DE3446371A1 - 5-pyrimidincarboxamide und 5-pyrimidinthiocarboxamide und ihre verwendung zur behandlung von leukaemie und tumoren - Google Patents
5-pyrimidincarboxamide und 5-pyrimidinthiocarboxamide und ihre verwendung zur behandlung von leukaemie und tumorenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue 5-Pyrimidincarboxamide
und 5-Pyrimidinthiocarboxamide und auf die pharmakologisch
annehmbaren Additionssalze und Nucleoside hiervon.Sie bezieht sich insbesondere auf neue 5-Pyrimidincarboxamid-
und 5-Pyrimidinthiocarboxamidderivate, die sich durch eine Wirksamkeit gegen Leukämie und Tumore auszeichnen, auf
Arzneimittel, die solche Derivate als Wirkstoffe enthalten, und auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Einleitung
der Regression von Leukämie und/oder der Hemmung des Wachstums von Tumoren.
1^ 5-Pyrimidincarboxamide, insbesondere 5-Carboxamide von Barbitursäure,
sind bereits bekannt und als mögliche Mittel gegen Krebs beschrieben worden. In JP-OS 1445/64 wird die
Verwendung von Verbindungen der Formel
nämlich 5-Phenylcarbamoylbarbitursäure (worin R Wasserstoff
ist) und 1-substituierter Phenylcarbamoy!barbitursäuren
(worin R Alkyl oder Phenyl ist) für solche Zwecke beschrieben. Eine Untersuchung in vivo an Ehrlich Asciteskarzinom
bei der Maus zeigt, daß die nichtsubstituierte Verbindung zwar eine Antitumorwirksamkeit aufweist, dies
jedoch weder für ihr 1-Methylderivat noch ihr 1-Phenylderivat
gilt. In diesem Zusammenhang wird hingewiesen auf Chem. & Pharm. Bull. (Tokyo) 8, 1021 bis 1028 (1960).
Analoge Verbindungen zu ähnlichen Barbitursaurederivaten sind in der Literatur ebenfalls schon beschrieben worden.
So werden beispielsweise N-substituierte 2-Amidocarbonylthiobarbitursäuren
der allgemeinen Formel
(II) I Il
worin R Alkyl, Alkenyl, verschiedenartig substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Carbonyl oder gegebenenfalls substitu-
2 3
iertes Aryl oder Aralkyl ist, R und R unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder
Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als
2 3
einer der Substituenten R und R Wasserstoff ist, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, in DE-OS 24 05 732 und US-PS 3 961 061 beschrieben. Darin wird auch angegeben, daß diese Thiobarbitursäurederivate insektizide, acarizide, fungizide und bakterizide Eigenschaften aufweisen.
einer der Substituenten R und R Wasserstoff ist, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, in DE-OS 24 05 732 und US-PS 3 961 061 beschrieben. Darin wird auch angegeben, daß diese Thiobarbitursäurederivate insektizide, acarizide, fungizide und bakterizide Eigenschaften aufweisen.
In der Patentliteratur werden auch noch andere 5-carboxamidosubstituierte
Thiobarbitursäuren beschrieben, wie Verbindungen der allgemeinen Formel
(III) 35
worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, R. und R2 jeweils Alkyl,
Alkenyl, Benzyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl sein können, R_ Halogen, Nitro oder Trihalogenmethyl
sein kann, R. Wasserstoff, Halogen oder Trihalogenmethyl ist und R5 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy
bedeutet. Verbindungen dieser Art gehen aus der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 74
und US-PS 4 283 444 hervor, worin auch angegeben ist, daß sich diese Verbindungen zum Schutz von keratinartigem Mate-I^
rial, insbesondere Wolle, gegenüber einem Befall durch Insekten eignen.
Eine der Aufgaben der Erfindung besteht in der Schaffung einer neuen Klasse von 5-Pyrimidincarboxamiden und 5-Pyrimidinthiocärboxamiden,
insbesondere einer neuen Gruppe von 5-Carboxamido- oder 5-iMocarboxamido-2-thio- oder -2-selenobarbitursäurederivaten,
die sich als Mittel gegen Leukämie und Tumore eignen, und hierdurch sollen auch neue
Anwendungsarten und Arzneimittel auf Basis solcher Verbindüngen bereitgestellt werden. Weitere Ziele und Aufgaben
der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung über bevorzugte Ausführungsformen hervor.
Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen sind die 5-Carboxamido-
oder 5-Thiocarboxamidoderivate von 2-Thio- oder 2-Selenobarbitursäure mit der allgemeinen Formel
*· worin R, und R„ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Allyl, Aralkenyl oder Aralkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten, oder ein Kohlenhydratrest sind, R- Wasserstoff, C-j-C.-Alkyl oder Aryl ist,
R. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl
oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy,
15 Thienyl oder Thienylmethyl, W Sauerstoff oder Schwefel ist, X Schwefel oder Selen ist und
Y und Z jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder Selen bedeuten,
und die pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon.
Additionssalze der oben erwähnten Verbindungen können mit
einer Reihe pharmakologisch annehmbarer organischer und anorganischer salzbildender Reagenzien gebildet werden. Geeignete
Additionssalze lassen sich daher beispielsweise bilden, indem man die jeweilige organische Säure mit einem
Äquivalent einer Base, beispielsweise einem organischen Amin, wie Triethylamin oder N-Methylglucamin, und anorganischen
Kationen, wie Natrium, Kalium und dergleichen, vermischt. Die Additionssalze der organischen Säuren der
Erfindung sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die sowohl in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol und
Ethanol als auch in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Benzol, Toluol und dergleichen,
verhältnismäßig unlöslich sind. Sie lösen sich jedoch etwas in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid
und Dimethylsulfoxid.
Steht R, oder R2 andererseits für einen Kohlenhydratrest,
dann kann dieser Rest beispielsweise Furanosyl (wie Arabinofuranosyloder Ribofuranosyl), Pyranosyl (wie Glucopyranosyl),
ein Deoxyderivat hiervon oder ein aliphatisches Analoges hiervon sein (wie Hydroxyalkoxyalkyl oder Polyhydroxyalkylgruppen
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkoxy- und Alkylreste hiervon, beispielsweise 2-Hydroxyethoxymethyl
oder 2,3-Dihydroxypropyl). Unter der Angabe Kohlenhydratrest werden vorliegend solche cyclische
und acyclische Gruppen verstanden, die Pyrimidinnucleoside oder Pyrimidinpseudonucleoside bilden, wie Materialien unter
Einschluß sowohl der cyclischen als auch der acyclischen Gruppen der oben angegebenen Art.
1^ Die 5-Carboxamido- oder 5-Thiocarboxamido-2-thiobarbitursäurederivate
können in der in Formel IV gezeigten Form oder in irgendeiner tautomeren Form hiervon vorkommen. Des
leichteren Verständnisses wegen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hierin einfach in der in Formel IV gezeigten
Form erläutert, doch sollen darunter selbstverständlich auch die Tautomeren hiervon oder die Tautomerengemische
hiervon verstanden werden.
Von den oben erwähnten Verbindungen sind die 5-Pyrimidincarboxamide
und 5-Pyrimidinthiocarboxamide, worin R, und R2
jeweils Wasserstoff sind, oder worin einer der Substituenten R, oder R„ Wasserstoff und der andere ein Kohlenhydratrest
ist, neu. Ferner stellen auch die 5-Pyrimidincarboxamide und 5-Pyrimidinthiocarboxamide von 2-Selenobarbitursäure
neue Verbindungen dar.
Die 5-Carboxamid-2-thiobarbitursäurederivate können ohne weiteres hergestellt werden, indem man 2-Thiobarbitursäure
mit Phenylisocyanat oder einem geeigneten sonstigen Organoisocyanat
in Gegenwart eines Lösungsmittels oder dispergierenden Mediums umsetzt, wie Dimethylsulfoxid, Pyridin, Dimethylformamid,
N-Methy!pyrrolidon, Dimethy!acetamid, SuI-
* folan, Tetrahydrothxophenoxid oder Acetonitril. Durch Zusatz
eines tertiären Amins, wie Triethylamin, oder einer organischen Base, wie Pyridin, lassen sich bekanntlich
Reaktionen erleichtern, an denen Isocyanate oder Isothiocyanate beteiligt sind. Die Molverhältnisse von 2-Thiobarbitursäure
zum Phenylisocyanat können von etwa 2 : 1 bis 1 : 2 reichen, und sie liegen vorzugsweise bei etwa 1,1 : 1
bis 1 : 1,1, wobei stöchiometrische Mengenverhältnisse im allgemeinen genügend sind. Die Umsetzung kann bei Temperatüren
von etwa 00C bis 2000C durchgeführt werden, wobei
gewöhnlich bei etwa 24 bis 1600C gearbeitet wird. In den
meisten Fällen läuft die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 80 bis 1000C zufriedenstellend ab. Die Bildung der
5-Carboxamidderivate ist innerhalb von Reaktionszeiten von etwa 0,5 bis 6 Stunden, und gewöhnlich von etwa 2 bis 4
Stunden, praktisch beendet.
Wahlweise können die Carboxamide und die Thiocarboxamide
hiervon auch nach anderen Wegen hergestellt werden. So kann man beispielsweise Thioharnstoff mit geeignet substituierten
Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediestern (hergestellt in bekannter Weise durch Umsetzung von Malonsäurediestern
mit geeignet substituierten oder unsubstituierten Arylisocyanaten) umsetzen und die dabei erhaltenen Produkte
abtrennen und gewinnen. Gewünschtenfalls läßt sich bei
dieser Reaktion anstelle von Thioharnstoff auch ein geeigneter S-substituierter Pseudothioharnstoff der allgemeinen
Formel
R-S-
verwenden, wobei die erhaltene 2-substituierte Thiopyrimidinylverbindung
dann mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon (beispielsweise
NaSH) umgesetzt wird, so daß das gewünschte 2-Thioxopyridincarboxamid
oder 2-Thioxopyrxdinthiocarboxamid entsteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt
werden, indem man die entsprechenden unsubstituierten Pyrimidine zuerst mit einem Dialkylsulfat oder einem sonstigen
Alkylierungsmittel umsetzt, das dabei erhaltene 2-(Alkyl thio)pyridindion dann mit einem geeigneten unsubstituierten
oder substituierten Organoisocyanat umsetzt und so die gewünschte 5-Carboxamido- oder 5-Thiocarboxamidogruppe
bildet, und das so erhaltene Produkt dann zur Bildung des gewünschten Produkts mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz
oder Ammoniumsalz hiervon zur Reaktion bringt.
Die Carboxamid- oder Thiocarboxamidverbindungen lassen sich
ferner auch einfach durch Austausch der Aminogruppen an den entsprechenden 2-Aminopyrimidincarboxamiden oder 2-Aminopyrimidinthiocarboxamiden
oder an den Alkalimetallsalzen oder Ammoniumsalzen hiervon herstellen, wodurch man die
gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen erhält.
