DE1445059A1

DE1445059A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wertvollen Carbostyrilderivaten

Info

Publication number: DE1445059A1
Application number: DE19611445059
Authority: DE
Inventors: Sallmann Dr Alfred; Pfister Dr Rudolf
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1960-08-10
Filing date: 1961-08-09
Publication date: 1970-03-19
Also published as: GB988776A; CH390256A; BE607061A; ES269693A1; BR6131598D0; ES269692A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderiveten Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Her- stellung von neue57CarbostyrilderlvatenZ der allgemeinen Formel I worin R1 einen ethylrest oder einen gegebenenfalls durch einen Methoxyrest substituierten Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest, R3 Wasserstoff, ein Chloratom oder den Methylrest, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und.ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische 3igenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit. Sie eignen sich z.B. zur Schmelz linderung und zur Behandlung rheumatischer Krankheiten, wobei sie per os oder parenteral verabreicht werden.
Es wurde die antiphlogistische und analgetische irkung, sowie die Toxizität folgender Verbindungen untersucht und verglichen: I 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1'-methyl-butylamino)-chinolin (gemäss Canad.med.A.J. 77, 1957, 182-194) II l-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril III 1-Methyl-4-dimethylamino-7-chlor-carbostyril IV 1,6-Dimethyl-4-dimethylamino-carbosyril V l-Methyl-4-dimethylamino-6-chlor-carbostyril VI 1-Phenyl-4-dimethylamino-carbosyril VII l-Methyl-4-methylamino-carbostyril VIII l-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-4-äthylamino-carbostyril IX l-Methyl-4-methylamino-7-chlor-carbostyril X 1-Methyl-4-amino-carbostyril XI 1, 3-Dimethyl-4-amino-carbostyril XII 1-(p-Methoxyphenyl)-3-n-butyl-4-hydroxy-carbostyril (gemäss Franz. Patentschrift 1'238.740).
1. Antiphiogistische Wirkung Die antiphlogistische Wirkung der Testverbindungen wurde an dem Einfluss auf Oedeme von Rattenpfoten bestimmt, welche Oedeme durch Formalininjektion erzeugt worden waren.
Eine jede der zu prüfenden Testsubstanzen wurde 20 Ratten von einem Gewicht von 120-145 g, peror1 verabreicht. 5 Min. nach der-Applikation werden 0,1 ccm einer O,?5%igen >ässrigen Formalinlösung in eine Hinterpfote eines jeden Versuchstieres eingespritzt, 2 Stunden, nach dieser Injektion wurden die Tiere geopfert, beide Hinterpfoten amputiert und der Grad der Anschwellung festgestellt, indem man das Gewicht der Pfoten, die mit der Formalinlösung behandelt wurden, mit dem Gewicht der unbehandelten Pfoten yerglich. Die mit jeder der zu prüfenden Testsubstanzen erzielte mittlere Schwellungsverminderung wird in Prozenten ausgedrückt, errechnet aus der mittleren, in jeder Versuchsreihe ermittelten Schwellung und aus der in den Blindversuchen nach blosser InJektion der Formalinlösung bestimmten mittleren Schwellung.
II. Analgetische Wirkung Die analgetische Wirkung wurde an' der Maus mit der Apparatur von FRIEBEL untersucht. Pro Dosis wurden jeweils 10 Tiere im Gewicht von 18-25 g verwendet. Gemessen wird die Reaktionszeit (Reizschwelle) auf einen Licht-Wärmereiz vor und nach der Applikation der zu untersuchenden Substanz. Die Verbindung wird in einer Menge von 200 mF/ke peroral verabreicht und 30, 45, 60, 90 und 120 Min. danach die durchschnittliche Reizschwellenänderung bestimmt. Die folgende Tabelle gibt die Mittel aus den in der ersten Stunde nach der Applikation gemessenen Werte (Durchschnittszahlen von Je 10 Mäusen) an.

