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Indol-Derivate Die Erfindung betrifft neue Indol-Derivate und deren
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren
zur tterstellung dieser neuen Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin
pharmazeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil die neuen Indol-Derivate
und deren Salze mit physiologisch verträglochen Säuren enthalten.
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Die neuen Indol-Derivate gemäss vorliegender Erfindung sind gekennzeichnet
durch die allgemeine Pormel:
in welcher X und Y für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederes Al,myl-
oder Alkoxyradikal stehen,
R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederes
Alkylradikal bedeutet, das gegebenenfalls durch ein Arylradikal substituiert ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-, Aryl-, oder niederes Aralkylradikal
bedeutet, R3 für ein niederes Alkylradikal steht oder die beiden R3-Gruppen zusammen
mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden und
A eine Alkylen-Kette mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Salze der Verbindungen
nach Formel (I) mit physiologisch verträglichen Säuren.
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Die erfindungsgemässen Indol-Derivate und deren Additionssalze können
nach einem der nachfolgenden Verfahren erhalten werden: 1. Bei Verbindungen der
allgemeinen Formel (1), in der X, Y, R22 R3 und A die oben im Zusammenhang mit der
Formel (1), angegebene Bedeutung haben können und R1 ein, Wasserstoffatom ist und
bei den Additionssalzen dieser Verbindungen wird zunächst ein Indol-Derviat der
allgemeinen Formel:
in der X Y und R2 die oben im Zusammenhang mit der-BorMel(I) angegebene
Bedeutung haben können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
oder einem Additionssalz hiervon umgesetzt, in der X1 ein Halogenatom oder eine
zu diesem funktionell äquivalente Gruppe bedeutet und R3 und A die oben zu der Formel
(I) angegebene bedeutung haben, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel:
entsteht, in der X, Y, R2, R3 und A die im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene
Bedeutung haben.
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Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Äthylazetat, Azeton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Mischungen dieser Lösungsmittel
in Gegenwart eines säurebindenden Agenz, beispielsweise Ealiumcarbonat oder -Natriumhydrid,
ausgeführt.
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Die Verbindungen entsprechend der obigen Formel (IV) werden dann in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder
äthanol, unter
Einsatz eines basischen Agenz, vorzugsweise Ammoniak oder'eines Alkalimetallalkoxids
einer Deazetylierung unterworfen, wonach dann Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) vorliegen, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
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2. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X, Y, R2,
R3 und A die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung haben
und R für eine niedere Alkylgruppe steht, die durch eine Arylgruppe substituiert
sein kann, werden unter die Formel (I) fallende Verbindungen, in denen R1 noch für
ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylierungsagenz der allgemeinen Formel: X'2
- R4 (V) in der x2 ein Halogenatom ist und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht,
die durch eine Arylgruppe substituiert sein kann, umgesetzt. Die Reaktion wird in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Toluol
in Gegenwart eines säurebindenden Agenz, beispielsweise Natriumhydrid, ausgeführt,
wonach gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltenen Indol-Derivate in die entsprechenden
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren umgewandelt werden. Die Säure-Additionssalze
werden durch Umsetzung der basischen Form der Indol-Derivate mit nicht weniger als
einem Äquivalent der entsprechenden Säure in einem-organischen
Lösungsmittel,
wie beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, erhalten.
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Die Salze werden zweckmässigerweise zur Isolierung und/oder Reinigung
der erfindungsgemässen Verbindungen eingesetzt. Sie können in an sich bekannter
Weise in die entsprechenden Salze mit anderen physiologisch verträglichen Säuren
umgewandelt werden.
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Die neuen Indol-Derivate der allgemeinen Formel (I) wie auch ihre
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und sind deshalb in der.
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umantherapie von beträchtlichem.Nutzen, insbesondere als entzündungshemmende
Mittel, Die entzündungshemmende Wirkung wurde beispielsweise nach oraler Verabreichung
an Ratten als relative Inhibierung der Fussentzündung festgestellt, welche durch
Carrageenin entsprechend der Methode von C. A. Winter et al. (Proc. Soc.Exp.
