CH464225A

CH464225A - Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern

Info

Publication number: CH464225A
Application number: CH1415163A
Authority: CH
Inventors: Renwanz Gerhard Ing Dr; Karl Dr Med Credner; Geisel Berthold; Engelhard Hermann Prof Ing Dr
Original assignee: Diwag Chemische Fabriken Gmbh
Priority date: 1962-11-28
Filing date: 1963-11-19
Publication date: 1968-10-31
Also published as: AT247858B; US3551491A; DE1200322B; GB1044615A; FR3155M; AT249029B

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern
Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyläthern der allgemeinen Formel
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vorgeschlagen.

Die Verbindungen sind durch sympathikolytischadrenolytische Eigenschaften ausgezeichnet. Dosen von
0,5 mg/kg rufen am Katzen-Blutdruck eine Adrenalin Umkehr bzw. eine Abschwächung oder Aufhebung der pressorischen Noradrenalin-Wirkung hervor. Die Wirkungsdauer beträgt 8 Stunden und mehr.

Es wurde nun gefunden, dass die Einführung einer seitenständigen Methylgruppe an der Athylenbrücke zwischen dem Sauerstoff- und dem Stickstoffatom die Toxizität in überraschendem Umfange, bei völliger Erhaltung oder Verstärkung der sympathikolytischen Wirksamkeit, verringert. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind pharmazeutische Produkte, die eine in dieser chemischen Körperklasse bisher nicht erreichte grosse therapeutische Breite besitzen.

Zum Beispiel ergaben sich für die SChlorthymyl-äther
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folgende Werte:
Verbindung R R' Toxizität sc. Kleinste Dosis für Therapeutische Relative therapeu mg/kg Maus Adrenalin-Umkehr Breite tische Breite am Katzenblut druck
WV 781 H H 105 1,0 mg/kg 105 1 WV 0052 CH3 H 210 0,5 mg/kg 420 4 WV 0062 H CH3 130 0,35 mg/kg 37001 3,5
Wie aus der Tabelle ersichtlich, verringert die Eine und verdoppelt die sympathikolytische Wirksamkeit. führung einer seitenständigen Methylgruppe in Nach- Somit steigert sich die therapeutische Breite auf das barschaft zum Sauerstoff die Toxizität auf die Hälfte 4-fache. Überraschend ist auch die Wirkung einer sei tenständigen Methylgruppe in Nachbarschaft zum Stickstoff:

die Toxizität wird verringert, die sympathikolytische Wirksamkeit gesteigert.

Diese Befunde bedeuten einen weiteren Fortschritt für die Therapie des Hypertonus und der peripheren Durchblutungsstörungen.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen kann man 4-Chlor- bzw. 4-Brom-thymol-natrium mit dem entsprechenden thyl-chlor-propyl-benzyl-amin kuppeln und die Benzylgruppe anschliessend durch Hydrieren, Anlagern von Äthylenoxyd und Hydrochlorieren gegen die ss-Chloräthyl-Gruppe austauschen.

Man kann zur Kupplung mit 4-Chlorthymol-Natrium auch Äthylamino-propyl-chlorid verwenden und das Reaktionsprodukt mit Äthylenoxyd und anschliessend mit Thionylchlorid umsetzen.

Ein anderer Weg geht vom 4-Chlorthymol-hydroxypropyl-äther aus, den man sich aus Chlorthymol und Propylenoxyd beziehungsweise Chlorthymol-Natrium und Chlorpropanol bereiten kann. Der Hydroxy-propyl-äther wird anschliessend hydrochloriert und weiter mit Äthylamino-äthanol und Thionylchlorid umgesetzt.

Die geschilderten Verfahren liefern, wenn, wie angegeben, mit Thionylchlorid gearbeitet wird, die ss-Chloräthylverbindungen. Zur Herstellung der ss-Bromäthylverbindungen kann man entweder Thionylbromid an Stelle von Thionylchlorid verwenden oder aber die ss-Chloräthylverbindungen mit Natriumbromid in Alkohol oder mit Lithiumbromid in Aceton umsetzen.