^O Die Carboxamide und Thiocarboxamide der 2-Selenobarbitursäure
werden hergestellt, indem man Selenharnstoff in der oben beschriebenen Weise mit den geeigneten Arylaminocarbonylpropandicarbonsäure-diestern
umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zytotoxische Mittel,
die sich zur Einleitung der Regression von Blutkrankheiten, wie Leukämie, und auch zur Hemmung des Wachstums fester
und nichtfester Tumore eignen. Sie können allein oder in Kombination mit anderen, für diese Zwecke geeigneten chemotherapeutischen
Mitteln verwendet werden. Unter den hierin verwendeten Begriffen Regression und Hemmung wird eine
Blockierung oder Verzögerung des Wachstums des bösartigen Tumors oder der sonstigen Manifestation der Erkrankung im
Vergleich zum Verlauf der Erkrankung ohne eine solche Be-
35 handlung verstanden.
Zur Einleitung der Regression von Leukämie und zur Hemmung
des Wachstums von Tumoren werden die verschiedenen erfindungsgemäßen
5-Pyrimidincarboxamide und 5-Pyrimidinthiocarboxamide
Mäusen im allgemeinen in Mengen von etwa 12
bis 200 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 25 bis 5
100 mg/kg Körpergewicht, verabreicht. Die Beziehung in den Dosierungen für Säugetiere anderer Größe und Art wird in
Cancer Chemotherapy, Reg. 50, Nr. 4, Seiten 219 bis 244 (1966) beschrieben.
Die Dosierungshöhe kann natürlich so eingestellt werden, daß sich eine optimale therapeutische Wirkung ergibt. So
können beispielsweise täglich mehrere unterteilte Dosen verabfolgt werden oder man kann die jeweilige Dosis proportional
erniedrigen, wie dies der jeweils zu behandelnde Zustand gebietet.
Die Wirkstoffe werden zweckmäßigerweise parenteral, intraperitoneal,
intravenös oder oral verabfolgt. Es können auch Lösungen oder Dispersionen der Wirkstoffe in Wasser
zubereitet werden, wobei man zweckmäßigerweise auch noch ein oberflächenaktives Mittel, wie Hydroxypropylcellulose,
mitverwendet. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen hiervon oder in
Ölen zubereitet werden. Gewöhnlich enthalten solche Zubereitungen auch ein Konservierungsmittel, um ein Wachsen
von Mikroorganismen zu unterbinden.
Zu für Injektionszwecke geeigneten pharmazeutischen Formen
gehören sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver, aus denen sich bei Bedarf sterile injizierbare
Lösungen oder Dispersionen zubereiten lassen. Für solche Anwendungszwecke muß die jeweilige pharmazeutische Form
steril und so fließfähig sein, daß sie sich leicht spritzen läßt. Sie muß unter den Bedingungen der Herstellung
un<i Aufbewahrung stabil sein und gegenüber dem kontaminierenden
Einfluß von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein.
Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein dispergierendes Medium sein, wie beispielsweise Wasser, Ethanol, ein PoIyol
(wie Glycerin, Propylenglykol, ein flüssiges Poiyethylenglykol und dergleichen), ein geeignetes Gemisch hiervon
δ oder ein Pflanzenöl. Die jeweils benötigte Fließfähigkeit läßt sich erzielen,indem man beispielsweise einen Oberflächenüberzug,
wie einen Überzug auf Basis von Lecithin, vorsieht, im Falle einer Dispersion für die erforderliche
Teilchengröße sorgt oder oberflächenaktive Mittel anwendet.
Eine Konservierung gegenüber dem Einfluß von Mikroorganismen läßt sich durch die verschiedensten antibakteriellen
und antifungalen Mittel erreichen, wie beispielsweise durch Verwendung von Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure,
Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen empfiehlt sich vorzugsweise auch die Mitverwendung isotonischer Mittel,
wie beispielsweise von Zuckern oder Natriumchlorid, in der Dosierungsform. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren
Formulierungen läßt sich durch Mitverwendung von absorptionsverzögernden Mitteln erreichen, wie bei-
20 spielsweise von Aluminiummonostearat und Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in das jeweils geeignete Lösungsmittel
im Gemisch mit den gegebenenfalls erforderlichen
verschiedenen anderen Bestandteilen der oben angegebenen Art einträgt und die erhaltene Lösung dann einer Sterilfiltration
unterzieht. Dispersionen werden im allgemeinen hergestellt, indem man den sterilisierten Wirkstoff zu einem
sterilen Träger gibt, der das dispergierende Medium und irgendwelche sonstige erforderliche Zusätze enthält. Werden
zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen dagegen sterile Pulver verwendet, dann werden diese Pulver vorzugsweise
hergestellt, indem man eine sterile filtrierte Lösung der gewünschten Bestandteile einer Vakuumtrocknung
gg oder Gefriertrocknung unterzieht und so zu einem Pulver
aus dem Wirkstoff und irgendwelchen weiteren erwünschten Zusätzen gelangt.
Unter einem pharmazeutisch annehmbaren und praktisch nichttoxischen Träger oder Hilfsstoff werden vorliegend Lösungsmittel,
dispergierende Medien, Beschichtungsmittel, antibakterielle und antifungale Mittel, isotonische Mittel,
5
absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen verstanden.
Der Einsatz solcher Medien und Mittel als Träger oder Hilfsstoffe für pharmazeutisch wirksame Substanzen ist in
der Technik bekannt. All diese bekannten Mittel können daher zur Herstellung der erfindungsgemäßen therapeutischen
Formulierungen verwendet werden, sofern sie mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich und diesem gegenüber nicht
toxisch sind. Die therapeutischen Formulierungen können zusätzlich auch noch andere und ergänzende Wirkstoffe enthalten.
15
15
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden mit Vorteil
zu Einheitsdosierungsformen formuliert, da sie sich dann leichter verabreichen und gleichförmiger dosieren lassen.
Unter einer solchen Einheitsdosierungsform wird eine phy-
^ sikalisch diskrete Einheit verstanden,die sich als Einheitsdosis
für die jeweils zu behandelnden Säugetiere verwenden läßt. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte Wirkstoffmenge,
die so berechnet ist, daß sich der gewünschte therapeutische Effekt ergibt, in Verbindung mit dem benötigten
pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Spezifikationen für die Einheitsdosierungsformen werden bestimmt
und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem damit zu erzielenden besonderen
therapeutischen Effekt und (b) die zwangsläufigen Begrenzungen infolge der Tatsache, daß der Wirkstoff jeweils
in einer Form vorliegen muß, die sich zur Behandlung des jeweiligen Krankheitszustande eignet, ohne daß hierbei
übermäßige cytotoxische Nebenwirkungen auftreten.
Eine Regression von Leukämie und eine Hemmung des Tumorwachstums läßt sich beispielsweise durch tägliche Wirkstoff
dosierung während einer Zeitdauer von 5 oder 10 Tagen
oder sogar noch langer erreichen. Natürlich kann auch mit
einer Mehrfachdosierung oder einer Dosierung während irgendeiner
erwünschten Zeitdauer gearbeitet werden. Hierdurch wird der jeweilige therapeutisch wirksame Bestandteil in
° solchen Mengen verabreicht, daß die Regression und Hemmung an weiterem Wachstum der Leukämie oder des Tumors unterstützt
wird, ohne daß es hierbei zu allzu störenden cytotoxischen Nebeneffekten kommt.
Aus der beigefügten Zeichnung geht eine graphische Darstellung über den Einfluß des Behandlungsschemas und des
Verabreichungswegs einer erfindungsgemäßen Verbindung bei
der Regression lymphoider Leukämie L1210 hervor.
Von den erfindungsgemäßen 5-Pyrimidincarboxamiden und 5-Pyrimidinthiocarboxamiden
sind die Verbindungen aus der oben erwähnten allgemeinen Formel IV bevorzugt, worin R,
und R„ Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste sind, R_
Wasserstoff ist, R. Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl,
2-Methylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl,
4-(C,-Cg)-alkoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl,4-Trifluormethylphenyl
oder Hydroxyphenyl bedeutet, X Schwefel ist und Y, W und Z Sauerstoff sind.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art sind die Verbindungen,
bei denen R3 Wasserstoff ist und R. folgende
Bedeutungen hat: Phenyl (Beispiel 1), 2-Chlorphenyl (Beispiel
2), 2-Methylphenyl (Beispiel 3), 3-Fluorphenyl (Beispiel
4), 4-Fluorphenyl (Beispiel 5), 4-Methoxyphenyl (Beispiel 6), 4-Ethoxyphenyl (Beispiel 7), 2-Fluorphenyl (Beispiel
8), 2,4-Difluorphenyl (Beispiel 9) oder 2-Methoxy-5-methylphenyl (Beispiel 10). Die derzeit besten Ergebnisse
zeigt die Verbindung von Beispiel 1, nämlich 1,2,3,4-Tetrahydro-e-hydroxy^-oxo-N-phenyl^-thioxo-S-pyrimidincarbox-
35 amid.
Die Erfindung wird im folgenden anhand einzelner Beispiele weiter beschrieben. Sie zeigen die Herstellung und die
pharmakologische Untersuchung bevorzugter erfindungsgemäßer
Verbindungen. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in 0C angegeben und alle Mengen in Gewichtsteilen ausgedrückt.
5
5
I. Herstellung der erfindunqsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
A. Umsetzung von Thiobarbitursäure mit Phenylisocyanat
Man löst 14,4 g 2-Thiobarbitursäure (die auch als Dihydro-2-thioxo-4,6-(lH,5H)-pyrimidindion
oder 4,6-Dihydroxy-2-mercaptopyrimidin bezeichnet werden kann) und 11,9 g Phenylisocyanat
in trockenem Pyridin (100 ml). Die Lösung wird unter Rühren erhitzt und etwa 4 Stunden auf 75 bis 850C ge-2^
halten. Der nach Abkühlung ausgefallene orangegefärbte Feststoff wird abgetrennt, mit etwa 25 ml Dimethylformamid
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute = 16,8 g (64 %)
NMR-Spektrum (DMSO) =7,1 bis 8,0 6 (Multiplett, Integral
5), 11,4 δ (Singulett, 1), 12,0 bis 13,7 δ (breites diffuses Signal, 3).
Eine Elementaranalyse für C,,HqN^O^S zeigt folgende Ergebnisse:
Berechnet (%) Gefunden (%) C 50,19 50,30
H 3,45 4,02
35 N 15,96 15,75
Eine Massenspektralanalyse zeigt folgende Ergebnisse:
m/e =
Berechnet 263
Gefunden 263
Die Verbindung zersetzt sich bei über 31O0C. Die Struktur
dieser Verbindung wird durch röntgenkristallographische Untersuchungen ihres Trimethylammoniumsalzes weiter bestätigt.
Man vermischt Thioharnstoff (1,5 g) innig mit Carboxanilidomalonat
(3,6 g), nämlich mit (C2H5O3C)2 CHCONH-^ö),in einem
kleinen Kolben und erwärmt das Reaktionsgemisch sehr
langsam in einem Ölbad. Bei etwa 1150C wird das Reaktionsgemisch halbflüssig, wobei am Boden des Kolbens ein fester Rückstand verbleibt. Bei etwa 1500C beginnt das Reaktionsgemisch dick zu werden, wobei ein flüchtiges Material entweicht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1800C erhitzt,
0,5 Stunden bei dieser Temperatur belassen und anschließend abgekühlt. Auf diese Weise gelangt man zu einem khaki bis
langsam in einem Ölbad. Bei etwa 1150C wird das Reaktionsgemisch halbflüssig, wobei am Boden des Kolbens ein fester Rückstand verbleibt. Bei etwa 1500C beginnt das Reaktionsgemisch dick zu werden, wobei ein flüchtiges Material entweicht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1800C erhitzt,
0,5 Stunden bei dieser Temperatur belassen und anschließend abgekühlt. Auf diese Weise gelangt man zu einem khaki bis
ocker gefärbten pulverförmigen Produkt.