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Diol. Med. 111 (1962) S. 544) verursacht worden war.
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Beispiele von Indol-Derivaten, welche eine entzündungshemmende Wirkung
bei einer oralen Dosis von 100 mg/kg zeigen, sind in der nachfolgenden Tabelle I
angegeben zusammen mit Benzydamin als zum Stand der Technik gehörende Verglcichssubstanz.
Die Werte für LD50 (Ratte) p.o. der in der Tabelle I angegebenen Indol-Derivate
liegen deutlich höher als 100 mg/kg.
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Tabelle I
| Verbindung LD50(Maus) % Inhibierung |
| mg/kg i.p. 100 mg/kg p.o. |
| 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid 150 47 |
| 1-n-Butyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolbioxalat 125 32 |
| 1-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol- |
| hvdrochlorid 100 50 |
| 1-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-5-methoxy- |
| indolhydrochlorid 150 58 |
| 1-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropoxy)indolbioxalat 150 59 |
| 3-(2-(1-Piperidyl)äthoxy)indolhydrochlorid 150 41 |
| 5-Chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolbioxalat 300 70 |
| 1-Benzyl-5-chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)- |
| indolhydrochlorid 100 34 |
| 5-Methyl-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indol- |
| hydrochlorid 150 28 |
| 1-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-2-phenyl- |
| indolbioxalat 200 22 |
| 2-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol- |
| hydrochlorid 75 85 |
| Benzydamine 200 23 |
Bei Verwendung der erfindungagemässen Verbindungen als therapeutisch
wirksame Mittel können diese entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch
verträglichen Tragersubstanzen eingesetzt werden, deren Anteil sich nch der ösichkeit
und der chemischen Natur der Verbindung, der Art der Verabreichung und der geläufigen
pharmazeutischen Praxis richtet. So können sie beispielsweise oral in der Form von
Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Stärke, Hilchzucker, gewisse Arten
von Ton usw. als Träger enthalten. Sie können auch sublingual in Form von Pastillen
bzw. Bonbons appliziert werden, bei denen der aktive Bestandteil mit Zucker' und
Maissirupen, Geschmacksstoffen und Farbstoffen vermischt wird. Der Mischung wird
so weit das Wasser entzogen, wie für das Verpressen in eine feste Form erforderlich
ist. Die Verbindungen können auch oral in der Form von Lösungen angewandt werden,
die Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten können. Sie können aber auch parenteral,
also intramuskular, intravenös oder subkutan verabreicht werden. Für die parenterale
Applikation können die Verbindungen in der Form von sterilen Lösungen Anwendung
finden, die noch andere gelöste Stoffe, wie z.B. ausreichende Mengen an Salzen und
Glukose enthalten, um die Lösung isotonisch einzustellen. Die von den erfindungs-Gemässen
Substanzen angewandte Dosis variiert mit der Verabreichungsart und hängt auch von
der speziell verwendeten Verbindung ab. Sie richtet sich weiterhin nach der zu behandelnden
Person. Die erfindungsgemässen Verbindungen können grundsätzlich in solchen Dosen
verabreicht werden, dass einerseits gute
therapeutische Wirkungen
erzielt werden, andererseits aber nachteilige bzw. schädliche Nebenwirkungen ausgeschlossen
sind.
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Die zur Anwendung kommenden Den liegen im Bereich von 5 mg bis etwa
2000 mg pro Tag, obgleich in Einzelfällen eine Verringerung oder Erhöhung der in
diesem Bereich liegenden Dosen notwendig sein kann.
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In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Indol-Derivate
im einzelnen beschrieben, wobei die Beispiele 1-15 zunächst die Herstellung der
Zwischenprodukte angeben, aus denen die Endprodukte hergestellt werdenkönnen.
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Beispiel 1 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid.