Die Hydrochloride der neuen Verbindungen können in üblicher Weise in Salze anderer Säuren umgewandelt werden, z. B. in Hydrobromide, 1,5-Naphtha- lindisulfonate, Maleinate und andere mehr. Man setzt entweder mit Alkali die organische Base in Freiheit, nimmt in einem geeigneten organischen Lösemittel auf und neutralisiert mit der gewünschten Säure oder setzt bei geeigneten Löslichkeitsverhältnissen das Hydrochlorid mit dem Alkali- oder Silbersalz der gewünschten Säure um.

Beispiel 1 a) 4-Chiorthymyl-[N-äthyl-N-b enzyl- amino-propyl- (2)]-äther-naphthalin-disulfonat 1,5.

Zu einer siedenden Lösung von 4-Chlorthymolnatrium in Äthanol gibt man langsam die berechnete Menge Äthyl-(2-chlorpropyl)-benzyl-amin und hält einige Stunden im Sieden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum vom Lösemittel befreit, mit Essigester aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit äthanolischer Naphthalin-disulfonsäure-1, 5 neutralisiert und zur Kristallisation auf Eis gestellt. Fp 2450 C unter Zersetzung. b) 4-Chlorthymyl- [N-Äthyl-amino-propyl-(2)]-äther- hydrochlorid.

Zur Debenzylierung kann man eine aus der Verbindung a) und Alkali bereitete Lösung der Base in 50 0/obigem Äthanol verwenden. Die Hydrierung verläuft in Gegenwart von Palladium-Kohle bereits bei Raumtemperatur und Normaldruck. Man filtriert anschliessend den Katalysator ab, macht das Filtrat salzsauer, dampft ein und kristallisiert das Rohprodukt aus Essigester um. Fp 126-128 C. c) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-ss-hydroxyäthyl-amino- propyl-(2)]-äther-hydrochlorid.

Man erwärmt die Verbindung b) mit etwas mehr als der theoretischen Menge Äthylenoxyd und Isopropanol 2 Stunden im Druckrohr auf 80" C. Anschliessend treibt man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, säuert mit Chlorwasserstoff an und stellt nach Zusatz von Äther zur Kristallisation. Fp 115-L16 C. d) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-ss-chloräthyl-amino- propyl-(2)] -äther-hydrochlorid.

Man erhitzt die Verbindung c) mit Thionylchlorid und Benzol als Lösemittel etwa 30 Minuten zum Sieden und erhält aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abdestillieren des Benzols und des überschüssigen Thionylchlorids ein Öl, aus dem man durch Lösen in Essigester und Fällen mit Äther die Verbindung
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als weisses Kristallpulver vom Fp 123-124 C gewinnen kann.

Nach dem gleichen Verfahren erhält man die isomere Verbindung WV 0062, wenn man Äthyl-(1-chlorpropyl-2)-benzylamin als Ausgangsmaterial verwendet. e) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-ss-chloräthyl-amino- propyl-(2)] -äther-citrat.

8 g der mit Kaliumcarbonat aus der Verbindung d) freigesetzten Base werden in 20 ml Alkohol gelöst und mit 20 0/obiger alkoholischer Zitronensäure neutralisiert.

Beim Stehen auf Eis kristallisiert das Zitrat. Fp 135 136 C (Zersetzung).

Beispiel 2 a) 4-Chlorthymyl- [N-äthyl-amino-isopropyl( 1)]- äther-hydrochlorid.

Zu einer siedenden Lösung von 0,1 Mol 4-Chlorthymol-natrium in 150 ml Isopropanol tropft man eine Mischung von 12,2 g 1 -Chlor-2(äthyl-amino)-propan und 200 ml Benzol innerhalb von 30 Minuten ein und rührt noch sechs Stunden unter Rückfluss. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Natriumchlorids werden die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigester aufgenommen, zur Entfernung von Nebenprodukten mehrfach mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über MgSO4 mit alkoholischer Salzsäure versetzt und zur Kristallisation gestellt. Fp 124-125 C. b) 4-Chlorthymyl-[N-äthyl-N-ss-hydroxyäthyl-amino- isopropyl-( 1 )]-äther-hydrochlorid.

