DE1670479A1 - Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer VerbindungenInfo
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Description
Neue, vollständige für den Druck der Offenlenurgsachrift bestimmte
Anmeldungsunterlagen
Unser Zeichen:21 210-BR/H - Case 6039/E I D / u*t/ ο
"Anmelder :
Case 6039/E
Deutschland
Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer
Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer antibiotisch wirksamer.3-Amino-Rifamycin S- und Rifamycin SV-Derivate
der Formeln
009885/2204
ORIGINAL INSPECTED
32 31
1C7047Ü
32
CH
KO
CH3COO
009885/2204 INSPECTED
- a»- , 1 Ü70479
und von deren in den Stellungen 16, 17, 18* 19* 28, 29 mindestens
teilweise hydrierten Derivaten, wie der 16, 17* 18, 19-Tetrahydro- oder 16, 17, 18, 19, 28, 29-Hexahydroderivaten,
worin R den Rest einer carbocyclisch- oder heterocyclisch-aromatischen
Verbindung bedeutet, der in den o-Stellungen zum Kohlenstoffatom, welcher mit der -NK-Gruppe verbunden ist,
höchstens durch je eine von einer freien primären Aminogruppe,
freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe verschiedene Gruppe substituiert
ist.
Der genannte carbocyclisch- oder heterocyclischaromatisohe Rest R ist vor allem ein Phenyl-, Naphthyl-,
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. if 1670^78
Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-,
Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, oder Triazolylrest,
der auch sowohl an den Kohlenstoffatomen wie gegebenenfalls an den Heteroatomen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass in o-Stellung zum Kohlenstoffatom, welches mit der
3-NH-Gruppe der 3-Amino-Rifamycin S- bzw. Rifamycin SV-Derivate verbunden ist, höchstens je ein von einer freien primären
Aminogruppen einer, freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe verschiedener
ßubstituent vorhanden ist. Besonders zu erwähnen sind die folgenden aromatischen und heterocyclischen Reste: Phenylrest,
der o-i, m-, und p-Tolylrest, der p-Aethylphenylrest,
die o-, m-, und p-Chlor-, Brom- und Jodphenylreste, der-p-Carboxyphenyl-
und p-Oxyphenylrest die m- und p-Nitrophenylreste,
der 2-, 3- und 4-Pyridyl-, 3, k, 5- oder 6-Methyl-2-pyridylrest,
2, 4, 5- oder 6-Methyl-3-pyridylrest und 2, 3, 5- oder 6-Methyl-4-pyridylrest, der 2, 5- oder 6-Pyrimidinylrest
und ihre methylierten Derivate, der 2-Thiazolylrest-,
der 2-Oxazolylrest-, der 5-Isoxazolylrect, der 2-Imidazolyl-
und der 4-Pyrazolylrest.
Substituenten sind beispielsv/eise die Hydroxy-,
Mercapto-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-,
Nitro-, Amino-, Carboxyl-, SuIf0- oder Cyanogrupp.e oder Halogenatome,
insbesondere Chlor, Brom und Jod. Ringstickstoffatome
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des genannten heterocylischen Restes können gegebenenfalls durch einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere durch einen
niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest wie eine Methylgruppe substituiert sein. Sie können auch als quaternäre Ammoniumsalze
vorliegen.
Unter den neuen Verbindungen sind besonders folgende hervorzuheben: . . _
3-Anilino-r|.famycin S- und rifamycin SV 3-p-Aethylanilino-rifamycin S- und rifamycin SV
3-07, m-, und p-Toluidino-rifamyoin S- und rifamycin SV
die 3-Xylidino-rifamycin S- und -SV
(3-a-Naphthylamino)-rifamycin S- und -SV ^ . 3-(ß-Naphthylamino)-rifamycin S- und -SV 3_[(4_Pyridyl)-amino]-rlfamyoin S- und -SV 3-[(2-Pyridyl)-amino3-rifamycin S- und -SV
(3-a-Naphthylamino)-rifamycin S- und -SV ^ . 3-(ß-Naphthylamino)-rifamycin S- und -SV 3_[(4_Pyridyl)-amino]-rlfamyoin S- und -SV 3-[(2-Pyridyl)-amino3-rifamycin S- und -SV
* ι
3τC(3-Pyridyl)-amino]-rifamycin S- und -SV.
3-[(2,4-dimethylamino-6-pyrittidinyl)-amino]-rifamycin S- und -SV
3-[(4,6-dimethylamino-2-pyrimidinyl)-amino]-rifamycin S- und -SV
3_[(6-^-Pyrimidinyl)-amino]-rifamycin S- und -SV
3-C(2-pyrimidinyl)-amino]-rifamycin S- und ^SV
3-C(2-Thiazolyl)-amino]-rifamycin S7 und -SV
3-[(2-Imidazolyl)-amino]-rifamycin S- und -SV und ihre Alkalisalze und Säureadditionssalze.