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1-Acetylindoxyl (17,5 g) und Kaliumcarbonat (28 g) werden mit Tetrahydrofuran
(100 ml) und Wasser (1 ml) vermischt. Es wird 2-Diäthylaminoäthylchlorid (80 ml
einer 1,24-molaren Lösung in Toluol) zugegeben; die Mischung wird 3 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Danach wird nocheinmal 2-Diät-hylaminoäthylchlorid (80 ml der
oben erwähnten Lösung) zugesetzt und anschliessend weitere 3 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch filtriert man ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum
ein. Den Rückstand löst man in Diäthyläther (150 ml) und extrahiert mit Essigsäure
(2 x 100 ml einer 2n-was3erigen Lösung). Den Essigsäure-Extrakt macht man mit Natriumhydroxyd-Lösung
(6n) bei O-10°C alkalisch und extrahiert das erhaltene
Gemisch
mit Äther (2 x 100 ml). Der Äther-Extrakt wird getrocknet und durch Eindampfen konzentriert;
der verbleibende Rückstand wird in Isopropanol (50 ml) gelöst. Der Zusatz einer
Lösung von Chlorwasserstoffs.ure in Isopropanol liefert 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid
(23,5 g) mit dem Schmelzpunkt 158-160°C. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt
22 g (71% Ausbeute) der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 165-166°C.
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Analyse für C16H23O2N2Cl: Ber.: a 61,8; H: 7,5; 0: 10,3; N: 9,0; Cl:
11,4; Gef.: C: 61,5; H: 7,5; 0: 10,3; N: 8,8; Cl: 11,6.
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Beispiel 2 1-Acetyl-5-methoxy-3-(2-(1-piperidyl)äthoxy)indolhydrochlorid.
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Zu einem Gemisch aus 1-Acetyl-5-methoxyindoxyl (21 g) und Kaliumcarbonat
(27,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gibt man 2-(1-Piperidyl)äthylchlorid (53 ml
einer 1,24-molaren Lösung in Toluol) und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden
unter Rückfluss. Man setzt nocheinmal 2-(1-Piperidyl)äthylchlorid (53 ml der oben
erwähnten Lösung) hinzu und kocht anschliessend weitere 3 Stunden unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und ergibt
so 1-Acetyl5-methoxy-3-(2-( 1-piperidyl)äthoxy)indolhydrochlorid (26,5 g, 75% Ausbeute)
mit dem Schmelzpunkt 218-220°C.
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Analyse für C18H25O3N2Cl: Ber.: C: 61,3; H: 7,1; a: 13,6; N: 7,9;
Cl: 10,1; Gef.: C: 61,3; H: 7,1; 0: 13,5; N: 7,9; al: 10,0.
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Das oben in Beispiel.2 beschriebene Verfahren wendet man zur Herstellung
der folgenden Verbindungen gemäss der vorstehenden Formel (IV) an, in'der R2 und
Y für ein Wasserstoffatom steht und A eine Äthylenkette ist: Beispiel X N(R3)2 Ausbeute
Schmelzpunkt No.
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3 - N(CH3)2.HCl 39% 215-216°C 4 - N(CH2)5.HCl 47% 202-203°C 5 5-Cl
N(C2H5)2.HCla) 73% 191-192°C 6 5-Cl N(CH2)5.HCl 69% 259-260°C 7 5-CH3 N(CH3)2.HCl
40% 236-237°C 8 5-CH3 N(CH2)5.HCl 50% 219-220°C 9 5-CH3O N(CH3)2.HCl 69% 214-215°C
10 5-CH3O N(C2H5)2.HCl 25% 133-135°C a) enthält 2 Mol Hydratwasser
Beispiel
11 1-Acotyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid.
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Man erhitzt 7 Stunden unter Rückfluss ein Gemisch aus 1-Acetylindoxyl
(3,5 g), 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid (6,9 g) und Kaliumcarbonat (11 g)
in Athylacetat (100 ml), das mit Wasser (1 ml) versetzt wurde. Das Gemisch wird
gekühlt und Wasser ( 100 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt,
mit Natriumhydroxidlösung ( 2 x 25 ml in-Lösung) gewaschen und nachfolgend mit Essigsäure
(2 x 50 ml einer 1n-Lösung)extrahiert. Zu dem Essigsäure-Extrakt wird bei~0-10°C
Natriumbhydroxydlösung (6n) im Überschuss zugegeben; das Gemisch wird mit äther
(2 x 50 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und durch Eindampfen konzentriert;
der verbleibende Rückstand wird in Isopropanol (10 ml) gelöst. Zusatz einer Lösung
von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol liefert 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid
(4,0 g) vom Schmelzpunkt 155-157°C. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 3,7
g (600 Ausbeute) reine Verbindung mit dem Schmelzpunkt 165-166°C.