Die Verbindung a) wird analog Beispiel 1 c) mit einer Lösung von Äthylenoxyd in Athanol bei 1000 C im Autoklaven umgesetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 117-118 C. c) 4-Ghlorthymyl-[N- äthyl-N-fl-chloräthyl amino isopropyl -äther-hydrochlorid.

Die Verbindung b) wird mit der äquivalenten Menge Thionylchlorid analog Beispiel 1 d) zur Chlor äthylverbindung umgesetzt. Fp. 124-l25 C.

Beispiel 3 a) (2-Hydroxy-propyl-1)-(4-chlorthymol)-äther.

Eine äthanolische Lösung von Chlorthymolnatrium wird in der Siedehitze langsam mit einer äthanolischen Lösung der berechneten Menge 1-Chlor-propanol-2 versetzt. Man kocht einige Stunden, filtriert vom ausgeschiedenen Natriumchlorid, destilliert den Alkohol ab und unterwirft den Rückstand der fraktionierten Destillation. Kpt = 1261280 C. b) (2-Chlor-propyl- 1)-(4-chlorthymyl)-äther.

Eine Lösung der Verbindung a) in etwa äquimolaren Mengen Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit Thionylchlorid in geringem Uberschuss versetzt und nach Abklingen der Reaktion auf 1000 C erhitzt.

Aus dem Reaktionsgemisch wird die Verbindung b) durch fraktionierte Destillation gewonnen. Kpt=127 C. c) (4-Chlorthymyl)-[N-äthyl-N-ss-hydroxyäthyl-ami- no-isopropyl-(1)] -äther-hydrochlond.

Man erhitzt die Verbindung b) mit etwa der gleichen Menge Äthylaminoäthanol 6 Stunden auf 1600 C und isoliert die Verbindung C als Hydrochlorid aus der Lösung in Essigester. Fp. 114-1160 C. d) (4-Chlorthymol)-[N-äthyl-N-ss-chloräthyl-amino- isopropyl-(l)]-äther-hydrochlorid.

Die Umsetzung von c) mit Thionylchlorid verläuft in der gleichen Weise, wie unter ld) beschrieben, und führt zu der Verbindung
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vom bp 124. 1250 C
Nach dem gleichen Verfahren erhält man mit 2- Chlorpropanol- 1 als Ausgangsmaterial die isomere Verbindung WV 0052. e) 4-Chlorthymyl-tN-äthyl-N-ss-chloräthyl-amino- isopropyl-(1)i -äther-naphthalin- 1,5-disulfonat.

Eine wässrige Lösung der Substanz d) wird mit gesättigter wässriger Naphthalin- 1, 5-disulfonsäure versetzt. Das Naphthalindisulfonat fällt in fast quantitativer Ausbeute aus. Fp. 198-2000 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Thymyl äthern der Formel EMI3.2 worin R, und R2 verschieden sind und Wasserstoff bzw. eine Methylgruppe bedeuten, sowie Hal für Chlor oder Brom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor- bzw. 4-Brom-thymolnatrium entweder mit einem entsprechenden Äthyl-chlorpropylamin kuppelt, das Reaktionsprodukt mit Äthylenoxyd umsetzt und in der erhaltenen Verbindung die Hydroxygruppe durch Umsetzen mit Thionylchlorid oder -bromid gegen den entsprechenden Halogenrest austauscht, oder dass man 4-Chlor- bzw.

4-Brom-thymolnatrium mit einem entsprechenden Athyl-chlorpropyl-benzylamin kuppelt, im erhaltenen Reaktionsprodukt die schützende Benzylgruppe durch Hydrieren abspaltet und das Umsetzungsprodukt in der vorbeschriebenen Weise mit Äthylenoxyd und Thionylchlorid oder -bromid zur Reaktion bringt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-Bromäthylverbindungen dadurch gewinnt, dass man als Halogenatom zunächst Chlor einführt und die dabei gewonnenen ss-Chlor äthylverbindungen mit Natriumbromid in Alkohol umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-Bromäthylverbindungen dadurch gewinnt, dass man als Halogenatom zunächst Chlor einführt und die dabei gewonnenen ss-Chlor äthylverbindungen mit Lithiumbromid in Aceton umsetzt.