: Die neuen 3-Amino-rifamycin-S-Derivate der ange-
gebenen Formeln I sowie ihre genannten hydrierten Derivate sind meist grün gefärbte Verbindungen, die in Wasser unlöslich.
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... .1ü70-'.'7C
in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Estern, Dioxan usw. gut
löslich sind. Sie werden durch Reduktionsmittel, z.B. Hydrosulfit, Dithionit oder insbesondere Ascorbinsäure zu den gelbgefärbten, meistens kristallinen Hydrochinonen der Formel II
oder ihren hydrierten Derivaten reduziert. In alkalischer Lösung gehen die Hydrochinone durch Einwirkung von milden
Oxydationsmitteln, v/ie Kaliumferricyanid oder bereits durch
den Sauerstoff der Luft in die Chinone über.
Die Hydrochinone bilden Alkalisalze, deren wässerige Lösungen annähernd neutral reagieren. Auch die Chinone können,
sofern sie im Rest··des-3-Subsfituenten-:säure.'>■■■·'·'■ '■■·■■ '■■ >
■'■ ■ Gruppen tragen, in Form der Alkalisalze vorliegen. Mit Säuren
bilden die Chinone und Hydrochinone, sofern sie am Rest des(.3-sSubsti:tueriten'einei'basischö. Gruppe, tra-1 - ..... " .'·..
gen, Säureadditionssalze und gegebenenfalls auch quaternäre
Ammoniumsalze, insbesondere mit Estern niederer Alkanole mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren.
Zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet man vor allem Säuren, die^zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet
sind. Als solche seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphosäuren, Salpetersäure,
Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztrauben-
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säure; Phenyiessig-, Benzoe-/ p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,
Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Etnbonsäure,
Kethansulfcn-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsaure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren
oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin
oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen
Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt,"diese abtrennt und aus den .Salzen wiederum die Easen freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und
nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechender* Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können gegebenenfalls auch in For.r, ihrer Tautomeren vorliegen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen Eie insbesondere eine
bakteriostatische Wirkung auf wie sich beim Züchtungsversuch von Bakterien- zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als
Chemotherapeutika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung
anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch
wirksamen Verbindungen. Besonders hervorzuheben ist das 3-Anilino-rifamycin SV, das beispielsweise gegenüber 3 Stämmen
von Staphylococcus e.ureus in Dosen von 0,00j$5 mg/ml eine
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BAD ORIGINAL
1670Ί79
■χ-
?
ausgesprochene bakteriostatische Wirkung aufweist.
Die neuen Verbindungen können auch als Desinfektionsmittel, Futtermittelzusätze und zur Konservierung von Nahrungsmitteln
verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Rifamycin S oder Rifamycin 0 oder deren in den Stellungen 16,
i?# 13, .19, 28 und 29 mindestens teilweise hydrierte Derivate
mit einem primären Amin der Formel NHp-R umsetzt, in welchem
R die oben für die Formeln I und II angegebene Bedeutung besitzt, und das erhaltene jJ-Aroino-Substitutionsprodukt des
Rifamycins S oder Rifamycins SV der Formel I oder II oder der genannten hydrierten Derivate derselben isoliert und/oder, wenn
erwünscht, vor oder nach der Isolierung erhaltene Hydrochlnone zu Chinonen oxydiert oder Chinone zu Hydrochinonen reduziert
und die genannten 3-Aminosubstitutionsprcdukte des Rifamycins S
oder Rifamycins SV isoliert und/oder, wenn erwünscht, die isolierten Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff unter
_ Verwendung von Nickel- oder Palladiumkatalysatoren oder mit Raney Nickel hydriert, und/oder erhaltene Verbindungen in ihre
Salze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
Die Reaktion mit Rifamycin S oder ihren hydrierten Derivaten wird zweckmässig in einem Hydroxylgruppen-freien
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-•βτ-
167C47
Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylcellosolve, Tetrahydrofuran,
besonders aber in einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder vorzugsweise"
in ÖioXäni ausgeführt«
Die Kondensation, ausgehend von Rifamycin 0, wird •vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere
eines polaren Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, z.B. in ChloroformrMethanol-Wasser, wassergesättigtem n-Butanol,
Dioxan, Tetrahydrofuran und deren Mischungen mit Methanol und/ oder Wasser, durchgeführt.