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Beispiel 12 1-Acetyl-3-(3-dimethylaminopropoxy)indolbioxalat.
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Bin Gemisch aus 1-Acetylindoxyl (8,8 g), 3-Dimethylaninopropylchloridhydrochlorid
(15,8 g) und Kaliumcarbonat (27 g) in Dimethylsulfoxid, DXS0 (100 ml) wird bei 40°C
24 Stunden heftig gerührt.@Es wird Wasser(500 ml) zugesetzt und
die
erhaltene Suspension wird mit Chloroform (3 x 100 ml) cxtrahiert. Der Chloroformextrakt
-wird getrocknet und konzentriert; der verbleibende Rückstand wird in Isopropanol
(100 ml) gelöst. Zusatz einer Lösung von Oxalsäure (8 g) in Isopropanol (100 ml)
und anschliessendes Abkühlen ergibt 1-Acetyl-3-(3-dimethylaminopropoxy)indolbioxalat
(9,2 g) mit dem Schmelzpunkt 167-168°-C. Umkristallisation aus Methanol (Gesamtausbeute:
26%) erhöht den Schmelzpunkt auf 1761770C.
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Analyse für C17H22,O6N2: Ber.: C: 58,3; H: 6,3; 0: 27,4; N: 8,0; Gef.:
C: 58,3; H: 6,6; 0: 27,8; N: 8,0.
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Beispiel 13 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-4-methoxyindolhydrochlorid.
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Eine Mischung aus 1-Acetyl-4-methoxyindoxyl (24,7 g), 1-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid
(41,6 g) und Kaliumcarbonat (66,3 g) in DXSO (300 ml) und Äthylazetat (300 ml) wurde
unter Umrühren während 6 Stunden auf 50°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde
in Eiswasser (1,5 1) gegeben und die entstehende Ähtylazetatschicht abgetrennt.
Die wässerige Phase wurde zweimal mit Äthylazetat (2 x 400 ml) extrahiert und die
miteinander vereinigten Äthylazetatabscheidungen wurden getrocknet und im Vakuum
konzentriert. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst. Durch Zugabe vom Chlorwasserstoff
in Isopropanol bei 0-5°C wurde 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-4-methoxyindolhydrochlorid
(22 g, 51) mit einem Schmelzpunkt
von 146-14700'erhalten.
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Auf analogem Wege wie in Beispiel 13 beschrieben, wurden folgende
Verbindungen hergestellt: Beispiel 14 1-S,cetyl-5-chloro-5-(2-diathylaminodiathoxy)indolhydrochlorid.
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Schmelzpunkt 188-190°C, Ausbeute 49%. (Die Reaktionszeit betrug 3
Stunden).
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Beispiel 15 1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoathoxy)-2-phenylindol.
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Die Verbindung wurde als Öl isoliert.(Die Reaktionszeit betrug 10
Stunden).
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Beispiel 16 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid.
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1-Acetyl-3-(2-diäthylaminoathoxy)indolhydrochlorid (15,6 g) wird in
mit Ammoniak gesättigtem Methanol (200 ml) bei 60°C 7 Stunden in einem Autoklaven
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit
und der Rückstand in Isopropanol (50 ml) gelöst. Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Isopropanol bei 0-5°C ergibt 3-(2-Diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid (12,6
g) mit einem
Schmelzpunkt zwischen 156-157°C. Die reine Verbindung
(11,2 g, 84% Ausbeute) vom Schmelzpunkt 157-158°C erhält man nach Umkristallisation
aus Isopropanol.
