DE68910288T2 - Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion. - Google Patents
Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-aminopyrimidinen und den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Hemmung der Interleukinerzeugung bei Säugern. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Interleukin-1 vermittelten Erkrankung und Dysfunktionen wie Metabolismuserkrankungen der Knochen und des Bindegewebes und Immundysfunktion bei Säugern. Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen die Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindungen und Salzen dieser Erfindung an Säuger.
- Bestimmte 5-Hydroxy- und 5-Alkoxypyrimidine der Formel
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin unter anderem R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet; R&sub2; ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl oder (C&sub7;-C&sub2;&sub0;)-Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiert im Phenylrest mit ein oder zwei Fluoroder Chloratomen, bedeutet; R&sub3; (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl darstellt, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet und R&sub5; ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl darstellt, werden in der US-Patentschrift 4 711 888 offenbart und beansprucht. Die Patentschrift offenbart, daß jene Verbindungen Inhibitoren der Leukotriensynthese sind und zur Behandlung von Lungen-, Entzündungs-, allergischen und cardiovaskulären Erkrankungen sowie als Cytoprotektiva und daher zur Behandlung von peptischen Geschwüren geeignet sind. Spezifische Verwendungen, die für diese Verbindungen offenbart sind, schließen die Behandlung von Asthma, Bronchitis, Lungenerkrankungen, wie pulmonale Hypertension und Hypertoxie, peptische Geschwüre, Psoriasis, Arthritis, Darmentzündungen oder cardiovaskuläre Spasmen, wie akute myocardiale Infarkte, ein.
- Bestimmte 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidinderivate der Formel
- und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, worin unter anderem R ein Wasserstoffatom oder (C&sub1;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl bedeutet und R' (C&sub1;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl bedeutet, werden in der US-Patentschrift 4 554 276 offenbart und beansprucht. Dieses Patent offenbart, daß jene Verbindungen Inhibitoren für die Leucotriensynthese sind und bei der Behandlung von pulmonalen, inflammatorischen oder cardiovaskulären Erkrankungen, Krebs oder Psoriasis verwendbar sind. Des weiteren werden jene Verbindungen als Cytoprotektiva beschrieben und sind daher bei der Behandlung von peptischen Geschwüren verwendbar. Ein Verfahren zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen mit Verbindungen, die, wie vorstehend erörtert, in der US-Patentschrift 4 554 276 offenbart sind, wird in der US-Patentschrift 4 673 677 offenbart und beansprucht.
- Von Interleukin-1 (IL-1) wird berichtet, daß es die Knochenresorption sowohl in vitro als auch in vivo stimuliert. Hayward, M. und Fiedler-Nagy, Ch., Agents and Actions, 22, 251-254 (1987). Es wird dort ebenfalls berichtet, daß IL-1 unter anderem die Erzeugung von Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;) auslöst. PGE&sub2; ist ein Stimulator für die Knochenresorption und ist in den Knochenverlust verwickelt. Hayward, M.A. und Caggiano, T.J., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, Abschnitt IV, Kap. 17, 172-177 (1987). Osteoporose wird als schwächender Verlust an Knochenmineralien definiert, was zu höheren Frakturraten führt. Siehe Hayward, M.A. und Caggiano, T.J., vorstehend genannte und darin zitierte Angaben.
- Von Interleukin-1 wurde berichtet, daß es bei der Pathogenese vieler Erkrankungen beteiligt ist. Siehe Dinarello, C.A., J. Clin. Immunol., 5, 287-297 (1985), deren Lehren hiermit in die Beschreibung aufgenommen werden. Des weiteren wurden im Zusammenhang mit Psoriasis noch höhere Werte für IL-1-ähnliches Material gefunden. Camp, R.D. et al., J. Immunolo., 137, 3469-3474 (1986).
- Das nichtsteroide antiinflammatorisch wirkende Mittel Etodolac, 1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1- essigsäure, wurde in der US-Patentschrift 4 677 132 als PGE&sub2;- mindernd und Knochenresorption-vermindernd beschrieben. Etodolac hat die Formel
- Es wurde berichtet, daß die therapeutischen Konzentrationen von nichtsteroiden antiinflammatorischen Mitteln wie Indomethacin und Ibuprofen, nicht die IL-1-Erzeugung vermindern. In ähnlicher Weise weist Cyclosporin A solche Wirkung nicht auf. Corticosteroide dagegen sind wirksam bei der Verminderung der IL-1-Erzeugung. Dinarello C.A., vorstehend. Bestimmte Lipoxygenaseinhibitoren wie 5,8,11,14- Eicosatetrainsäure (ETYA) und 3-Amino-1,3-trifluormethylphenyl-2-pyrazolin (BW755C) wurden als vermindernd für die in vitro-Produktion von leukozytischem Pyrogen (vermutlich IL-1) aus menschlichen Monocyten beschrieben. Dinarello, C.A. et al. Int. J. Immunopharmac., 6, 43-50 (1984).