Das Produkt wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet
(1,8 g). Das Massenspektrum dieses Produkts stimmt mit dem Produkt von Beispiel IA überein. Das Molekulargewicht des
Produkts beträgt 263, 171 (Pyrimidincarbonylfragment), 93
(Anilinfragment).
(1,8 g). Das Massenspektrum dieses Produkts stimmt mit dem Produkt von Beispiel IA überein. Das Molekulargewicht des
Produkts beträgt 263, 171 (Pyrimidincarbonylfragment), 93
(Anilinfragment).
Herstellung von N-(2-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
2-Thiobarbitursäure (14,4 g) wird sorgfältig getrocknet,
fein pulverisiert und in trockenem Pyridin (100 ml) suspen diert. Die Suspension wird (unter Rühren) auf etwa 500C er wärmt und mit 2-Chlorphenylisocyanat (15,35 g) versetzt.
Hierbei geht der Großteil der Suspension in Lösung. Das
Gemisch wird 4 Stunden bei 75 bis 850C gerührt und über
fein pulverisiert und in trockenem Pyridin (100 ml) suspen diert. Die Suspension wird (unter Rühren) auf etwa 500C er wärmt und mit 2-Chlorphenylisocyanat (15,35 g) versetzt.
Hierbei geht der Großteil der Suspension in Lösung. Das
Gemisch wird 4 Stunden bei 75 bis 850C gerührt und über
Nacht bei Raumtemperatur belassen.
Das Pyrimidincarboxamid wird als purpurfarbenes Pulver gesammelt.
Es wird mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen, wodurch der Großteil der Färbung entfernt wxrd, worauf man
es erneut suspendiert und in 100 %-igem Ethanol behandelt, sammelt und trocknet. Auf diese Weise erhält man 23 g (77 %)
eines weißlichen Pulvers ohne scharfen Schmelzpunkt, das sich bei über 2500C zersetzt. NMR-Spektrum (DMSO) =7,1 bis
8,3 6 (Multiplett, Integral 4), 11,8 δ (Singulett, 1), 11,7 bis 13,0 δ (breites diffuses Signal, 3).
Massenspektrum = 299 bis 297 (Molekularion, Chlorisotope), 171 (Pyrimidincarbonylfragment), 129 bis 127 (o-Chlorani-1^
lin, Chlorisotope).
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens setzt man 2-Thiobarbitursäure und 2-Methylphenylisocyanat
um, wodurch man das gewünschte Pyrimidincarboxamid als lohfarbenes
Pulver erhält. Es schmilzt bei über 2500C unter Zersetzung. NMR-Spektrum (DMSO) = 2,3 δ (Singulett, Integral
3), 7,15 bis 8,00 6 (Multiplett, 3), 11,4 δ (Singulett, 1), 12,0 bis 13,7 6 (breites diffuses Signal, 3). Massenspektrum
= 277, 171, 107.
Herstellung von N-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
35
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, indem man 2-Thiobarbitursäure und 3-Fluorphenylisocyanat
miteinander umsetzt. Das hierdurch erhaltene entsprechende Pyrimidincarboxamid ist ein pinkfarbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von über 2500C unter Zersetzung. NMR-Spektrum
(DMSO) = 6,7 bis 7,7 5 (Multiplett, Integral 4), 11,4 6 (Singulett, 1), 12 bis 13 6 (breites diffuses Signal, 3).
Massenspektrum = 281, 171, 111.
Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Man suspendiert 2-Thiobarbitursäure (14,4 g) in Pyridin und gibt 4-Fluorphenylisocyanat (13,7 g) zu. Das Reaktionsgemisch
wird eine Stunde auf 900C gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der entstandene Feststoff
wird gesammelt, in Ethanol suspendiert und wiederum gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu
einem fahl-pinkfarbenen Pulver mit einem Schmelzpunkt von
über 2500C unter Zersetzung. NMR-Spektrum (DMSO) = 7,0 bis
7,7 δ (Multiplett, Integral 4), 10,7 bis 11,4 5 (überlappende
breite Singuletts, Gesamtintegral 4). Massenspektrum m/e = 281 (berechnet = 281).
25 Beispiel 6
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung mit 4-Methoxyphenylisocyanat wiederholt, wodurch man
das entsprechende Pyrimidincarboxamid als gelbes Pulver erhält, das bei über 3300C unter Zersetzung schmilzt. NMR-Spektrum
(DMSO) = 3,81 6 (Singulett, Integral 3), 6,9 bis 7,6 6 (zwei symmetrische enge Doubletts, 4), 11,4 G (Singulett,
1), 11,7 bis 12,3 5 (breites diffuses Signal, 3). Massenspektrum = 293, 171, 123.
Herstellung von N-(4-Ethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung mit 4-Ethoxyphenylisocyanat wiederholt, wodurch man
zum entsprechenden Pyrimidincarboxamid in Form eines gelblich-pinkfarbenen
Pulvers mit einem Schmelzpunkt von über
2500C unter Zersetzung gelangt. NMR-Spektrum (DMSO) =1,35
δ (Triplett, Integral 3), 4,1 6 (Quartett, 2), 6,9 bis 7,6 6 (zwei symmetrische enge Dupletts, 4), 11,4 6 .(Singulett,
1), 12 bis 13 δ (niedriges breites diffuses Signal). Massenspektrum = 307, 171, 137.
Herstellung von N-2-(2-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6~
hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung mit 2-Fluorphenylisocyanat wiederholt, wodurch man das
gewünschte Pyrimidin als fahles pink- bis purpurfarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 2500C unter Zersetzung
erhält. NMR-Spektrum (DMSO) =7,2 bis 8,4 6 (komplexe Multipletts), 11,8 6 (Singulett). Massenspektrum = 281,
171, 111.
Beispiel 9 30
Herstellung von N-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung mit 2,4-Difluorphenylisocyanat wiederholt, wodurch
man das gewünschte Pyrimidin als fahles pink- bis purpurfarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 2500C unter
Zersetzung erhält. NMR-Spektrum (DMSO) =7,0 bis 8,3 6
(komplexes Multiplett), 11,8 6 (Singulett), etwa 10,7 bis
11,8 δ (breites diffuses Multiplett). Massenspektrum = 299,
171, 129.
Beispiel 10
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)
■^-oxo-^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird unter Umsetzung mit 2-Methoxy-5-methylphenylisocyanat wiederholt, wodurch
man das entsprechende Pyrimidin als pinkfarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 28O0C unter Zersetzung
erhält. NMR-Spektrum (DMSO) = 2,3 6 (Singulett, Integral 3),
3,9 δ (Singulett, Integral 3), 7,0 δ (breites Singulett, Integral 2), 7,9 δ (breites Singulett, Integral 1), 11,6 δ
(breites Singulett, Integral 1). Massenspektrum = 307, 171,
137. 20
Beispiel 11
Herstellung von l,:2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-l,3-dimethyl-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
25
A. Umsetzung von Ν,Ν-Dimethylthiobarbitursäure und Phenylisocyanat mit Triethylamin
Man suspendiert N,N1-Dimethyl-2-thiobarbitursäure (10 g)
in Toluol (250 ml) und Triethylamin (7,1 g) und versetzt die Suspension dann mit Phenylisocyanat (8,26 g). Hierbei
gehen die Feststoffe in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann durch
Verdampfung unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt,abfiltriert
und aus Eisessig umkristallisiert, wodurch man das gewünschte Pyrimidincarboxamid in Form pinkfarbener
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C in einer Ausbeute von 13,6 g erhält. NMR-Spektrum (CHCl3) = 3,78 δ
(Singulett, Integral 6), 7,25 bis 7,55 δ (Multiplett, Integral 4), 11,8 δ und 18,3 δ (breite Singuletts).
5
B. Umsetzung ohne Triethylamin
Die Umsetzung wird wie oben im Teil A beschrieben unter Verwendung von 10 g N,N1-Dimethyl-2-thiobarbitursäure und
8,26 g Phenylisocyanat in Pyridin durchgeführt, wobei man jedoch ohne Triethylamin arbeitet. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden schwach erwärmt, abgekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene pinkfarbene
Feststoff wird gesammelt und mit Wasser gewaschen, worauf man ihn in Ethanol suspendiert, die Suspension erwärmt
und in warmem Zustand filtriert. Der Filterkuchen wird aus Eisessig umkristallisiert, wodurch man einen braungefärbten Feststoff erhält, der mit dem gemäß Teil A erhaltenen
Material praktisch identisch ist und bei 1930C
20 schmilzt.
Beispiel 12
Herstellung von l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-l,3-triphenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Man löst l,3-Diphenyl~2-thiobarbitursäure (10 g) in einer minimalen Menge an Dimethylsulfoxid (DMSO) und versetzt
die Lösung mit Triethylamin (3,5 g). Sodann gibt man unter Rühren Phenylisocyanat (4,5 g) zur Lösung, erwärmt das Gemisch
schwach 2 Stunden und gießt es dann in Wasser. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus
Eisessig umkristallisiert, wodurch man feine weißliche Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 291,5 bis 293°C erhält.
NMR-Spektrum (DMSO) =7,2 bis 7,5 δ (Multiplett) und mehrere andere Signale, die so diffus sind, daß sie sich nicht
genau zuordnen lassen.
Beispiel 13
Herstellung von 1,2, 3 ,^Tetrahydro-e-hydroxy-S-methyl-'l-oxo-
N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
5
Man löst N-Methyl-2-thioDarbitursäure (10 g) in DMSO und hersetzt die
Lösung zuerst mit Triethylamin (9,7 g) ;und dann mit Phenylisocyanat
(8,26 g). Das Gemisch wird mehrere Stunden erwärmt. Beim anschließenden Abkühlen entstehen weiße Nadeln.
Die Nadeln werden gesammelt, in heißer Chlorwasserstoffsäure
suspendiert, erneut gesammelt und getrocknet,wodurch
man zu einem weißlichen Pulver mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 2540C gelangt. NMR-Spektrum (DMSO) = 3,53 δ (Singulett,
Integral 3), 7,2 bis 7,6 δ (Multiplett, Integral 4),
!5 11,4 δ (breites Singulett, Integral 1), breite diffuse Absorption
bei etwa 5,2 bis 6,7 6.
Beispiel 14
Herstellung von 2-//(1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-1,
3-diphenyl-2-thioxo-5-pyrimidinyl) carbonyJL/amino/-benzoesäuremethylester
Man löst N,N'-Diphenyl-2-thiobarbitursäure (8g) in einer
minimalen Menge an DMSO, worauf man zuerst Triethylamin (4 g) zusetzt und dann eine Lösung von 2-Carbomethoxyphenylisocyanat
(5,1 g) in wenig DMSO zugibt. Das Gemisch wird erwärmt und über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen gelbbraunen
Kristalle werden gesammelt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Produkt wird gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man zu einem braungelben Pulver ohne scharfen Schmelzpunkt gelangt. Dieses
Pulver zersetzt sich von etwa 2300C an. NMR-Spektrum (DMSO) = 3,8 δ (Singulett, Integral 3), 7,2 bis 8,3 δ (komplexes
Multiplett, Integral 14), 12,5 δ (breites Singulett, Integral 1).