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Analyse für C14H21° N2Cl: Ber.: C: 62,6; H: 7,9; N: 10,4; Cl: 13,2;
Gef.: C: 62,5; H: 7,9; N: 10,1; Cl: 13,2.
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Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 16 beschrieben werden
die folgenden Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) (R1 = R2 = Y = H) hergestellt:
Beispiel X A N(R3)2 Ausbeute Schmelzpunkt 17 - (CH2)2 N(CH3)2.HCl 83% 180-181°C
18 - (CH2)2 N(CH2)5.HCl 78% 191-192°C 19 - (CH2)3 N(CH3)2.(COOH)2 74% 125-126°C
20 5-Cl (CH2)2 N(CH2)5.HCl 90% 195-196°C 21 5-Cl (CH2)2 N(C2H5)2.(COOH)2 60% 124-126°C
22 5-CH3 (CH2)2 N(CH3)2.(COOH)2 10% 139-140°C 23 5-CH3 (CH2)2 N(CH2)5.HCl 59% 182-183°C
24 5-CH3O (CH2)2 N(CH3)2 82% 99-100°C 25 5-CH3O (CH2)2 N(CH2)5.HCl 74% 164-165°C
Beispiel
26 5-Chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol.
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1-Acetyl-5-chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid (34 g)
wurden während 30 Minuten unter dem Rückflusskühler mit einer Lösung aus Natriumäthoxid
gekocht, die aus IIatrium (9,2 g) und Äthanol (500 ml, 99%-ig) hergestellt worden
war.
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Zu der auf 200 C abgekühlten Reaktionsmischung wurde langsam Eiswasser
zugegeben, wobei 5-Chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-indol (24 g) mit einem Schmelzpunkt
von 28°C erhalten wurde.
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Die Umkristallisation aus Isopropanol hob den Schmelzpunkt auf 99°C
an (Ausbeute: 19,6 g, 74%).
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Analyse für C14H19ClN2O: Ber.: C: 63,1; H: 7,2; Cl: 13,3; N: 10,5;
Gef.: C: 62,8; H: 7,2; Cl: 13,3; N: 10,5.
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Auf analogem Wege wie Beispiel 26 beschrieben, wurden die folgenden
unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen erhalten, in der R1 und Y
für ein Wasserstoffatom stehen und A eine Athylenkette bedeutet:
Beispiel
X R2 N(R3)2 Ausbeute Schmelzpunkt No.
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27 H h N(C2H5)2 72% 87-88°C 28 5-CH3O- H N(C2H5)2 75% 76-77°C 29a)
H Ph N(C2H5)2 30 4-CH3O- H N(C2H5)2 70% 70-71°C a) die Verbindung wurde als Öl isoliert
Beispiel 31 1-Benzyl-5-chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid.
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Eine Lösung von 5-Chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indol (15 g) in Dimethylformamid,
DMF, (100 ml) wurde im Vakuum konzentriert.
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Der in DMF (120 ml) aufgelöste Rückstand wurde bei 25°C im Verlaufe
von 15 Minuten einer umgerUhrten Suspension von Natriumhydrid (2,9 g einer 500-igen
Suspension in Mineralöl ) inXDMF (60 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
unter Umrühren während 2 Stunden auf 25°C gehalten und hiernach Benzylchlorid (7,6
g), das in DMF (20 ml) gelöst war, im Verlaufe von 15 Minuten bei 25°C zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde bei 25°C stehengelassen und
dann in Eiswasser (1,2 1) eingegossen. Die erhaltene Emulsion wurde mit Äthylazetat
(3 x 400 ml) extrahiert; das Xthylazetatextrakt wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstan4,wurde in Isopropanol gelöst. Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Isopropanol bei
20-30 0 mit anschliessender Abkühlung auf 0-5°C
wurde 1-Benzyl-5-chloro-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid (20,5 g) mit einem
Schmelzpunkt von 162-163°C erhalten.
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Die Umkristallisierung aus Isopropanol führte zu einer Verbindung
(19,7 g, 91%) mit einem Schmelzpunkt von 16400.
