DE2307795C3

DE2307795C3 - 11 beta 17alpha, 21 Trihydroxy-6

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Publication number: DE2307795C3
Application number: DE19732307795
Authority: DE
Priority date: 1972-02-18
Filing date: 1973-02-16
Publication date: 1977-06-30

Description

C-CH₂-O-C=O

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 21-Mesylat der Formel III

-C-CH₂-O-SO₂-CH₃ O

CH,

CH₃

(III)

mit einem Doppelsalz der m-Sulfobenzoesäure in Anwesenheit eines Dialkylamins umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung über ein in saurer Form verwendetes Ionenaustauscherharz leitet, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R ein Alkalimetallatom darstellt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Grundbestandteil mindestens eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 enthalten.

[3,2-c]pyrazolo-21-m-sulfobenzoat der allgemeinen Formel

-C-CH₂-O-C=O

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Her- zo stellung einer Verbindung der allgemeinen Forme] I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III

„ _Y Ί rr C-CH₂-O-SO₂-CH₃

(III)

mit einem Doppelsalz der m-Sulfobenzoesäure in Anwesenheit eines Dialkylamins umsetzt und darauf das erhaltene Produkt über ein Ionenaustauscherharz leitet, das in saurer Form verwendet wird, wobei man das Produkt der allgemeinen Formel I erhält, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, und gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd umsetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R ein Alkalimetallatom darstellt.

Die Verbindung der Formel III, das 21-Mesylat, wird in bekannter Weise dadurch erhalten, daß man ein funktionelles Derivat der Methansulfonsäure mit dem 11,ϊ,17α,21 - Trihydroxy - 6,16« - dimethyl - 2,4,6-pregnatrien - 20 - on - 2' - phenal[3,2 - c]pyrazol der Formel II

CH₁

C-CH₂OH

(H)

Die Erfindung betrifft ein 11/3,17a,2t-Trihydroxy- 6,16a - dimethyl - 2,4,6 - pregnatrien - 20 - on - 2' - phenylumsetzt.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind,

daß sie als wirksamen Grundbestandteil mindestens eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 enthalten.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel 1 arbeitet man vorzugsweise wie folgt:

Man läßt die Verbindung der Formel JU bei einer Temperatur von etwa 95°C mit dem Natrium-m-sulfobenzoat in Anwesenheit von Dimethylformamid reagieren und leitet darauf das erhaltene Produkt über ein Ionenaustauscherharz (saure Form), um die Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R ein Wasserstoflatom darstellt.

Falls dies gewünscht wird, setzt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Natriumhydroxyd umer Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 um, worin R ein Matriumatom darstellt. Gleichermaßen setzt man, falls dies gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit anderen Alkalimetallhydroxyden, wie denen des Lithiums oder Kaliums, um.

Die Derivate der allgemeinen Formel I besitzen sehr interessante pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften. Insbesondere hat man beispielsweise festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, eine Wirkungsdauer besitzt, die im Vergleich mit der der Ester des gleichen Alkohols, d. h. des 11/ί,17α^1 - Trihydroxy - 6,16a - dimethyl-2,4,6 - pregnatrien - 20- on - 2' - phenal[3,2 - c]pyrazols, überraschenderweise beträchtlich verlängert ist.

Solche Ester sind in der französischen Patentschrift 14 82 808 beschrieben.

Klinische Untersuchungen haben die beträchtliche Wirksamkeit der Verbindungen, insbesondere bei der Behandlung von asthmatischen Zuständen, bestätigt. Man hat so eine regelmäßige und lang andauernde Wirkung des 21-m-SuIfobenzoats der Formel I (R = H) festgestellt, wohingegen bestimmte bekannte Derivate wenig wirksam sind.

Aufgrund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere der antiinflammatorischen, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I für therapeutische Zwecke sehr nützlich. Sie können beispielsweise beim Menschen zur Behandlung von akuten oder chronischen rheumatischen Erkrankungen, von entzündlichen Dermatosen, von Asthma und durch Viren bedingter Hepatitis verwendet werden.