- Bis zur vorliegenden Erfindung wurde jedoch weder über die Verwendung oder die Absicht, die Verbindungen oder Salze dieser Erfindung zu verwenden, um die IL-1-Produktion zu inhibieren und somit IL-1-vermittelte Erkrankungen und Dysfunktionen, wie bestimmte Metabolismuserkrankungen von Knochen und Bindegewebe, und bestimmte Immundysfunktionen mit solchen Verbindungen zu behandeln, noch über irgendeine Bedeutung ihrer Rolle bei solchen Behandlungen berichtet.
- Es wurde gefunden, daß bestimmte 5-Hydroxy- und 5- Methoxypyrimidine der Formel
- und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder CH&sub3; bedeutet; R² CH&sub3; bedeutet; R³ eine geradkettige (C&sub3;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub7;-C&sub2;&sub0;)- Phenylalkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls im Phenylrest mit ein oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten versehen ist, und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder CH&sub3; darstellt, die Erzeugung von IL-1 inhibieren und somit bei der Behandlung von IL-1-vermittelten Erkrankungen und Dysfunktionen, wie bestimmten Erkrankungen des Metabolismus von Knochen und Bindegewebe und Dysfunktionen des Immunsystems bei Säugern, geeignet sind. Solche Knochenmetabolismuserkrankungen schließen Osteoporose ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Beispielsweise und nicht einschränkend schliefen Bindegewebsmetabolismuserkrankungen periodontale Erkrankungen und Gewebsvernarbung ein. Weitere Beispiele von IL-1-vermittelten Immundysfunktionen schließen Allergie und Psoriasis ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Die Verfahren zur Verwendung der Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Basesalze umfassen die Verabreichung einer wirksamen Menge solcher Verbindungen an einen Säuger. Die Verabreichung kann jedes bekannte Verfahren zur therapeutischen Bereitstellung einer Verbindung für einen Säuger, beispielsweise eine orale oder parenterale Verabreichung, wie nachstehend definiert, umfassen.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel
- und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder CH&sub3; bedeutet; R² CH&sub3; bedeutet; R³ eine geradkettige (C&sub3;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub7;-C&sub2;&sub0;)- Phenylalkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls im Phenylrest mit ein oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten versehen ist, und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder CH&sub3; darstellt, und die Herstellung davon sind in den US-Patentschriften 4 554 276 und 4 711 888 offenbart.
- Von den vorstehend beschriebenen Verwendungen sind jene darin bevorzugt, worin eine Verbindung der vorstehenden Formel angewendet wird, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² CH&sub3; darstellt und R³ (CH&sub2;)&sub8;CH&sub3; oder (CH&sub2;)&sub6;C&sub6;H&sub5; bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt; jene worin in der Verbindung R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; R³ (CH&sub2;)&sub6;C&sub6;H&sub5; darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet; und jene worin in der Verbindung R¹ CH&sub3; darstellt, R² CH&sub3; darstellt, R³ (CH&sub2;)&sub6;C&sub6;H&sub5; bedeutet und R&sup4; CH&sub3; darstellt. Besonders bevorzugt sind Verfahren, worin die Verbindung R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² CH&sub3; darstellt, R³ (CH&sub2;)&sub6;C&sub6;H&sub5; bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Wie in denen US-Patentschriften 4 554 276 und 4 711 888 offenbart, bilden die in dieser Erfindung vorstehend beschriebenen Verbindungen pharmazeutisch verträgliche Salze. Alle solchen pharmazeutisch verträglichen Salze befinden sich innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung und können wie in jenen Patentschriften dargelegt, hergestellt werden. Solche geeigneten Salze, die innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung liegen, schließen sowohl organische als auch anorganische Arten ein. Bevorzugte Säureadditionssalze sind jene von Essig-, Ascorbin-, Milch-, Sulfon-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- und Chlorwasserstoffsäure. Besonders bevorzugt sind die Salze von Natrium, wenn R¹ H bedeutet; Hydrochlorid; Phosphat und Tartrat.
- Interleukin-1 ist auf dem Fachgebiet dafür bekannt, daß es in zumindest zwei Formen vorliegt, die als α- und β- Formen bezeichnet werden. Dinarello, C.A., FASEB J., 2, 108- 115 (1988). In dieser Beschreibung und den angefügten Ansprüchen bezieht sich der Ausdruck Interleukin-1 (IL-1) auf solche Formen, einschließlich IL-1α, IL-1β und IL-1α und IL- 1β zusammengenommen.