Beispiel 15
Herstellung von N-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-
hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
5
Unter Anwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens setzt man N-Phenyl-2-thiobarbitursäure mit 4-Chlorphenylisocyanat
um, wodurch man ein pinkfarbenes Pulver erhält, das keinen scharfen Schmelzpunkt aufweist und sich
zwischen 1700C und 185°C zersetzt. NMR-Spektrum (DMSO) =
4,7 bis 5,6 δ (diffuses breites Signal), 7,2 bis 7,7 δ (Multiplett), 8,8 δ (breites Singulett).
Beispiel 16 15
Herstellung von N-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Man suspendiert 2-Thiobarbitursäure (7,2 g) in trockenem
DMF und gibt Triethylamin (6,9 g) zu. Hierauf versetzt man die Suspension mit einer Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat
in DMF und erwärmt das Reaktionsgemisch schwach während mehrerer Stunden, worauf man es abkühlt und in verdünnte
Chlorwasserstoffsäure gießt. Der hierdurch in großer
Menge erhaltene pinkfarbene bis weiße Feststoff wird gesammelt, in Ethanol suspendiert, erneut gesammelt und getrocknet,
wodurch man zu einem pinkfarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von über 275°C unter Zersetzung gelangt.
NMR-Spektrum (DMSO) =7,5 bis 7,75 δ (zwei verbreiterte Signale, die für 4-ChIorphenylverbindungen typisch sind)
und weitere so diffuse Signale, daß sie sich nicht genau ermitteln lassen.
1 Beispiel 17
Herstellung von N-(4-Butylphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-3-methyl-4-0x0-2-^10x0-5-pyrimidincarboxamid
5
Unter Anwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens setzt man 7,7 g N-Methyl-2-thiobarbitursäure mit 8,8 g 4-Butylphenylisocyanat
um, wodurch man zu einem schwach pinkfarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 1900C unter
Zersetzung gelangt. NMR-Spektrum (DMSO) =0,6 bis 1,7 δ (überlappendes Triplett und Multiplett, Integral 7), 2,5 δ
(verdecktes Signal infolge eines zusammenfallenden Signals von DMSO und D5), 3,5 δ (Singulett, Integral 3), 6,9 bis
7,5 δ (Multiplett, Integral 4), 8,7 δ und 11,4 δ (diffuse
15 Signale).
Beispiel 18
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidinthiocarboxamid
Man löst N-Methyl-2-thiobarbitursäure (9,5 g) in einer minimalen Menge an DMSO, worauf man Triethylamin (8y4 g) und
anschließend Phenylisothiocyanat (8,2 g) in wenig DMSO zugibt. Das Gemisch wird mehrere Stunden erwärmt, abgekühlt
und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der entstandene reichliche pinkfarbene Feststoff wird gesammelt,
mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch man zu einem amorphen grauen Pulver gelangt. Das Produkt
QQ schmilzt bei etwa 2450C unter Zersetzung. NMR-Spektrum
(DMSO) = 3,6 δ (Singulett, Integral 3), 6,96 δ (Singulett, Integral 1), 7,2 bis 7,6 δ (Multiplett, Integral 5), 13,6 δ
(breites Singulett, Integral 1). Massenspektrum m/e = 293 (berechnet 293).
Beispiel 19
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(1-naphtha-
linyl) ^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
5
Man suspendiert 2-Thiobarbitursäure (10 g) in Pyridin und gibt 1-Naphthalinylisocyanat (11,1 g) zu. Das Reaktionsgemisch
wird eine Stunde auf 900C gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die entstandenen Feststoffe
werden gesammelt, mit wenig Pyridin gewaschen und dann in Ethanol suspendiert, worauf man sie erneut sammelt
und trocknet. Das erhaltene pinkfarbene bis gelbliche Pulver schmilzt bei 305 bis 3100C unter Zersetzung. NMR-Spektrum
(DMSO) =7,3 bis 8,3 6 (Multiplett, Integral 7), 11 bis 13 δ (überlappende diffuse Signale und breites Singulett,
Integral 4).
Beispiel 20
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-pyrimidincarboxamid
Unter Anwendung des in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrens setzt man 2-Thiobarbitursäure mit 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat
um, wodurch man zu einem pinkfarbenen Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 3100C unter Zersetzung gelangt.
NMR-Spektrum (DMSO) = 3,66 6 (Singulett, Integral 3), 3,80
6 (Singulett, Integral 6), 6,95 6 (Singulett, Integral 2),
11,4 6 (Singulett, Integral 1), 12 bis 13 δ (breites diffu-
30 ses Signal).
Beispiel 21
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methy1-5-nitrophenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird unter Ver-
* Wendung von 2-Methyl-5-nitrophenylisocyanat wiederholt, wodurch
man ein fahlgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 3000C unter Zersetzung erhält. NMR-Spektrum (DMSO) =
2,35 6 (Singulett, Integral 3), 7,35 bis 7,85 δ (Multiplett,
Integral 4), 11,4 6 (Singulett, Integral 1), 12 bis 13 6
(breites diffuses Signal).
Beispiel 22
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-3-(2-propenyl)-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Man löst N-Allyl-2-thiobarbitursäure (20 g) in Pyridin
(300 ml) und versetzt die Lösung mit Triethylamin (15,2 ml) und Phenylisocyanat (13 g). Das Reaktionsgemisch wird 4
Stunden bei 80 bis 900C gerührt und dann abgekühlt, worauf
man die erhaltenen Feststoffe sammelt, mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure behandelt, mit Wasser und Ethanol wäscht und trocknet. Das so erhaltene Produkt ist ein weißlicher
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 2110C. NMR-Spektrum
(DMSO) =4,8 bis 6,2 6 (komplexes Multiplett, Integral 5), 7,2 bis 7,7 δ (Multiplett, Integral 5), 11,4 6
(Singulett, Integral 1), 10 bis 11 δ (breites diffuses Signal).
Beispiel 23
Herstellung von l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-selenoxo-5-pyrimidincarboxamid
Man vermischt Selenharnstoff (4 g) und Phenylaminocarbonylpropandicarbonsäure-diethylester
(9 g) unter einer Stickstof fatmosphäre innig miteinander und erhitzt das Ganze
langsam in einem Ölbad. Sobald eine Badtemperatur von etwa gg 1200C erreicht ist, ist das Reaktionsgemisch flüssig geworden.
Bei einer Temperatur von etwa 1400C beginnt eine klare Flüssigkeit abzudestillieren. Mit fortschreitender Destillation
verfestigt sich das Reaktionsgemisch. Das Bad
wird noch einige Minuten auf 145°C gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit heißem Ethanol behandelt
und in heißem Zustand filtriert. Der Filterkuchen wird in heißem Ethanol suspendiert, worauf man die Suspension so
lange mit Triethylamin versetzt, bis der Großteil der Feststoffe in Lösung gegangen ist, dann durch Filtration von
den unlöslichen Bestandteilen befreit und schließlich abkühlt. Hierbei kristallisiert das gewünschte Pyrimidinderivat
in Form eines Triethylaminsalzes als ockerfarbiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 1900C unter Zersetzung
aus. NMR-Spektrum = 1,1 bis 1,3 δ (Triplett, Integral 9), 2,9 bis 3,3 δ (Quartett, Integral 6), 6,8 bis 7,7 δ (Multiplett,
Integral 5), 11,8 δ (breites Singulett, Integral 1), etwa 10 bis etwa 11 6 (breite diffuse Absorption). Massenspektrum
m/e = 307, 308, 309, 311, 313 (berechnet: 307, 308, 309, 311, 313). Selenisotope treten in einem Verhältnis
zueinander auf, das den natürlichen Verhältnissen sehr nahe kommt.
II. Pharmakologische Untersuchungen erfindungsgemäßer
Verbindungen
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis10 sind gegen Leukämie
und Tumore wirksam,wie die folgenden Untersuchungen in vivo
^° zeigen.
A. Antitumorale Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 30
Das Spektrum der antitumoralen Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 wird unter Anwendung einer Reihe anerkannter
Standardvorschriften des National Cancer Institute (NCI) bestimmt. Hierzu bestimmt man die antitumorale Wirksamkeit
in vivo gegenüber mehreren unterschiedlichen Tumoren unter Anwendung verschiedener Behandlungspläne und Verabreichungswege.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen.
ausgedrückt als prozentuale Erhöhung der Lebensdauer (Prozent
ILS) der untersuchten Tiere, aus der folgenden Tabelle hervor.
Zusammenstellung der antitumoralen Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1
Tumor
Behandlungs-, plan
Beurteilung der „ Wirksamkeit (% ILS, Heilungen/
Gesamt
Tumore an der Maus
| i.p. | Melanom B16 | Tage | 1 | bis | 9 | 2 | bis | 9 |
| S.C. | Mammatumor CD8F, |
Entwicklungstag (Staging Day) |
1 | bis | 9 | |||
| S.C. | Kolontumor 38 | Tage | ||||||
| i.p. | Leukämie Ll210 | Tage |
s.c. Leukämie L1210 Tage 1 bis 9
i.e. Leukämie L1210
i.v. Lewis-Lungenkarzinom
i.p. Sarkom M5076
i.p. Leukämie P388
i.p. Leukämie P388
Tage 1 bis 9 Tage 1 bis 9
Tage 1 bis 13 Tage 1 bis 5
Xenotransplantationstumor beim Menschen (Xenograft)'
s.r.c. Mammatumor
MX-I
MX-I
Tage 1 bis 9
+++ (93, 85)
++ (>275, 4/6; >229, 6/6)
++ (>200, 5/6; >154, 3/6)
+ (34, 28)
++ (72, 2/10; 72) ++ (101, 94)
Die zu untersuchende Verbindung wird i.p. (intraperitoneal)
einmal täglich an den angegebenen Tagen verabreicht, mit Ausnahme der Untersuchung des Kolontumors 38, wo die
zu untersuchende Verbindung siebenmal täglich verabreicht wird, und der Untersuchungen zur Hemmung des Sarkoms
M5076 und der Mammatumore MX-I, wo die zu untersuchende Verbindung viermal täglich verabfolgt wird.
Wirksamkeit: ++ reproduzierte Wirksamkeit: - 50 % ILS
- 43 - 3U6371
für i.p. und i.V. (intravenös)
Implantierte Tumore (= 75 % ILS für P388),
>90 % Hemmung des Tumorwachstums für s.c. (subkutan) und s.r.c. (subrenalkapsular),
implantierte Tumore (= 100 % Hemmung für ° den entwickelten (staged) Tumor CD8F-| .
