat des 2-(p-Oxyphenyl)-morpholins vom F. = 22o° auskristallisiert. Beispiel 2 2-(m-Oxyphenyl)-morpholin i-(m-Oxyphenyl)-i-oxy-2-äthanolaminoäthan, hergestellt durch katalytische Hydrierung von i-(m-Oxyphenyl)-i-oxo-2-äthanolaminoäthan, wird mit der zehnfachen Menge 2o°/jger Salzsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, über Tierkohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ammoniak stark alkalisch gemacht. Es kristallisiert die Base des 2-(m-Oxyphenyl)-morpholins 'aus. Dann wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen. F. = i77°, Ausbeute: 35 °/o der Theorie.
- Beispiel 3 2-(o-Oxyphenyl)-morpholin Es wird gemäß Beispiel i gearbeitet, jedoch ausgehend von i-(o-Oxyphenyl)-i-oxo-2-bromäthan. Hierbei wird das 2-(o-Oxyphenyl)-morpholin in Form seines Hydrochlorids vom F. = i87° erhalten. Ausbeute: 330/" der Theorie.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von als Heilmittel geeigneten substituierten Morpholinen der allgemeinen Formel worin R einen durch eine Hydroxylgruppesubstituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB substituierte Diäthanolamine der allgemeinen Formel R-C H 0 H-C H2-N H-CH2-C H2-0 H, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter milden Bedingungen mit wäBrigen oder wäBrig-alkoholischen Säuren behandelt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2566097. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung unter Erhitzen, z. B. auf Wasserbadtemperatur, oder bei der Siedetemperatur der verwendeten wäBrigen oder wäBrig-alkoholischen Säure durchgeführt- wird.
Priority Applications (1)
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2566097A (en) * | 1948-03-02 | 1951-08-28 | Ernst Boehringer | 2-(3:4-dihydroxyphenyl) morpholine and its preparation |
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1952
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Patent Citations (1)
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