- Die Verbindungen und deren Salze können an den Säuger einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in einem Arzneimittel gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht werden. Solche Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen. Die parenterale Verabreichung, die hier verwendet wird, schließt intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane, transdermale, transmucosale und örtliche Verabreichung ein, einschließlich, jedoch nicht beschränkend darauf, Verabreichung durch Mundspülung. Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, solche Verbindungen und deren Salze örtich zu verabreichen.
- Im allgemeinen werden diese Verbindungen und deren Salze wünschenswerterweise in Dosierbereichen von 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht an den zu behandelnden Patienten pro Tag verabreicht, obwohl Schwankungen in Abhängigkeit von den zu behandelnden Patienten erforderlich sein können. Die geeignete Dosis zur Hemmung der IL-1-Erzeugung bei Säugern und Behandlung von Metabolismuserkrankungen des Knochens, die durch IL-1 vermittelt werden, durch IL-1 vermittelte Bindegewebsmetabolismuserkrankungen, durch IL-1 vermittelte Immundysfunktionen mit Verbindungen und deren Salzen in dieser Erfindung, werden durch den Fachmann leicht durch Verschreiben und/oder Verabreichen solcher Verbindungen bestimmt. Es ist trotzdem selbstverständlich, daß andere Änderungen ebenfalls in dieser Hinsicht auftreten können in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Säugers, dessen individuelle Reaktion auf das Medikament sowie von der jeweiligen Art der pharmazeutischen Formulierung, die gewählt wurde und dem Zeitraum und dem Intervall, bei dem eine solche Verabreichung ausgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierkonzentrationen unterhalb der unteren Grenze des vorstehend genannten Bereiches hinreichend sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen ohne irgendwelche schädigenden oder beeinträchtigenden Nebeneffekte hervorzurufen, angewendet werden, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosierbereiche zuerst in einige geringere Dosen eingeteilt werden, die dann über den Tag verabreicht werden.
- Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die Exzipienten wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, gemeinsam mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Arcacia verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel wie, jedoch nicht beschränkt daßauf, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig sehr brauchbar für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich elastischen und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen beispielsweise auch, aber nicht daßauf beschränkend, Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglycole ein. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichungen gewünscht sind, kann der wesentliche Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon vereinigt werden.
- Obwohl die bevorzugte Verabreichungsart für Verbindungen dieser Erfindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze die orale ist, können sie ebenfalls parenteral verabreicht werden.
- Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen dieser bestimmten Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässerigem Propylenglycol als sterile wässerige Lösungen der entsprechenden wässerlöslichen Salze davon verwendet werden. Solche wässerigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein und, falls erforderlich, als flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese besondere wässerige Lösung ist speziell geeignet für intravenöse, intramuskuläre und subcutane Injektionen. In diesem Zusammenhang werden die verwendeten sterilen wässerigen Medien leicht durch übliche Techniken, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, erhalten. Zum Beispiel wird gewöhnlich destilliertes Wasser als Verdünnungsmittel verwendet und die letztendliche Herstellung wird durch ein geeignetes Bakterienfilter geführt, wie ein Sinterglasfilter oder Kieselgur oder einen unglasierten Porzellanfilter. Bevorzugte Filter dieses Typs sind die Berkefeld-, Chamberland- und die Asbestos Disk-Metal Seitz-Filter, wobei die Flüssigkeit in einen sterilen Behälter mit Hilfe einer Saugpumpe eingesogen wird. Die erforderlichen Schritte sollten natürlich über die gesamte Herstellung dieser injizierbaren Lösungen vorgenommen werden, um zu sichern, daß die Endprodukte im sterilen Zustand erhalten werden. Für die transdermale Verabreichung kann die Dosierform der besonderen Verbindung zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, anteilbegrenzende Formulierungen mit verzögerter Abgabe oder Vorrichtungen dafür einschließen. Solche Dosierungsformen umfassen die einzelne Verbindung und können Ethanol, Wasser, Eindringverstärker und bestimmte Trägermittel wie gelerzeugende Materialien, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen. Spezifische Zusammensetzungen, die den transdermalen Fluß verstärken, sind in der Europäischen Patentveröffentlichung, Veröffentlichungs-Nr. 271983, veröffentlicht am 22. Juni 1988, offenbart. Zur örtlichen Verabreichung kann die Dosierungsform der einzelnen Verbindung zum Beispiel, jedoch nicht beschränkend, Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes und Gele einschließen.
- Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, die Leukin-1-Biosynthese zu inhibieren, wird durch die nachstehenden beschriebenen Bestimmungsverfahren dargelegt.