+ Reproduzierte Wirksamkeit: 25 bis 49 % ILS für B16, L1210 und M5076, 20 bis 74 % ILS für P388, 40 bis 49 %
ILS für die Lewis-Lunge, 58 bis 89 %, 80 bis 89 % und 80 bis 99 % Hemmung des Tumorwachstums für das Kolon 38,
Xenotransplantate und den entwickelten Mammatumor CDSF1-
- Unwirksam
Sowohl bei den i.p. als auch den s.c. Leukämiesystemen Ll210 ergibt eine tägliche intraperitoneale Verabreichung
einer Wirkstoffdosis von 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung während einer Zeitdauer von 9 Tagen eine Heilung
von wenigstens 50 % der für die Versuche verwendeten Mäuse. Eine Dosis von 100 mg/kg zeigt beim intraperitonealen System
gelegentlich eine gewisse Toxizität. Bei Anwendung einer Dosis von 50 mg/kg läßt sich in diesen Systemen eine
maximale Erhöhung der Lebensdauer von 87 bis 190 % feststellen.
Unter Anwendung des gleichen Behandlungsplans (tägliche intraperitoneale
Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg während 9 Tagen) läßt sich eine marginale Wirksamkeit (ILS =
28 bis 34 %) gegenüber dem i.e. (intrakraniell) implantierten L1210 beobachten, was eher auf einen systemischen Effekt
als auf einen intrakraniellen Effekt hinweist. 30
Beim Melanomsystem B16 lassen sich optimale ILS-Werte von
93 und 85 % nach täglicher intraperitonealer Behandlung mit einer Wirkstoffdosis von 100 mg/kg während 9 Tagen beobachten.
Eine Aktivität (ILS = 25 %) läßt sich über einen wenigstens vierfachen Dosierungsbereich beobachten.
Bei drei Versuchen anhand des intraperitoneal implantier-
ten Sarkoms M5076 ergeben sich maximale ILS-Werte von 72,
7 2 und 48 % nach intraperitonealer Behandlung an den Tagen 1, 5, 9 und 13.
^ Die Verbindung des Beispiels 1 zeigt auch eine gute Wirksamkeit
bei der üblichen Standardvorschrift des NCI für die Voruntersuchung lymphatischer Leukämie P388, da sie
nach intraperitonealer Verabreichung dieser Verbindung in einer Tagesdosis von 50 mg/kg während einer fünftägigen
Versuchsdauer maximale ILS-Werte von 101 %, 94 % und 62 % ergibt.
Die Versuchsverbindung ist gegenüber dem subkutan implantierten Mammakarzinom CD8F, und dem Kolonkarzinom 38, sowie
dem intravenös implantierten Lewis-Lungenkarzinom und dem s.r.c. Humanmammakarzinom-Xenotransplantat MX-1 unter den
angewandten experimentellen Bedingungen unwirksam.
Die bei den verschiedenen Untersuchungen der oben beschriebenen Art erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle
II hervor. Das Verhältnis aus der Überlebensdauer für die behandelten Tiere (T) und der Überlebensdauer für die Kontrolltiere
(C), das bei unterschiedlichen Dosen bei den jeweiligen in vivo-Versuchen bestimmt worden ist, ist in
dieser Tabelle ebenfalls angegeben.
In vivo erhaltene Versuchswerte für die Verbindung von Beispiel 1
NCI-Versuchs- Dosis Prozentwert aus Behandlun-
protokoll mg/kg gen und Kontrollen *
3B131
35 (i.p. implantiertes Melanom
B16)
| 100 | 185 | 193 |
| 50 | 152 | 169 |
| 25 | 137 | 158 |
| 12 | 128 | |
| 6 | 108 |
Tabelle II (Fortsetzung)
NCI-Versuchs- Dosis Prozentwert aus Behandlungen
protokoll mg/kg und Kontrollen*
3CDJ2 900 (-) (-)
(s.c. implan- 450 (-) (-)
tiertes entwik- 225 (-) (-)
keltes Mamma- 112 85 80
adenokarzinom 56 85 61 10
3C872 900 (-)
(s.c. implan- 450 (-)
tiertes Kolon- 225 51
karzinom 38) 112 (-) 68
56 70 120
3LE31 Die Daten hierfür gehen aus der später
,. , folgenden Tabelle III hervor (i.p. implan-
tierte Leukämie
L1210)
20
20
3LE32 200 (-) (-)
(s.c. implan- 100 300(5) 254(3)
tierte Leukämie 50 140 127
L1210) 25 108 99
12,5 109 104
3LE37 200 (-) (-)
(i.e. implan- 100 128 134
tierte Leukä- 50 113 108
mie L1210) 25 98 98
12,5 94 106
3MBG5 600 (-)
(s.r.c. Human- 300 (-)
mammakar ζ inom- 150 (-)
xenotransplan- 75 98
tat MX-I
3U6371
Tabelle II (Fortsetzung)
| NCI-Versuchs- | Dosis | Prozentwert aus Behandlun | und Kontrollen* | 201 |
| protokoll | mg/kg | gen | (-) | 138 |
| 3M5 31 | 200 | (-) | 172 | 120 |
| (i.p. implantier | 100 | 148 | 147 | 116 |
| tes Sarkom M5076) | 50 | 124 | 130 | 110 |
| 25 | 101 | |||
| 12,5 | 117 | (-) | ||
| 3PS31 | 200 | (-) | (-) | |
| (i.p. implan | 100 | (-) | 194 | |
| tierte Leukämie | 50 | 162 | 145 | |
| P388) | 25 | |||
| 12,5 | ||||
| 6,25 | ||||
| 3,13 | ||||
| 3LL 3 9 | 100 | 126 | ||
| (i.v. Lewis- | 50 | 115 | ||
| Lungenkarzinom) | 25 | 106 | ||
| 12,5 | 103 | |||
*(Zahl) = Heilungen beim Versuch bei der angegebenen Dosis (-) = toxische Dosis
Leerstelle = kein Versuch
Leerstelle = kein Versuch
B. Einfluß des Behandlungsplans und des Verabreichungswegs auf die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel
1 gegenüber subkutan implantierter Leukämie L12101'
Der Einfluß des Behandlungsplans und des Verabreichungswegs auf die antitumorale Wirksamkeit der Verbindung von
Beispiel 1 wird unter Einsatz des subkutan implantierten Leukämiesystems Ll210 ermittelt. Der Wirkstoff wird in
Form einer gefriergetrockneten Dosierungsform untersucht, die 50 mg der Verbindung und 100 mg N-Methylglukamin enthält,
welche mit 5 ml sterilem Wasser rekonstituiert ist, so daß sich eine Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration
von 10 mg/ml und einem pH-Wert von etwa 9,5 ergibt.
Die prozentuale Zunahme der Lebensdauer (% ILS) geht aus der anliegenden Zeichnung für unterschiedliche Behandlungs-
° Vorschriften und Verabreichungswege hervor. Demnach ergibt sich eine Erhöhung der Lebensdauer bei allen Behandlungen
und Verabreichungswegen außer bei der intraperitonealen und der intravenösen Behandlung am Tag 1 bei einmaliger
Injektion (Versuche A und G in der Zeichnung). Der höchste prozentuale ILS-Wert liegt bei 471 und ergibt sich bei
einer täglichen intraperitonealen Injektion des Wirkstoffs während eines fünftägigen Behandlungsplans mit einer Wirkstoff
menge von 45 mg/kg und Injektion, was einer Gesamtdosis von 225 mg/kg und Dauer der Behandlung entspricht (Versuch
C in der Zeichnung). Diese Dosis ergibt auch fünf Heilungen. Eine Verabreichung des Wirkstoffs durch tägliche
orale Injektion während insgesamt 9 Tagen ergibt ebenfalls einen hohen prozentualen ILS-Wert von 452 bei Anwendung
einer Wirkstoffdosis von 124 mg/kg und Injektion und demnach Einsatz einer Gesamtdosis von 1116 mg/kg und Dauer
der Behandlung (Versuch I in der Zeichnung). Dieser Behandlungsplan führt zu vier Heilungen.
Bei den in der Zeichnung dargestellten Studien läßt sich eine Toxizität bei der höchsten Dosis bei jedem Behandlungsplan
feststellen, mit Ausnahme der intraperitonealen Verabreichung alle 3 Stunden an den Tagen 1, 5 und 9 während
eines 9 Tage langen Versuchs (Versuch F).
Wie ersichtlich, ergibt sich unter den angewandten Versuchsbedingungen
eine wesentliche Erhöhung der Lebensdauer (die definitionsgemäß bei über 25 % ILS liegt) bei
Anwendung eines jeden Verabreichungswegs und eines jeden Behandlungsplans mit Ausnahme der einmaligen Behandlung
durch intraperitoneale und intravenöse Verabreichung.
■*· C. Vergleich der antitumoralen Wirksamkeit einer Reihe
von Versuchsverbindungen in bezug auf die Regression von intraperitoneal implantierter Lymphoidleukämie
L1210
Proben der zu untersuchenden Verbindungen der Beispiele 1 bis 10 und einer Reihe strukturell verwandter Kontrollverbindungen
werden nach der Standardvorschrift des National Cancer Institute für 3LE31 (NCI Protokoll 1.100,
Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972) untersucht, um so den Einfluß der verschiedenen
Verbindungen auf die intraperitoneal implantierte Leukämie L1210 zu ermitteln (J. Natl. Cancer Inst. 13(5),
1328 (1953)). Bei jedem Versuch implantiert man die Leukämiezellen
jeweils sechs DBA-Mäusen eines jeden Geschlechts, wobei man jeweils ein Geschlecht pro Versuch
verwendet. Die männlichen Mäuse wiegen dabei minimal 18 g, während die weiblichen Mäuse ein Minimalgewicht von 17 g
haben. Die Gewichtsdifferenz aller Versuchstiere bewegt
sich im Bereich von 3 g. Die zu untersuchende Verbindung wird durch intraperitoneale Injektion in einer Dosis von
0,1 ml einer verdünnten Aszitesflussigkeit (10 Zellen
pro Dosis) verabfolgt, wobei man einen Tag nach Implantation des Tumors beginnt und die Behandlung täglich während
25 insgesamt neun Tagen fortführt.
Die Versuchstiere werden gewogen und die überlebenden Tiere während einer 30 Tage dauernden Versuchszeit in üblicher
Weise ermittelt. Das Verhältnis aus der Lebensdauer für die behandelten Tiere und die Kontrolltiere (T/C-Verhältnis)
wird als Prozentwert ermittelt.
Die Versuche werden bei unterschiedlichen Dosierungshöhen und unter variierender Anzahl an Wiederholungen durchgeführt,
und zwar in Abhängigkeit von den mit jeder Versuchsverbindung erhaltenen Ergebnissen. Durch statistische
Ermittlung beim Versuchssystem 3LE31 ergibt sich, daß zur
* Demonstration einer Wirksamkeit ein T/C-Anfangswert von
wenigstens 125 % notwendig ist, während ein reproduzierbarer T/C-Wert, der gleich oder größer als 125 % ist, eine
weitere Untersuchung rechtfertigt. Ein reproduzierbarer
T/C-Wert von 150% oder darüber gilt als signifikante Wirksamkeit.
Die Anzahl an geheilten Mäusen bzw. an Mäusen, die aus jeder Versuchsgruppe nach der 30-tägigen Versuchsdauer
überlebt, ist nach den in Prozent angegebenen T/C-Werten in der folgenden Tabelle III in runden Klammern angegeben.