III. Toxizität Als Versuchstiere dienten 19-24 g schwere Läuse, welchen verschiedene Dosen der au untersuchenden Substanzen verabreicht wurden. Die Versuchstiere wurden wählend einer woche nach der Verabreichung beobachtet. Die Dosis letalis 50 (DL 50) stellt jene Substanzmenge dar, bei welcher die behandelten Tiere zur Hälfte ad exitum kommen. Sie wird durch graphische Interpolation aus zwei verwendeten Dosen ermittelt, von welchen die eine weniger und die andere mehr als die Hälfte der behanaelten Tieren tötet. IV. Ergebnisse

1. Verb. 2. herkuft 3. Tent Ia) 4.Test IIb) 5.Test IIIc) 6.Therap.Index

I s.Einleitung +0.8 +5 2400 <6

XII s.Sinleitung +2.8 +3 5000

II Beispiel 1 -35 +112 880 12.4

III 2 -30 +147 750 5.3

IV " 2 -46 +26 2160 9.4

V " 14 -39 4430

VI 5' 5 -33 1350

VII " 1 -28 4430

VIII 1 -27 2400

IX " 15 -24 1750

X " 3 -19 +48 1350 6.7

XI " 6 +18 2680 10.5

a) Oedemhemmung in % bei Verabreichung einer Dosis von 250 mg/kg p.o. b) Reaktionszeitänderung in %, Mittel der 1. Stunde, Dosis 200 mg/kg p.o. c) Dosis letalis 50 in mg/kg p. o.

D@50 d) berechnet aus (p.o. Maus) DE50 V. Schlussfolgerung Aus den oben stehenden Ergebnissen geht hervor, dass die Verfahrensprodukte am experimentell erzeugten Formalinoedem der Ratte in einer Dosierung von 250 mg/kg p.o., daher von höchstens 1/3 der DL50, eine deutliche Hemmwirkung ergeben, während die vorbekannten Verbindungen 7-Chlor-(4'-diäthylamino-l'-methylbutylamino)-chinolin (Verbindung I) und l-(p-Methoxyphenyl)-3n-butyl-4-hydroxy-carbostyril (Verbindung XII) in derselben Dosierung praktisch wirkungslos sind. Dazu wird gezeigt, dass die Verfahrensprodukte eine deutliche analgetische Komponente (als sehr erwünschte zusätzliche Wirkung) aufweisen, die bei den besten Präparaten die gleichen Vergleichsprodukte um mehr als eine Zehnerpotenz übertreffen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Hal Chlor oder Brom und R1, R2 und R3 das oben Angegebene bedeuten, mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel III, worin R4 und R5 die oben angegebene Beceutung haben, um.
Unter die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen unter anderem Verbindungen der folgenden drei allgemeinen

Formeln Ia, Ib und Ic :

R5

R3 - R2 R3 - R2

X (Ia) ß (Ib>

I

Ru

3 ;C0 (1?)

R1

Diese drei Verbindungstypen können durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R4' - OH (IV) oder/und durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V, R51 - OH (V), wobei R4' und R5'mit Ausnahme von Wasserstoff die für R4 und R5 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebidenden Mittel nachträglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die unter die allgemeine Formel 1 fallenden Verbindungstypen der Formeln Ia, Ib und Ic lassen sich auch durch Umsetzung mit niederen Oxoalkanen unter reduzierenden Bedingungen in entsprechende andere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführen.
Unter der Voraussetzung, dass im obigen Verfahren der Substituent R2 nicht Wasserstoff sondern einen . Methylrest darstellt, verläuft die erste Reaktionsstufe unter Umständen so, dass bei Verwendung von Dialkylaminen der allgemeinen Formel III ein Gemisch des primaren unsubstituierten und des sekunden monoalkylsubstituierten Amins da allgemeinen Formel I entsteht. Die so erhaltenen primären und sekundären Amine der allgemeinen Formel.I können in zweiter Reaktionsstufe, nach dem oben beschriebenen Alkylierungsverfahren in gegebenenfalls erforderliche sekundäre und tertiäre Amine der allgemeinen Formel I übergefuhrt werden. Gewünschtenfalls werden die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fum, arsvure, r. epPclsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure und Mandelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus entsprechend substituierten 4-nydroxycarbostyrilen gewonnen werden.
Verschieene 4-Hydroxy-carbosyrilderivate sind bekannt und zahlreiche weitere in analoger Weise herstellbar Durch Behandlung mit einem Mineralsäurechlorid oder-bromid, z.B. POCI3, PBr3, PCI5, .SOCl2, können diese Vertndungen in die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II übergeführt wurden. Die Verbindungnder allgemeinen Formel II, insbesondere solche mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R2 sind wertvolle Ausgangsprodukte nicht nur in der erfindungsgemässen Reaktion, sondern auch in der Synthese weiterer pharmakologisch wertwoller Stoffe. Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeien Formel II mit Aminen der allgemeinen Formel III werden bei Temperaturen von ca.
80-250°C in An- oder Abwesenheit von Lösungs- und Verdünnungsmitteln wie z.B. Aethanol oder Phenol sowie Katalysatoren wie z.B. Kupferpulver, Natrium-oder Kaliumjodid durchgeführt.
Je nach der notwendigen Reaktionstemperatur und dem Siedepunkt des umzusetzenden Amins und des allfälligen Lösungsmittels setzt man dje Reaktionskomponenten in einem geschlossenen System um. Im Falle är oben erwähnten Abwandlung des Verfarens wird mit organischem Lösungsmittel und im Druckgefäss bei Temperaturen über 220°C gearbeitet. Zur Bindung der freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure dient nötigenfalls zweckmässig ein Ueberschuss an umxusetzendem Amin.
Nach einem weiteren Verfahren eralt man die Verbindung der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VI, oder deren,