- THP-1-Zellen [ATCC TIB 202; Int. J. Cancer 26; 171 (1980); Cancer Res. 42; 15230 (1982); J. Immunol. 131; 1882 (1983); Biochemistry 25; 2424 (1986)] werden in einem RPMI- Medium (Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas) mit 10 % fötalem Rinderserum, 2 mM Glutamin, 100 U/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin bei 37ºC und einer Atmosphäre von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid gehalten. Die untersuchte Verbindung wird anfänglich in DMSO gelöst und zu einer Endkonzentration von 1 % DMSO in RPMI verdünnt. Eine bekannte Konzentration der wie vorstehend hergestellten Verbindung wird in einem Volumen von 0,25 ml in eine Vertiefung einer 24-Trog-Multicluster-Gewebekulturplatte gegeben. Die wie vorstehend beschriebenen gehaltenen THP-1- Zellen werden durch Zentrifugieren in konischen 50 ml Röhrchen bei 500 x g und Raumtemperatur gewonnen. Das erhaltene Zellpellet wird resuspendiert und zweimal mit serumfreiem RPMI-haltigen Glutamin und Antibiotika, wie vorstehend beschrieben, gewaschen. Die Zellen werden zu einer Enddichte von 2 x 10&sup6; Zellen/ml suspendiert. Dann wird fötales Rinderserum zu der Zellsuspension zu einer Endkonzentration von 0,65 Gew.-% zugegeben. Die THP-1-Zellen werden dann mit Lipopolysaccharid (LPS) von Salmonella minnesota und Siliciumdioxid stimuliert durch Zugabe von LPS und Siliciumdioxid aus den jeweiligen Stammlösungen, hergestellt bei 1 mg/ml in RPMI, zu einer Endkonzentration von jeweils 13 µg/ml. Ein Volumen von 0,75 ml der stimulierten Zellsuspension wird zu jeder Vertiefung in der Multiclustergewebskulturplatte, die eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oder RPMI-Medium als Kontrolle enthält, gegeben. Die Platten werden vermischt und bei 37ºC für 24 Stunden unter einer Atmosphäre von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid inkubiert. Nach der Inkubation wird das Medium von jeder Vertiefung getrennt bei 1500 x g zentrifugiert und die Überstände werden gewonnen. Die Überstände werden dann hinsichtlich IL-1β sofort oder, andernfalls bis zur Bestimmung bei -70ºC gelagert, bestimmt. Die IL-1β-Konzentration in dem Medium wird mit einem Sandwich-ELISA-System, erhältlich von Cistron Biotechnology (10 Bloomfield Avenue, Line Brook, New Jersey 07058) gemäß der vom Hersteller ausgewiesenen Verfahrenweise, erhalten. Die sich ergebende Farbreaktion des Meerettichperoxidasekonjugats durch enzymatische Umsetzung von o-Phenylendiamin zu o-Chinon wird bei 490 nm an einem ELISA-Plattenauswerter abgelesen und ist der Menge von IL-1β, die in der Probe vorliegt, proportional, bestimmt mit einer Standardkurve unter Verwendung eines IL- 1β-Standards, ausgedrückt in pg/ml.
Claims (10)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder CH&sub3; bedeutet; R² CH&sub3;
bedeutet; R³ eine geradkettige (C&sub3;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub7;-C&sub2;&sub0;)-
Phenylalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert in der
Phenylgruppe mit ein oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten,
bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder CH&sub3; bedeutet, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der
Interleukin-1-Erzeugung bei betroffenen Säugern.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei
das Arzneimittel zur Behandlung von
Interleukin-1-vermittelten Knochenmetabolismuserkrankungen bei Säugern vorgesehen
ist.
3. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 2, wobei
die Knochenmetabolismuserkrankung Osteoporose ist.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei
das Arzneimittel zur Behandlung Interleukin-1-vermittelter
Metabolismuserkrankungen des Bindegewebes bei Säugern
vorgesehen ist.
5. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 4, wobei
die Metabolismuserkrankung des Bindegewebes eine periodontale
Erkrankung oder Gewebsvernarbung ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei
das Arzneimittel zur Behandlung von Interleukin-1-
vermittelter Immundysfunktion bei Säugern vorgesehen ist.
7. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1
bis 6, wobei R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² CH&sub3;
bedeutet; R³ (CH&sub2;)&sub6;C&sub6;H&sub5; darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom
bedeutet.
8. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1
bis 6, wobei R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² CH&sub3;
bedeutet; R³ (CH&sub2;)&sub8;CH&sub3; darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom
bedeutet.
9. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1
bis 6, wobei R¹ CH&sub3; bedeutet; R² CH&sub3; bedeutet; R³ (CH&sub2;)&sub6;C&sub6;H&sub5;
darstellt und R&sup4; CH&sub3; bedeutet.
10. Verwendung einer Verbindung oder eines
pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1
bis 9, wobei das Arzneimittel zur oralen oder parenteralen
Verabreichung geeignet ist.
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