15 20 25 30 35
co
σι
σι
OO
Vergleichende Wirksamkeit gegenüber intraperitoneal implantierter Leukämie L1210
(VI)
Verbindung R R, Beispiel IHH
R X X R Dosis T/C-Wert T/C - Wert (%)
mg/kg (%) Wiederholungen
| 100 | 375(4) | 139(2) | 133 | 91(1) | 337(4) |
| 50 | 185 | 209 | 290 | 187 | 183 |
| 25 | 116 | 132 | 144 | 124 | 134 |
| 12,5 | 117 | 115 | 125 | ||
| 6,25 | 116 | ||||
| 100 | 179 | 329(5) | 329(5) | 329(6) | |
| 50 | 134 | 142 | 175 | 164 | |
| 25 | 115 | 120 | 121 | 128 | |
| 12,5 | 112 |
-ΓΟΟ
GO
| ω σι |
R | ω O |
R2 | Xl | to σι |
X2 | to O |
Dosis mg/kg |
ι-· σι |
ι-· O |
| 2-Cl | H | S | 0 | Tabelle III | 400 | (Fortsetzung) | ||||
| Verbindung | Rl | R3 | 200 | T/C-Wert (%) |
T/C-Wert (%) (Wiederholung) |
|||||
| Beispiel 2 | H | H | 100 | toxisch | ||||||
| 50 | 206(1) | 152 | ||||||||
| 25 | 127 | 130 | ||||||||
| 2-CH | H | S | 0 | 200 | 118 | 123 | ||||
| 100 | 106 | |||||||||
| Beispiel 3 | 3 H | H | 50 | toxisch | toxisch | |||||
| 25 | 135 | 164 | ||||||||
| 3-F | H | S | 0 | 200 | 112 | 130 | ||||
| 100 | 108 | 119 | ||||||||
| Beispiel 4 | H | H | 50 | toxisch | 155 | |||||
| 25 | 128 | 177 | ||||||||
| 4-F | H | S | 0 | 200 | 114 | 113 | ||||
| 100 | 114 | 106 | ||||||||
| Beispiel 5 | H | H | 50 | toxisch | ||||||
| 25 | 133 | |||||||||
| 112 | ||||||||||
| 111 | ||||||||||
cn
| ca σι |
ω O |
Rl | R2 | fcO cn |
Xl | X2 | III | IO O |
σι | T/C-Wert (%) |
O |
| 3 H | H | S | 0 | R3 | (Fortsetzung) | ||||||
| Verbindung R | Tabelle | H | Dosis mg/kg |
127 | T/C-Wert (%) (Wiederholung) |
||||||
| Beispiel 6 4-OCH | 400 | 104 | 127 | ||||||||
| 200 | 108 | 107 | |||||||||
| 100 | 112 | 105 | |||||||||
| H | H | S | 0 | 50 | toxisch | 106 | |||||
| H | 25 | toxisch | 105 | ||||||||
| Beispiel 7 4-OCpH1. | 200 | 129 | |||||||||
| 100 | 115 | 178 | |||||||||
| 50 | 105 | ||||||||||
| 25 | 98 | ||||||||||
| H | H | S | 0 | 12,5 | 118 | 97 | |||||
| H | 6,25 | 128 | 102 | ||||||||
| Beispiel 8 2-F | 200 | 105 | |||||||||
| (Triethanol- | 100 | 148 | |||||||||
| aminsalz) | 50 | ||||||||||
| 25 |
cn
03
bo CJl
to O
CJl
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindung
X,
R.
| Dosis mg/kg |
T/C-Wert | T/C-Wert (%) Wiederholungen |
111 | I | I I 1 * |
| 200 | 133 | 102 | U) | 1 | |
| 100 | 114 | 103 | I | > t » 1 I | |
| 50 | 113 | 166 | CO : . ' 4>-; |
||
| 25 | 113 | 142 | CD,1·.· co '..■.' |
||
| 200 | 113 | 112 | |||
| 100 | 113 | 108 | |||
| 50 | 130 | ||||
| 25 | 110 | ||||
| 200 | toxisch | toxisch | |||
| 100 | 125 | 120 | |||
| 50 | 121 | 109 | |||
| 25 | 110 | 103 | |||
| 200 | 137 | 134(2) | |||
| 100 | 149 | 179 | |||
| 50 | 124 | 134 | |||
| 25 | 118 | 115 | |||
Beispiel 9 2-F 4-F
Beispiel 10 2-OCH3
(Triethanolaminsalz)
(Triethanolaminsalz)
Kontrolle A 4-Cl
Kontrolle B H
Cu
σι
CD
to αϊ
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindung R R1 R9 X1 X„ R-. Dosis T/C-Wert T/C-Wert (%)
1 . mg/kg (%) Wiederholungen
Kontrolle CHH
(Triethyl-
aminsalz)
Kontrolle D 2-CH3 H
Kontrolle E 4-OCH3 H (Triethylaminsalz)
Kontrolle F 4-OCH„ H
| 400 | 211 | 233 |
| 200 | 143 | 179 |
| 100 | 108 | 114 |
| 50 | 108 | 112 |
| 25 | 124 | 112 |
| 200 | 106 | |
| 100 | 104 | |
| 50 | 108 | |
| 25 | 109 | |
| 200 | 103 | |
| 100 | 103 | |
| 50 | 98 | |
| 25 | 117 | |
| 200 | 105 | |
| 100 | 105 | |
| 50 | 109 | |
| 25 | ||
ω
cn
cn
co
O
O
bo CJi
bo O
cn
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindung R
R1 R„ X1 X0 R-. Dosis T/C-Wert
12123 mg/kg (%)
T/C-Wert (%)
Wiederholungen
Wiederholungen
Kontrolle G
Kontrolle H
Kontrolle I
(Triethyl-
aminsalz)
0 CH.
0 CH.
| 200 | 115 |
| 100 | 115 |
| 50 | 110 |
| 25 | 110 |
| 200 | toxisch |
| 100 | 87 |
| 50 | 98 |
| 25 | 94 |
| 200 | toxisch |
| 100 | toxisch |
| 50 | toxisch |
| 25 | toxisch |
| 12,5 | 98 |
| 6,25 | 98 |
| 3,12 | 98 |
| 1,56 | 97 |
Cn Cn
* ί » » I I
CD1
| Cu cn |
CO O |
R | «1 | R2 | bo cn |
III | to O |
1-· cn |
Dosis mg/kg |
T/C-Wert | ο cn |
| 3-NO2 | H | H | Tabelle | X2 | (Fortsetzung) | 200 | 112 | ||||
| Verbindung | Xl | 0 | R3 | 100 | 102 | T/C-Wert (%) (Wiederholungen) |
|||||
| Kontrolle J | S | CH3 | 50 | 98 | |||||||
| 25 | 102 | ||||||||||
| 3-NO2 | H | H | 200 | 101 | |||||||
| 0 | 100 | 104 | |||||||||
| Kontrolle K | S | CH3 | 50 | 94 | |||||||
| (Triethyl- | 25 | 100 | |||||||||
| aminsalz) | H | H | CH3 | 200 | toxisch | ||||||
| 0 | 100 | 121 | |||||||||
| Kontrolle L | S | CH3 | 50 | 109 | |||||||
| 25 | 107 | ||||||||||
| H | H | CH3 | 200 | toxisch | |||||||
| 0 | 100 | toxisch | |||||||||
| Kontrolle M | S | CH3 | 50 | toxisch | |||||||
| (Triethyl- | 25 | 108 | |||||||||
| aminsalz) | |||||||||||
-!>■ CD OJ
OD
σι
Verbindung
Cu
to
cn
Tabelle III (Fortsetzung)
Dosis mg/kg
cn
T/C-Wert T/C-Wert (%) (%) (Wiederholungen)
Kontrolle N 4-Cl H
(Triethyl-
aminsalz)
Kontrolle 0 2,5-Di- H
ptl
(Triethyl- 3
aminsalz)
aminsalz)
Kontrolle P
CH.
0 CH.
CH.
0 CH.
| 200 | toxisch |
| 100 | toxisch |
| 50 | toxisch |
| 25 | toxisch |
| 12 | 106 |
| 6 | 95 |
| 3 | 92 |
| 1,5 | 106 |
| 0,75 | 102 |
| 200 | toxisch |
| 100 | toxisch |
| 50 | toxisch |
| 25 | 103 |
| 200 | toxisch |
| 100 | 123 |
| 50 | 115 |
| 25 | 104 |
ω cn
to cn
cn
cn
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindung
| Dosis mg/kg |
T/C-Wert | T/C-Wert (%) (Wiederholungen) |
133 | I Ln CX) |
GO |
| 200 | toxisch | 103 | I | 463 | |
| 100 | toxisch | 87 | |||
| 50 | 116 | ||||
| 25 | 110 | ||||
| 200 | toxisch | ||||
| 100 50 |
112 92 |
||||
| 25 | 100 | ||||
| 200 | toxisch | ||||
| 100 | 88 | ||||
| 50 | 121 | ||||
| 25 | 106 | ||||
| 400 | toxisch 133 | ||||
| 200 | 123 | 128 103 | |||
| 100 50 |
100 100 |
92 87 | |||
| 25 | 97 | ||||
Kontrolle Q H (Dimethy1-ethanolaminsalz)
Kontrolle R 4-Cl
Kontrolle S 4-Cl (Triethylaminsalz)
Kontrolle T H
| ω cn |
Cu O |
R | Rl | to CJl Tabelle |
R2 | Xl | III | bO t- O CJi (Fortsetzung) |
Dosis mg/kg |
b | T/C-Wert U) |
CJi |
| Verbindung | H | H | S | X2 | R3 | 400 200 100 50 |
121 109 109 |
T/C-Wert (%) (Wiederholungen) |
||||
| Kontrolle U (Triethyl- aminsalz) |
0 | <°> | 25 | 102 | 109 100 92 |
|||||||
| 2,6-Di- i-C3H7 |
H | S | 200 100 |
112 104 ι nn |
||||||||
| Kontrolle V (Triethyl- |
0 | 50 25 |
101 | |||||||||
| aminsalz) | 2-COOCH3 | H | (θ) | S | 200 100 |
toxisch toxisch |
||||||
| Kontrolle W | \ / | 0 | (ö) | 50 | 106 | |||||||
| N ' | 25 | 102 | ||||||||||
| H | H | H | S | 200 100 |
io>r 94 |
|||||||
| Kontrolle X | S | H | 50 | 102 | ||||||||
| 25 | 101 | |||||||||||
| H | H | H | 0 | 200 100 |
104 97 |
|||||||
| Kontrolle Y | S | H | 50 | 98 | ||||||||
| 25 | 105 | |||||||||||
CD . ■ ■ . ■
CO ' ,,'.