tautomere Form VI a, R

N

l R5 (VIa)

R3- L

worin R2, R3, R4 und R die oben angegebene bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebinden Mittels oder nach Ueberführung in Salze von Metallen mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VII., R11 - OH (VII) worin R11 einen Rest ontsprcchond der oben für R1 angegebenen Definition mit Ausnahme aromatischer Reste bedeutet, oder mit Diazomethan umsetzt. Zur Durchführung der Umsetzungen löst man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI beispielsweise in methanolischer oder äthanolischer Kalilauge oder Natronlauge, fWot allmählich den benötigten reaktionsfähigen Ester, wie z.B. Methyljodid, Aethyljodid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat zu und arwärmt das Ge. misch, z.B. zum Kochen unter Rückfluss oder auf höhere @Temperaturen im geschlossenen System. einige Ausgangsstoffe den allgemeinen Formel VI sind bekannt und weitere in an sich bekannetr Weise, z.B. lurch Erhitzen von gegebenenfalls substituiertem 2,4-Dioxy-chinolin mit geeigneten Monoaminen oder Diaminen herstellbar.
Die nachfolgend 3beispiele sollen die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise beschränken. Teile bedeuten darin Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 370 Teile 1-Methyl-4-chlor-carbostyril erhitzt titan mit 620 Teilen 50%igem wasserfreiem äthanolischem Dirnethylainin 15 Stunden im Druckgefäss auf 1500. Nach dem Erkalten und Abdampfen des Lösungsmittels extrahiert an den Rückstand mit Aether, filtriert den Extrakt und saugt das beim Abkühlen aus dem Filtrat auskristallisierende l-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril ab, das ran als Nadeln vom Schmelzpunkt 50-55° erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aether erhält man weisse Kristalle vo Schmelzpunkt 580. Das Hydrochlorid schmilzt bei 172°. In analoger leise erhält ran unter Verwandung äthanolischer Methyl-aminlösung das l-Methyl-4-methylamino-carbostyril vom Smp. 230-232°.
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstofte erhält mm nach dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren 1-(p-Kethoxyphenyl-3-methyl-4-dimethylaminocarbostyril vor, Smp. 146-148° (aus Essigester), 1-p-Methoxyphenyl-3-methyl-4-äthylamino-carbostyril 1 vom Smp. 151-154° (aus Methanol) und 1-p-Methoxyphenyl-4-äthylaminocarbostyril vom Smp. 257-259° (aus Methanol).
Beispiel 2 40 Teile 1-Methyl-4,7-dichlor-carbostyril werden mit 300 Teilen 5iFe wasserfreiem äthanolischem Dimethylamin 15 Stunden im Druckgefäss auf 220° erhitzt. ac der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung erhält man das bei 102° schmelzende 1-Methyl-4-dimethylamino-7-chlor-carbostyril.
Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe erhält man nach dem im obigen Beispiel beschriebenen Verfahren 1-Methyl-4-dimethylamino-6-methyl-carbostyril vom Smp. 70-72° (aus Aether) Beispiel 3 100 Teile l-Methyl-4-chlor-carbostyril erhitzt man zusammen mit 800 Teilen flüssigem Ammoniak und 75 Teilen Triäthylamin unter Zusatz von etwas Kupferpulver im Druck gefäss 48 Stunden auf 1200. Nach dem Erkalten und Abdampfen des Ammoniaks versetzt man den Rückstand mit Wasser, wobei sich das 1-Methyl-4-amino-carbostyril kristallin abscheidet.
Man filtriert es ab und kristallisiert es aus Methanol-Aether um, wobei man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 1960 erhält.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 120 Teilen 1-Methyl-4,7-dichlor-carbostyril das l4/ethyl-4-amino-7-chlorcarbostyril.
Beispiel 4 15 Teile l->ethyl-4-chlor-carbostyril erhitzt man zusammen mit 60 Teilen 50%igem alkoholsichem Diäthylamin im Druckgefäss 15 Stunden auf 1500. lach der Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird r:it l-n.
Salzsäure extrahiert und aus der sauren wässrigen Lösung das Reaktionsprodukt irit 2-n. Natronlauge ausgefällt und durch 0 Ausziehen mit Aether getrennt. Nach Eindampfen des Aetherextraktes verbleibt das 1-Nethyl-4-athylarino-carbostyril als Gel, das durch Destillation bei 1400 und 0,001 Torr gereirzt wird. Zur Ueberführung in das Hydrochlorid wird in die ätherische Lösung der Base trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird aus Methanol-Aether umkristallisiert. Schmelzpunkt 1100.
Beispiel 5 50 Teile l-Phenyl-4-chlor-carbostyril werden zusammen mit 300 Teilen 15%igem wasserfreiem äthanolischem Dimethylamin während 15 Stunden im Druckgefäss auf 150° erhitzt. Nach Einengen der Lösung# im Vakuum kristallisiert das 1-Pentyl-4-dimethylamino-carbostyril beim Abkühlen aus.
Nach Umkristallisation aus Methanol-Aether schmilzt die Base bei 1160.
Beispiel 6 30 Teile 1,3-Dimethyl-4-chlor-carbostyril werden zusammen mit 350 Teilen 15%igem wasserfreiem äthanolischem Dimethylamin während 48 Stunaen im Druckgefäss auf 2200 cwarmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und d3r Rückstaul in Aether gelöst. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 2-n. Salzsäure extrahiert, der saure Auszug bei 50 alkalisch gestellt und das ausgefallere Oel in Aether gelöst. DIe, Aetherlösng wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Beim Abkühlen kristallisIert das 1,3-Dimethyl-4-methylamino-carbostyril aus. Nach Umkristallisieren aus Aether schmilzt die Verbindung bei 1250. Die vorgängig mit Salzsäure extrahierte Aetherlösung wird am Vakuum eingeenegt, wobei das 1,3-Diemthyl-4-amino -carbostyril auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aether beträgt dessen Schmelzpunkt 178-181°.
Beispiel 7 86 Teile