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Analyse für C21H26Cl2N2O: Der.: C: 64,1; H: 6,7; Cl: 18.0; N: 7,1;
Gef.: C: 64,0; H: 6,7; Cl: 18,1; N: 7,1.
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Beispiel 32 1-Benzyl-3-(2-diäthylaminouthoxy)-2-phenylindolbloxalat.
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3-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2-phenylindol, das entsprechend Beispiel
29 als Öl erhalten wurde, wurde wie in dem vorhergehenden beispiel beschrieben benzyliert.
Der nach der Konzentration des Äthylazetatextrakts erhaltene Rückstand wurde in
Äthanol aufgelöst und einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol bei 20-30°C zugegeben.
Nach Abkühlen auf 0-5°C wurde 1-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)-2-phenylindolbioxalat
mit einem Schmelzpunkt von 125-127°C erhalten. Die Umkristallisierung aus Äthanol
hob den Schmelzpunkt auf 129-130°C an. Die über drei Stufen gehende Gesamtausbeute
betrug 53%.
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Analyse für C29H32N205: Ber.: C: 71,3; H: 6,6; N: 5,7; Gef.: C: 71,5;
H: 6,6; N: 5,6.
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Die nachfolgenden unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungen,
in denen Y - R2 : H ist, wurden nach entsprechenden Verfahren wie in den Beispielen
31 und 32 beschrieben, erhalten: Beispiel X A R1 N(R3)2 Ausbeuts Schmelzpunkt No.
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33 H (CH2)2 PhCH2 N(C2H5)2HCl 63% 144-146°C 34 H (CH2)2 CH3(CH2)3
N(C2H5)2(COOH)2 35% 110-112°C 35 5-CH3O (CH2)2 PhCH2 N(C2H5)2HCl 88% 172-173°C 36
H (CH2)3 PhCH2 N(CH3)2(COOH)2 53% 144-145°C 37 4-CH3O (CH2)2 PhCH2 N(C2H5)2HCl 65%
136-138°C
Beispiel 38 2-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid.
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Line Mischung aus 1-Acetyl-2-benzylindoxyl (13,2 g), 2-(Diäthylamino)äthylchloridhydrochlorid
(17,2 g) und Kaliuticarbonat (27,6g) wurden während 7 Stunden unter starkem Umrühren
in Äthylazetat (200 ml), das noch Wasser (5 ml) enthielt unter dem Rückflusskühler
gekocht. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegeben und die entstandene
Äthylazetatschicht abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit Äthylazetat (100 ml)
extrahiert und die miteinander vereinigten Äthylazetatabscheidungen wurden getrocknet
und im Vakuum konzentriert.
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Der Rückstand wurde während 15 Minuten unter dem Rückflusskühler mit
einer Lösung aus Natriummethoxid (8,1 g) in Äthanol (200 ml, 99%-ig) gekocht. Die
Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zu Eiswasser (1 1) gegeben. Die erhaltene
Emulsion wurde mit Äthylazetat ( 3 x 150 ml) extrahiert und das Äthylazetatextrakt
wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand, der in Isopropanol
( 50 ml) gelöst war, wurde Chlorwasserstoff in Isopropanol bei 0-5°C zugegeben.
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2-Benzyl-3-(2-diäthylaminoäthoxy)indolhydrochlorid (13,5 g) mit einem
Schmelzpunkt von 168-170°C, das auf diese Weise erhalten worden war, wurde aus Äthanol
umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt besass einen Schmelzpunlft von 173-174OC.
Die Gesamtauabeute betrug 62%.
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Analyse für C21H27N20O1: Ber.: a: 70,3; H: 7,6; N: 7,8; Cl: 9,9; Gef.:
C: 70,1; H: 7,8; N: 7,9; Cl:10,1.
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Beispiel 39 3-(2-( 1-Pyrroiidinyl)äthoxy)indolhydrochlorid.
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In entsprechender Weise wie in dem vorhergehenden Beispiel beschrieben
wurde 3-(2-(1-pyrrolidinyl)äthoxy)indolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170-172°C
in einer Ausbeute von 44% hergestellt.