Die gebräuchliche Dosis hängt von der jeweiligen Erkrankung, dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und dem Verabreichungswege ab. Sie kann beispielsweise von 0,1 mg bis 10 mg pro Tag beim Menschen auf intramuskulärem Wege betragen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die zur oralen, parenteralen oder lokalen Anwendung bestimmt sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise in fester oder flüssiger Foito oder in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten Formen vorliegen, wie in Form von einfachem Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granulaten, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Suppositorien, verschiedenen injizierbaren Präparatem, wie Lösungen, Suspensionen, sterilen zur sofortigen Anfertigung und Verabreichung aufzulösenden Pulvern, Salben, Cremen, Gels und Aerosolen. Sie werden nach den üblichen pharmakotechnischen Methoden hergestellt. Der oder die wirksamen Bestandteile können mit üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten eingearbeitet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern,

ίο fetten Gundlagen auf tierischer oder pflanzlicher Basis, Paraffinderivaten, Glykolen, verschiedenen Benetzungsmitteln, Dispergiermitteln, Emulgiermitteln und Konservierungsmitteln.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

11/ϊ,17α,21 -Trihydroxy-o.Ioa-dimethyl^.o/regnatrien-20-on-2'-phenyl[3,2-c]-pyrazolo-21-m-:5ulfobenzoat (saure Form, R =H):

A: Herstellung des 21-Mesylats des ll/?,17u,2i-Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 2,4,6 - pregnalrien - 20 - on-2'-pheny![3,2-cjpyrazols

Man löst 10,33 g (0,0212MoI) 11/U 7u,21-Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 2,4,6 - pregnatrien - 20 - on-2'-phenyl[3,2-c]pyrazol in 60 ml Methyläthylpyridin und rührt etwa 10 Minuten bei einer Temperatur von + 24⁰C.

Man bringt in die gebildete Lösung während etwa 5 Minuten 3,3 ml (0,0424 Mol) Methansulfonylchlorid ein.

Man erhöht die Temperatur von +24⁰C auf + 28° C während 10 Minuten, kühlt anschließend auf + 10⁰C ± 2° C in einem Eisbad ab und behält diese Temperatur 1 Stunde bei.

Man gießt dann die Lösung in eine aus 250 ml destilliertem Wasser und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebildete Mischung ein. Man rührt 2 Stunden und stellt anschließend den pH auf 1 ein.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit V/asser bis zum pH = 4—5, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum zur Trockne.

Man erhält ein amorphes Produkt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Elviieren mit einer Mischung von Äthylacetat-(4)-Benzol (6) reinigt. Man isoliert 7,7 g eines weißen amorphen Produkts, das man aus einer Mischung Aceton-Wasser (1/1) umkristallisiert.

Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 6,56 g (55% Ausbeute) des 21-Mi:sylats des 11 ß, 17a,21 -Trihydroxy-6,16a-dimethyl- 2,4,6-pregnatrien-20-on-2'-phenyI[3,2-c]pyrazols in Form eines weißen kristallinen Produkts, das in Äthanol, Chloroform, Aceton und Äthylacetat löslich ist und unlöslich ist in Wasser und bei 195°C schmilzt. [u]? = +1,5 ± l°(c = 0,65%,Chloroform).

B: 1 lß,\7a,2\ - Trihydroxy - 6,16« - dimethyl · 2,4,6-pregnatrien-20-on-:i'-phenyl[3,2-c]pyrazolo-21-m-

sulfobenzoat (saure Form, R = H)

Man erwärmt 3 f» (0,0132MoI) Mononatrium-m-Sulfobenzoat in 3 ml destilliertem Wasser auf 90 bis 95°C und fügt 1,03 g (0,0123 Mol) Natriumbicarbonat zu und rührt 10 Minuten. Man fügt anschließend zu der Lösung 100 ml Dimethylformamid und destilliert zur Entfernung des gesamten Wassers. Man kühlt auf 95°C ab und bringt auf einmal 5 g (0,0088 Mol) des

21-Mesylats des ll/J,17a,21 -Trihydroxy-6,1Ou-dimethyl - 2,4,6 - pregnatrien - 20 - on - 2'phenyl[3,2 - c]-pyraiols ein. Man rührt 5 Stunden bei 95° C unter einem Stickstoffstrom. Man konzentriert im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 100 ml einer äthanolischen Lösung mit 50% Wasser auf. Man leitet anschließend die erhaltene Lösung über ein saures Ionenaustauscherharz vom Typ Dowex 50 H®. Man sammelt das Eluat und vertreibt den Alkohol durch Destillation im Vakuum (12 mm Hg, Temperatur < 50⁰C), Die Säure kiiistaUistert und man saugt sie ab und wäscht sie viermal mit destilliertem Wasser. Nach einem zweiten Überleiten über Ionenaustauscherharz, gefolgt von einer !Destillation im Vakuum, gewinnt man ein cremefarlbenes festes Produkt, das man in 60 ml Aceton löst. Man fügt darauf 60 ml Wasser zu und konzentrieit die Lösung. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit einer Mischung von Aceton (15) und Wasser (60). Das erhaltene Produkt wird nochmals in 70 ml Aceton gelöst und mit 60 ml Wasser versetzt, worauf die Lösung konzentriert wird. Man sauigt die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie mit einer Mischung von Aceton (25) und Wasser (60).