Der Tabelle III ist zu entnehmen, daß die Verbindung von Beispiel 1 über eine signifikante Wirksamkeit beim Versuch
mit der intraperitoneal implantierten Lymphoidleukämie unter Dosierungshöhen von sowohl 50 mg/kg als auch
100 mg/kg verfügt und bei einer Dosierungshöhe von 100 mg/ kg eine Anzahl an Heilungen ergibt. Bei diesem Versuch
zeigen nur zwei Kontrol!verbindungen, nämlich die Barbitursäurederivate
gemäß Kontrolle B und Kontrolle C eine signifikante Wirksamkeit. Die Verbindung gemäß Kontrolle
A, von der bisher angenommen wurde, daß sie über eine mittelmäßige Wirksamkeit beim Versuchsplan 3LE31 verfügt,
hat bei einer weiteren Untersuchung ergeben, daß sie über einen T/C-Wert von weniger als 125 % verfügt und
daher bei diesem Versuch unwirksam ist. 15
Andere unter den Umfang der allgemeinen Formel IV fallende Verbindungen haben sich bei der Untersuchung in vivo
bisher nicht als wirksam erwiesen (siehe beispielsweise die Kontrollen A und H bis X in der obigen Tabelle III).
Die bisher untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen
haben sich jedoch in vitro gegenüber Leukämiezellen L1210 als wirksam erwiesen, so daß sie für solche Leukämiezellen
cytotoxisch sind. Diese Verbindungen können daher antileukämische oder antiturmorale Wirksamkeiten aufweisen, wenn
sie in vivo anderen Versuchsplänen unterzogen werden. Die angewandten in vitro-Untersuchungen werden im folgenden
näher beschrieben.
In vitro-Untersuchungen 30
Die Cytotoxizität verschiedener typischer Verbindungen, die unter die von der allgemeinen Formel IV vorgegebene
Verbindungsklasse fallen, werden in vitro gegenüber Leukämiezellen L1210 wie folgt untersucht (J. Natl. Cancer
Inst. 13(5), 1328 (1953)):
Zellen L1210, die in einer logarithmischen Phase wachsen
- 61 -
(1 χ 10 Zellen pro ml, 5 ml pro Kolben) inkubiert man 24 Stunden mit den zu untersuchenden Verbindungen (0,1
mmolare Lösungen der verschiedenen Verbindungen werden in DMSO hergestellt, und geeignete Mengen hiervon werden zu
5,0 ml des Zellkulturmediums bis zu einer Endkonzentration zwischen 1,0 mMol und 1,0 μΜοΙ gegeben) in Medium
RPMI 1630 und 2 mmolarem L-Glutamin, das 18 % fetales Kälberserum enthält. Die Zellen werden dann in einem Coulter-Zähler
ausgezählt. Die Werte für eine 50 %-ige Hemmkonzentration (IC5Q-Werte) werden aus dem Zellwachstum
L1210 im Gemisch mit verschiedenen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen und im Vergleich mit dem Wachstum
der Kontrollzellen extrapoliert. Unter diesen Versuchsbedingungen zeigen die Kontrollzellen eine Verdoppelungszeit
von 11 bis 13 Stunden. Die IC_0-Werte für die
verschiedenen Verbindungen gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
CJl
03
to cn
fcO O
cn
In vitro-Wirksamkeit von 5-Pyrimidincarboxamiden und 5-Pyrimidinthiocarboxamiden
gegenüber Leukämiezellen Ll210
Verbindung R, X R„
W R.
R.
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4
HSHOO
HSHOO
HSHOO
HSHOO
H -(O
H. H
H -(O
'F
IC50-Werte
9,0 9,2
co
ω ο
to CJi
fcO
Tabelle IV (Fortsetzung) cn
Verbindung R
X R,
W R.
R,
IC5Q-Werte
Beispiel 5 H
0OH
Beispiel 6 H
H
13,2
Beispiel 7 H
(Triethanol· aminsalz)
Beispiel 9 H
Beispiel 10 (Triethylaminsalz)
H
H
HOO
OJ I
GO '
CD1 1 ,
ω
σι
σι
ω
ο
ο
K)
cn
to O
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung R1 X R2 Y W R3 R4
IC50-Werte
Beispiel 11 CH3 S CH3 O O H
1,8
to
O O H
20,0
Beispiel 13 H S CH3 O O H
7,0
Beispiel 15 H
O O H
O O H
5,5
10,0
ω σι
ω ο
ho CJI
to
ο
ο
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung R1
X R,
W R.
IC50~Werte
Beispiel 16 H
HOOH
Beispiel 17
CH3 O O H
Beispiel 18
Beispiel 19
Beispiel 21
Beispiel 20 H
HOOH
HOOH
HOOH
31,5
16,5
CD, CO
ω
cn
cn
ca ο
to cn
to ο
Tabelle IV (Fortsetzung) cn
Verbindung
X R2
Y W R3
S -CH2CH-CH2 0 0 H
Se H
O O H
Beispiel 24 H (Triethylaminsalz)
S H
0OH .O.
2,6
Beispiel 25
(2,6-Dimethyl- H morpholiniumsalz)
(2,6-Dimethyl- H morpholiniumsalz)
S H
0OH O.
4,4
| ω CJl |
00 O |
Rl | X | to CJl Tabelle |
to O IV (Fc |
| Verbindung | H | S | R2 | Y | |
| Beispiel 26 (Triethylamin- salz) |
H | S | H | 0 | |
| Beispiel 27 | H | S | H | 0 | |
| Beispiel 28 (Triethylamin- salz) |
H | S | H | 0 | |
| Beispiel 29 | H | S | H | 0 | |
| Beispiel 30 (Triethylamin- salz) |
H | S | H | 0 | |
| Beispiel 31 | H | 0 |
cn
W R.
cn
Z IC5Q-Werte
0 H
0 H
0 H
0 H
0 H
0 H
2,5
0 55,0
0 65,0
0 67,0
58,0
0 64,5
OD
Cu
O
O
to
to
CJi O CJi
Tabelle IV (Fortsetzung) CJi
Verbindung
Αχ X R2 Υ W R3
IC50-Werte
Beispiel 32
S H
-CH7 0OH 2
O 48,0
Beispiel 33
(Triethylamin-
S H
0OH
S-CH3 ο 12,0
Beispiel 34
(Triethylamin-
S H
0OH
13,5
Beispiel 35
(Triethylaminsalz)
(Triethylaminsalz)
S CH3 0 0 H
3,8
| co σι |
ω O |
| Verbindung | Rl |
| Beispiel 36 | H |
| Beispiel 37 (Triethylamin- salz) |
H |
| Beispiel 38 (Triethylamin- salz) |
CH3 |
| Beispiel 39 | CH3 |
| Beispiel 40 (Triethylamin- salz) |
CH3 |
| Beispiel 41 (Triethylamin- salz) |
CH3 |
to
fco
CJl O Ol
Tabelle IV (Fortsetzung)
R„ Y W R.
R„ Y W R.
Z IC5Q-Werte
CH3 0 0 H
CH3 0 0 H
CH„ 0 0 H
CH., 0 0 H
0 0
0 0
-<öf
H3C CH3
H.
O V-Ci ο
7,2
84,0
2,1
0,8
0,9
0,3
co
CJl
Verbindung
co
to CJI
to O
cn
Tabelle IV (Fortsetzung)
X R2 Y W R3 R4
cn
IC50-Werte
CH3 S CH3 O O H
1,25
(N,N'-Dimethylethanolamin-
O O H
O O H
3,3
1,5
Beispiel 45 (Triethylaminsalz)
0OH
Cl
1,5
co σι
to CJi
bo
O
O
σι
σι
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung R1
W R.
R.
Z IC50-Werte
(Triethylaminsalz)
(Triethylaminsalz)
Beispiel 48 CH.
0 0
CEL· 0
i-CoH
0 H
5,0
O 10,5
19,0
Beispiel 49 H
Kontrolle A
Kontrolle B (Triethylaminsalz)
H
0 H
0 H
0 H
0 40,0
17,5
ω
σι
σι
CO
fcO Oi
K)
O
O
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung R
W R.
R,
IC50~Werte
Kontrolle C
(Triethylamin- CH3 salz)
(Triethylamin- CH3 salz)
Kontrolle D CH-,
Kontrolle E
(Triethylaminsalz)
(Triethylaminsalz)
Kontrolle F
(Triethylamin- H salz)
(Triethylamin- H salz)
Kontrolle G H
Kontrolle H
(Triethylamin- H salz)
(Triethylamin- H salz)
CH.,
CH3 0 0 H
0 H
0 H
0 H
0 0
CH3 OSH
H3C
H
o H-(O /-ei o
2,5
0 72,0
0 50,0
0 87,8
34,0
σι
co ο
bo CJl
to O
cn
Verbindung
Tabelle IV (Fortsetzung)
R.
R>
IC50-Werte
Kontrolle I H
Kontrolle J
(Triethylamin- H salz)
(Triethylamin- H salz)
Kontrolle K H
Kontrolle L H
Kontrolle M H
Kontrolle N H
Kontrolle O H
Kontrolle P H
S S S
S -CH
58
49
CH3 O > 100
-CH7 O
>100
O; ο >ioo (
COOCH-
0 >100
>100
> 100
Die obigen Ausführungen zeigen, daß sich die Erfindung mit einer Klasse neuer 5-Pyrimidincarboxamide und 5-Pyrimidinthiocarboxamide
befaßt, aus der typische Vertreter über eine starke cytotoxische Wirksamkeit verfügen und
eine Regression und/oder Hemmung des Wachstums von Leukämie und verschiedenen bösartigen Tumoren bei Säugetieren
einleiten. Bei der Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Anwendung sowie ihrer jeweiligen besonderen chemischen
Substitution können natürlich verschiedene Änderungen vorgenommen werden. Die obigen Ausführungen dienen daher
lediglich zur beispielsmäßigen Erläuterung und sind nicht als den Schutzumfang beschränkend aufzufassen.
Nummer: Int. Cl.3: Anmeldetag: Offenlegungstag:
C 07 D 239/22
19. Dezember 1984 27. Juni 1985
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Cn Q) π α
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C ι φ
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O O IO
O O
CM
IA CSl CVI
(S1II) Jsn-epsuaqai aap ßunqoqag
Claims (66)
1. Verwendung von 5-Pyrimidincarboxamiden und 5-Pyrimidinthiocarboxamiden
der allgemeinen Formel
worin
R- und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Allyl, Aralkenyl oder Aralkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
oder ein Kohlenhydratrest sind,
Wasserstoff, C--C.-Alkyl oder Aryl ist,
. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl
oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl , Naphthylmethyl, Thienyl, Thieny!methyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy, Thienyl
oder Thienylmethyl,
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
X Schwefel oder Selen ist und
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
X Schwefel oder Selen ist und
Y und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen bedeuten,
oder der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze hiervon bei der Behandlung von Leukämie oder Tumoren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei eine Verbindung Anwendung
findet, worin R. und R2 jeweils unabhängig Wasserstoffatome
oder Kohlenhydratreste sind.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß hierbei eine Verbindung Anwendung
findet, worin X Schwefel ist und Y, W und Z jeweils Sauerstoff sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei eine Verbindung zur Anwendung
gelangt, worin
R, und R„ Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste sind,
30 R-j Wasserstoff ist,
R. Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl,
2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl,
4-(C.-C,)-Alkoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet,
35 X Schwefel ist und Y, W und Z Sauerstoff sind.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
— "3 —
zeichnet, daß hierbei eine Verbindung Anwendung findet, worin R3 Wasserstoff ist und R. Phenyl, 2-Chlorphenyl,
2,-Methyl phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-
^ fluorphenyl oder 2-Methoxy-5-methylphenyl ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Anwendung
10 findet.