l ebhyl-4-amino--erden

in 1000 Teilen 41/2%iger etnanolischer Kalilauge gelöst. Dann werden 260 Teile Methyljodid unter Rühren zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf befreit man vom Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Säule von neutralen Aluminiumoxyd. Die mit Chloroform eluierten Fraktionen enthalten das 1-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril. Aus Aether kristallisiert es in Nadeln vom Smp. 56-58°.
Beispiel 8 Eine Mischung von 10 Teilen 1-Methyl-4-monomethylaminocarbostyril in lOC) Teilen Dimethylformamid wird nah Zusatz von -2,5 Teilen NaH-Mineraloel (1:1) i Stunde -auf 800 erwärmt.
Man kühlt ab und versetzt mit 8 TeIlen ethyljodid. Die Mischung wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei 500 gerührt. Hierauf dampft man am Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Aether auf, wäscht den Extrakt im Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die mit Aether-Petroläther 1:1 eluierten Fraktionen ergeben aus Aether umkristallisiert, reines 1-Methyl-4-dimethylaminocarbostyril vom Schrelzpunkt 580.
Beisniel 9 Eine Lösung von 0,95 Teilen 2-Hydorxy-4-dimethylaminochinolin in 40 Vozum. teilen Dioxan wird bei 150 mit einer überschüssigen ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Man lässt 42 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und befreit am Vakuum vom Lösungsmittel. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd chrom. atographiert. Die mit Chloroform-Aether (1:8) eluierten Fraktionen enthalten das 1-Methyl-4-dimethylaminocarbostyril. Es kristallisiert aus Aether it dem Schmelzpunkt von 580.
Beispiel 10 Zu einer gerührten Mischung von 1,3 Teilen 2-Hydroxy-4 -dimethylamir.o-chinolin und 1,06 Teiler, Soda in 40 Volum teilen Dimethylformamid gibt ran tropfenweise 1,5 Teile Methyljodid zu. Die Suspension wird 3 Stunden bei 250 urd 2 Stunden bei 45° gerührt und anschliessend auf 200 Volumteile Eiswasser gegossen. >:an saugt es vom. ausgeschiedenen unveränderten 2-Hydroxy-4-dimethylamino-chinolin und e'ngt das Filtrat am Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand, ein gelbes Gel, wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die mit Chloroform-Aether (1:8) eluierten Fraktionen enthalten das 1-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril. Es kristallisiert aus Aether mit dem Schmelzupukt von. 58°.
Beispiel 4 7,8 Teile 1-Methyl-4,6-dichlor-carbostyril werden in 350 Teilen absolutem Aethanol gelöst und nach Zusatz von 24 Teilen einer eigen äthanolischen Dimethylaminlösung im Druckgefäss während 15 Stunden bei 130° erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 200 Teilen Chloroform und 20 Teilen Wasser gelöst. Die Chloroformlösung wird 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether in Prismen. Das l-Methyl-4-dimethylamino-6-chlor-carbostyril schmilzt bei 9l930.
Beispiel 12 Eine Lösung von 30 Teilen l-Methyl-4,7-dichlor-carbostyril und 36 Teilen absolutem Methylamin in 50 Teilen absolutem Aethanol wird während 15 Stunden bei 1500 im Druckgefäss erhitzt. Hierauf wird am Vakuum bei 500 zur Trockne eingedampft und das verbleibende Oel aus 95%igem Aethanol umkristallisiert. Das l-Methyl-4-methylamino-7-chlor-carbostyril schmilzt bei 272-275°.
In analoger Weise zu diesen Beispielen wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Methyl-4-dimethylamino-earbostyril-sulfat, Samp. 161-162 °C; 1 -Mo thyl-4-methylamino-carbostyril-hydrochlorid, Smp. 220 °C %1( Zers. ) 1-Methyl-4-methylamio-6-chlor-carbostyril, Smp. 284-236 ;