Man erhält ein rohes Produkt, das aus einer Mischung von Aceton-Wasser (1/1) umkristallisiert wird. Nach dem Konzentrieren werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und mit einer Mischung von Aceton (15) und Wasser (50) gewaschen.

Man erhält nach dem Trocknen im Vakuum 4,05 g des 11 ß, 17a,21 - Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 2,4,6-pregnatrien - 20 - on - 2' - phenyl[3,2-c]pyrazolo- 21 - msulfobenzoats in einer Afsl>eute von 68,5% in Form von feinen Nadeln, die bei 280°C schmelzen. Die Verbindung ist in einer Mischung von Wasser-Aceton und Wasser-Äthanol löslich und wenig löslich in Aceton, Wasser, Äthanol, [a]i? = +103° ± 2° (c = 1 %, Äthanol mit 50% Wasser).

Analyse: C₃₇H₄₀O₈N₂S = 672,78

Berechnet ... C 66,05, H 5,99, N 4,17, S 4,77%;
gefunden .... C 65,8, H 6,3, N 4,0, S 4,6%.

B e i s ρ i e 1 2

^^yyy

2,4,6-pregnatrien-20 on-2'-phenyl[3,2-c]pyrazolo-

21-m-natriumsulfobenzoat (R = Na)

Man bringt 1,6 g (0,00238 Mol) des 11/?,17«,21 -Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 2,4,6 -ρ regnatrien - 20 - on-2'-phenyl[3,2-c]pyrazole-21-m-sulfübenzoat in eine Lösung ein, die aus 23,8 ml 0,1 n-Natriunihydroxyd und 137 ml destilliertem Wasser besteht. Man läßt die Mischung leicht anwärmen, um eine klare Lösung zu

s erhalten, und stellt dann den pH-Wert auf 7,3 durch Zusatz von kleinen Mengen des freien 1 l/?,17u,21-Trihydroxy - 6,16u - dimethyl - 2,4,6 - pregnatrien - 20 - on-

2'-phenyl[3,2-c]pyrazolo-21 -m-sulfobenzoats ein.

Man filtriert die Lösung und lyophilisiert das erhaltene Filtrat. Man erhält 1,61 g (97,5% Ausbeute) des 1 l/f,!7«,21 - Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 2,4,6-pregnatrien-20-on-2'-phenyl[3,2-c]pyrazolo-21-m- natriumsulfobenzoats in Form eines blaß-gelben Pulvers, das in Wasser löslich ist.

Analyse: C₃₇H₃₉O₈N₂NaS = 694,77

Berechnet ... C 58, H 6,14, N 3,63, Na 3,01

S 4,2%;

gefunden ... C 58,5, H 6,2, N 3,8, Na 3,1,
S 4,1%.

UV-Spektrum — Äthanol:

max. 228 nm
max. 282 nm
max. 314 mn

Ej* = 300
El* = 242
E|* = 273

= 18 900

Nujol:

1R-Spektrum

Keton bei 1715 cm""¹,
1594 und 1499 cm"¹.

C = C aromatisch bei

Bereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen:

A) Man stellt injizierbare Präparate der folgenden Zusammensetzung her:

11ß,\7u,21 -Trihydroxy-6,16a-dimethyl-2,4,6-pregnatrien-20-on-2'-phenyl-[3,2-c]pyrazolo-21-m-sulfobenzoat in

saurer Form 3 mg

Träger ad 2 cm³

B) Man stellt Tabletten folgender Formulierung her:

1Ϊ ß, 17a,21 -Trihydroxy-6,16a-dimethyl-

2,4,6-pregnatrien-20-on-2'-phenyl-

[3,2-c]pyrazolo-21-m-natriumsulfo-

benzoat 1 mg

Träger in ausreichender Form für
eine Tablette

(Träger: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)

Claims

A\

Patentansprüche:

f 1. 11|ϊ,17α,21 - Trihydroxy - 6,16α - dimethyl 2,4,6-pregnatrien-20-on-2'-phenyl[3,2-c]pyrazolo 2.1-m-sulfobenzoat der allgemeinen Formel

CH₃