7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei N-(2-Chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
15 Anwendung findet.
8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-
(2-methylphenyl) ^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarb-
20 oxamid Anwendung findet.
9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß hierbei N-(3-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
25 Anwendung findet.
10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
30 Anwendung findet.
11. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei N-(4-Ethoxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
^° Anwendung findet.
12. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
* zeichnet, daß hierbei N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Anwendung findet.
^
13. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei N-(2-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Anwendung findet.
14. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei N-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Anwendung findet.
!5 15. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß hierbei 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
Anwendung findet.
16. Arzneimittel, insbesondere Mittel zur Behandlung von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß es ein 5-Pyrimidincarboxamid oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid
der allgemeinen Formel
25 30
worin
R und R, jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Kohlenhydratrest
sind,
R_ Wasserstoff, C,-C.-Alkyl oder Aryl ist,
R. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthy!methyl, Thienyl, Thi-
* enylmethyl oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl,
Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy,
Thienyl oder Thienylmethyl,
10 W Sauerstoff oder Schwefel ist, X Schwefel oder Selen ist und
Y und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen bedeuten,
oder ein pharmakologisch annehmbares Additionssalz hier-
oder ein pharmakologisch annehmbares Additionssalz hier-
15 von als Wirkstoff enthält.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es ein 5-Pyrimidincarboxamid,
worin X Schwefel ist und Y, W und Z jeweils Sauerstoff
20 sind, als Wirkstoff enthält.
18. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es ein 5-Pyrimidincarboxamid,
worin
Rr und Rfi Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste sind,
R-. Wasserstoff ist,
R. Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl,
2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl,
4-(C,-Cg)-Alkoxyphenyl, 2-Trif1uormethyIphenyl,
4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet,
X Schwefel ist und Y, W und Z Sauerstoff sind, als Wirkstoff enthält.
19. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es 5-Pyrimidincarboxamid,
worin R3 Wasserstoff ist und R. Phenyl, 2-Chlorphenyl,
2-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl,
4-Ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-fluorphenyl
oder 2-methoxy-5-methylphenyl ist, als Wirkstoff enthält.
5
5
20. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als
Wirkstoff enthält. 10
21. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es N-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
22. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid als Wirkstoff enthält.
23. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es N-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
24. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-
( 4-methoxyphenyl) ^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
25. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es N-(4-Ethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
26. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es N-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,4-
_ 7 1
tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
als Wirkstoff enthält.
27. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß es N-(2-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
als Wirkstoff enthält.
28. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch g e k e η η -
zeichnet, daß es N-(2,4-Difluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
als Wirkstoff enthält.
29. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch g ie k e η η -
zeichnet, daß es 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid als Wirkstoff enthält.
30. Arzneimittel, insbesondere Mittel zur Behandlung
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeich net, daß es ein 5-Pyrimidincarboxamid oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid
der allgemeinen Formel
R3
' c - w
30 j
worin 1
R1 und R0 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl.
Allyl, Aralkenyl oder Aralkinyl, worin die Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder ein Kohlenhydratrest sind,
Alkenyl- oder Alkinylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder ein Kohlenhydratrest sind,
R- Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thieny!methyl
oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Ben-
— Q _
zyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thieny!methyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 ° bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy, Thienyl
oder Thienylmethyl,
W Sauerstoff oder Schwefel ist
und
W Sauerstoff oder Schwefel ist
und
Y und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen
bedeuten,
oder ein pharmakologisch annehmbares Additionssalz hiervon
als Wirkstoff enthält.
31. Arzneimittel nach.einem der Ansprüche 16 bis 30,
dadurch gekennzeichnet, daß es das als Wirkstoff enthaltene 5-Pyrimidincarboxamid oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid
im Gemisch mit einem pharmakologisch annehmbaren, praktisch nichttoxischen Träger oder Hilfsstoff
enthält.
32. 5-Pyrimidincarboxamide oder 5-Pyrimidinthiocarboxamide der allgemeinen Formel
worin
Rp und R- jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Kohlen-
hydratrest sind,
Wasserstoff, C-j-C.-Alkyl oder Aryl ist,
R. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl
oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy, Thienyl
oder Thienylmethyl,
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
X Schwefel oder Selen ist und
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
X Schwefel oder Selen ist und
Y und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen bedeuten,
und die pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon.
33. 5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß X Schwefel ist und Y, W
20 und Z jeweils Sauerstoff sind.
34. 5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß
R^ und R, Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste sind,
25 R Wasserstoff ist,
R. Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl,
2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl,
4-(C,-C6)-Alkoxyphenyl, 2-TrifluormethyIphenyl,
4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet,
30 X Schwefel ist und Y, W und Z jeweils Sauerstoff sind.
35. 5-Pyrimidincarboxamid nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , daß R Wasserstoff ist und
R phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl,
4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl,
2-Fluor-4-fluorphenyl oder 2-Methoxy-5-methylphenyl ist.
36. 1,2,3, 4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
37. N- (2-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
38. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
39. N-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
40. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-4-
oxo-2~thioxo-5-pyrimidincarboxamid nach Anspruch 32.
15
41. N-(4-Ethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
42. N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
43. N-(2-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch 32.
44. N-(2,4-Difluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
nach Anspruch
45. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)
^-oxo^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid nach Anspruch
32.
46. 5-Pyrimidincarboxamid oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid
der allgemeinen Formel
worin
R, und R„ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Allyl, Aralkenyl oder Aralkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
oder ein Kohlenhydratrest sind,
15 R3 Wasserstoff, C1-C4-AIkYl oder Aryl ist,
R. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl
oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der fol-
^O genden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy, Thi-
^^ enyl oder Thienylmethyl, W Sauerstoff oder Schwefel ist,
Y und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen bedeuten,
und die pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon.
30
47. Verfahren zur Herstellung von 5-Pyrimidincarboxamiden oder 5-Pyrimidinthiocarboxamiden der allgemeinen Formel
worm
R1. und Rf- jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Kohlenhydratrest
sind,
R- Wasserstoff, C,-C4-Alkyl oder Aryl ist,
R4 Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl
oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl
steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy, Thienyl oder Thienylmethyl,
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
X Schwefel ist und
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
X Schwefel ist und
^O Y und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen
bedeuten,
und der pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon,
dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Thiobarbitursäure
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der al Ια 5 gemeinen Formel
R4 - N = C = W
* worin R. und W die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart
eines Lösungsmittels oder dispergierenden Mediums umsetzt.
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet , daß man die 2-Thiobarbitursäure mit dem
Isocyanat oder Isothiocyanat in Molverhältnissen von 2 : 1 bis 1 : 2 umsetzt und die Umsetzung bei Temperaturen von
00C bis 2000C durchführt.
10
10
49. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids
oder 5-Pyrimidinthiocarboxamids der in Anspruch 47 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet , daß man Thioharnstoff mit einem Arylami-
nocarbonylpropandicarbonsäurediester oder einem Arylaminothiocarbony lpropandicarbonsäurediester umsetzt.
50. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids
oder 5-Pyrimidinthiocarboxamids der in Anspruch 47 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet , daß man einen S-substituierten Pseudothioharnstoff
der allgemeinen Formel
.,NH 25 R-S- C^
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediester
oder einem Arylaminothiocarbonylpropandicarbonsäurediester unter Bildung der
entsprechenden 2-substituierten Thiopyrimidinylverbindung
umsetzt und diese 2-substituierte Thiopyrimidinylverbindung dann durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder
einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon zum gewünschten 5-Pyrimidincarboxamid oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid
umsetzt.
51. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids
oder 5-Pyrimidinthiocarboxamids der in Anspruch 47 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Pyrimidin durch Alkylierung
in ein 2-(Alkylthio)-pyrimidindion überführt, durch Umsetzung dieses Dions mit einem Arylisocyanat oder Arylisothio
cyanat den gewünschten 5-Carboxamidorest oder 5-Thiocarbox amidorest der allgemeinen Formel
10 W ^H
C-N
bildet, worin W und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und das so erhaltene substituierte Dion schließlich durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetall
sal ζ oder Ammoniumsalz hiervon in das gewünschte 5-Pyrimidincarboxamid
oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid überführt.
20
20
52. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids
oder 5-Pyrimidinthiocarboxamids der in Anspruch 47 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 2-Aminopyrimi-
dincarboxamid oder 2-Aminopyrimidinthiocarboxamid unter Austausch der Aminogruppen hiervon mit Schwefelwasserstoff
oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon umsetzt und so das gewünschte 5-Pyrimidincarboxamid oder 5-Pyrimidinthiocarboxamid
bildet.
53. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 5-Pyrimidincarboxamid
herstellt, worin X Schwefel ist und Y, W und Z jeweils Sauerstoff sind.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 5-Pyrimi-
dincarboxamid herstellt, worin
R. und R, Wasserstoffatome oder Kohlenhydratreste sind,
R3 Wasserstoff ist,
R. Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 2-Methylphenyl,
2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl,
4-(C,-C,)-alkoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet, X Schwefel ist und
Y, W und Z Sauerstoff sind.
55. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 5-Pyrimidincarboxamid
herstellt, worin R- Wasserstoff ist und R.
Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-
Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl,
2-Fluor-4-fluorphenyl oder 2-Methoxy-5-methylphenyl ist.
56. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man 1,2,3,4-Tetrahydro-e-hydroxyM-oxo-N-phenyl^-thioxo-S-pyrimidincarboxamid
herstellt.
57. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
herstellt.
58. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, ,.da-"^
durch gekennzeichnet , daß man 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
herstellt.
59. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
herstellt.
60. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-
pyrimidincarboxamid herstellt. 5
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(4-Ethoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-py-
rimidincarboxamid herstellt. 10
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-
midincarboxamid herstellt. 15
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(2-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
herstellt.
64. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man N-(2,4-Difluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
herstellt.
65. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 52, dadurch gekennzeichnet , daß man 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid
herstellt.
66. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamids oder 5-Pyrimidinthiocarboxamids der allgemeinen Formel
χΧ
R,
worin
R1 und R0 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Allyl, Aralkenyl oder Aralkinyl, worin die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
oder ein Kohlenhydratrest sind,
R-. Wasserstoff, C-j-C.-Alkyl oder Aryl ist,
R. Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Thienyl, Thi-
^Q eny!methyl oder Pyridyl ist, oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl,
Naphthylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl oder Pyridyl steht, wobei diese Reste durch eine oder mehrere der folgenden
Gruppen substituiert sind: Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Benzyl, Benzyloxy, Naphthylmethyl, Naphthylmethyloxy, Thienyl
oder Thienylmethyl,
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
W Sauerstoff oder Schwefel ist,
γ Und Z jeweils unabhängig Sauerstoff, Schwefel oder Selen
bedeuten,
und eines pharmakologisch annehmbaren Additionssalzes hiervon,
dadurch gekennzeichnet , daß man Selenharnstoff mit einem Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediester oder einem Arylaminothiocarbonylpropandicarbonsäurediester umsetzt.
dadurch gekennzeichnet , daß man Selenharnstoff mit einem Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediester oder einem Arylaminothiocarbonylpropandicarbonsäurediester umsetzt.
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