Claims

Patentanspruche 1. Die Carbostyrilverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen- oder niedere Alkoxyreste substituierten Phenyl-. oder Benzylrest, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen. einen Phenyl- oder einen Benzylrest, R3 Wasserstoff. ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je höchstens 4 Kohlenstoffatomen die Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und .R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit hUchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder, falls R4 Wasserstoff ist, auch eine Dialkylaminoalkylengruppe mit je hUchstens 4 Kohlenstoffatomen pro Alkyl-, bzw. Alkylenrest bedeutet sowie ihre Salze mit organischen und anorganischen Säuren.

2. l-Methyl-4-dimethylamino-carbostyril, -3. 1-Methyl-4-dimethylamino-7-chlor-carbostyril.

4. 1,6-Dimethyl-4-dimethylamino-carbostyril.

5. 1-Methyl-4-dimethylamino-6-chlor-carbostyril.

6. 1-Phenyl-4-dimethylamino-carbostyril.

7. l-Methyl-4-methylamino-carbostyril.

8. 1-(p-Methoxyphenyl-3-methyl-4-äthylamino-carbostyril 9. 1-Methyl-4-amino-carbostyril.

10. 1,3-Dimethyl-4-amino-carbostyril. Patentanspruch 11.) Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 einen Methylrest oder einen gegebener. falls durch einen Methoxyrest substituierten Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen Methylrest, R3 Wasserstoff, ein Chloratom oder den Methylrest, R4 Wasserstoff oder eine alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlen stoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man im an sich bekannten Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen er. II, worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III, umsetzt und gegebenenfalls so erhaltene VerUhdungen der allgemeinen Formel I vom Typus Ia, Ib oder Ic, mit Hilfe eines. reaktionsfähgien Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R4t - OH (IV) oder/und mit Hilfe eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel V, R5' - OH (V) wobei R4' und R51 mit Ausnahme von Wasserstoff die ,e sr,gegebene Bedeutung haben, in Ge0"'ewart ,ft1' mu<lfh*lfU"Y"-"~~ wczcr hs-pCu .£gegeben oaa <' :1' eines säurebinGenden litteis

in andere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt und diese letzteren schliesslich gewünschtenfalls in Salze mit einer' anorganischen oder organischen Säure überführt; oder b) eine Verbindung' der allgemeinen Formel VI, oder deren tautonmere Form VIa, worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegegene Bedutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder nach Ueberführung in ein Salz eines Metalles mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel R1' - OH (VII) worin R1' einen Rest entsprechend der gegebenen Definition für R1 mit Ausnahme eines, gegebenenfalls substituierten Phenylrestes bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 umsetzt.