Die Reaktion wird vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder bei langsamem Verlauf bei erhöhter Temperatur, z.B. bei
5O°-15O°C durchgeführt. Der Verlauf der Reaktion kann dünnschichtchromatographisch
verfolgt werden. Es hat sich gezeigt, dass die Reaktionsgeschwindigkeit auch von der Struktur des
Amins abhängig ist. Man verwendet zweckmässig einen grossen Ueberschuss (5-10 Mol) an Amin. Wenn das Amin flüssig ist,
kann die Reaktion auch ohne Verwendung eines Lösungsmittel vorgenommen werden. ■ ■
Das Reaktionsprodukt liegt in der Reaktionslösung im allgemeinen teilweise in Form des Chinons und teilweise in
Form des Hydrochinons vor. Es ist vorteilhaft, das Produkt in der Reaktionslösung vollständig zum Chinon zu oxydieren oder
zum Hydrochinon zu reduzieren und in dieser Form zu isolieren. Die Oxydation wird vorteilhaft mit den oben genannten Oxydationsmitteln,
aber auch mit Wasserstoffsuperoxyd oder
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1-C70-V7C
Ammoniu.npersulfat, vorgenommen, die Reduktion am besten mit
Ascorbinsäure oder einem Salz dieser Säure.
Zur Isolierung der Verfahrensprodukte können die üblichen Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden verwendet werden,
z.B. Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, Vac teilung zwischen verschiedenen Lösungsmittel, Chromatographie und/
oder Kristallisation. Es kann vorteilhaft sein, die gewünscht-.u
Verfahrensprodukte in Form ihrer Hydrochinone mit wässrigen
neutralen bis schwach alkalischen Pufferlösungen aus der organischen Reaktionslösung zu extrahieren.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten aromat L sehen
oder heterocyclischen Amine weisen die der oben definierten
Aminogruppe entsprechend© Zusammensetzung auf. Vorzugsweise
verwendet man solche Amine, die zu den erwähnten be.-; nders
wirksamen Endprodukten führen.=
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ainu'ührungs
formen des Verfahrens, bei denen man von einer auf ΐ igenrt ei,· ,'
Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die.fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder di- Ausgangsstoffe
unter den ReaTctionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Forr« pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden. Diese entha\ en die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale,
topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fltissi-
^ . 009885/2204
gen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche
Stoffe in Frage, die mit den neuen. Verbindungen nicht reagieren,
wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose* Stärke, Stearyialkohol-,
Magnesiumstearat, Talk* pflanzliche OeIe, Benzylalkohole.
Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglyfeole* Vaseline^
Cholesterin oder andere bekannte ArzneinitteltrSger. Die
pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees,,
Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen« Gegebenenfalls sind
sie sterilisiert und/oder enthalten Hllfsstoffe, wie Konservlerungs-,
Stabilisierungs-S -Bstz- ©der Emulgiermittel,
Lösungsvermitfeler oder Salze sur Yeränderung des osmotischen
Drucks oder Puffer» Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach
üblichen Methoden erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet
werden» ,
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Q09885/2-204 bad
Eine Lösung von 2,5 g Rifamycin-S in 5. ml Anilin
wird bei Zimmertemperatur mehrere Tage stehen gelassen. Zur
• Aufarbeitung verdünnt man reichlich mit Aether und zieht überschüssiges Anilin mit Zitronensäure aus. Die ätherische
Lösung wird getrocknet und eingedampft. Man löst den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol, setzt Ascorbinsäure und.
etwas Na-ascorbat zu und lässt einige Zeit stehen, Dann versetzt man mit Kochsalzlösung und extrahiert das Gemisch wiederholt
mit Chloroform. Der nach dem Eindampfen der Chloroformlösung verbleibende Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
Als Elutionsmittel verwendet man Chloroform mit einem Gradienten an Aceton. Man sammelt die Hauptmenge des
Materials, das rein gelb gefärbt elülert wird. Braune und
rötlich gefärbte Anteile werden verworfen. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus Methanol und aus Aceton-Wasser.
Man erhält 1,8g 3-Anilino-rifamycin-SV vom F. I65-I660.
14-g Rifamycin-S.und 6 g 4-Aminopyridin werden in
100 ml Dioxan am Wasserbad 15 Minuten erhitzt. Dabei'wird das
Reaktionsgemisch fest. Man setzt Chloroform zu und verrührt
mit Überschüssiger Lösung von Kaliumferricyanid 1 Stunde lang.
"''■"'
0098 8S7 2204
6A ORIGINAL
Danaoh trennt man die Chloroformphase ab, verdünnt sie reich-"
" lieh mit Aether und zieht sie wiederholt mit 3 #iger Zitronensäurelösung
aus. Die vereinigten zitronensauren Extrakte werden mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erschöpfend
mit Chloroform ausgezogen. Im Chloroformauszug befindet sioh das 3-[(4-Pyridyl)-amino]-rifamycin-S. Zur Gewinnung des
. Hydrochinons dieser Substanz dampft man den Chloroformauszug ein, löst den Rückstand in 90 tigern Methanol und reduziert
durch Zusatz von Ascorbinsäure. Das Hydrochinon kristallisiert rasch aus. Man kristallisiert noch einmal aus Methanol'
. \ . und erhält über IO g 3-[(4-Pyridyl)-amino3-rifamycln-SV in
■ gelben Kristallen, die beim Erhitzen allmählich verkohlen und
keinen scharfen Schmelzpunkt besitzen, , .·.
..-"."' ' . . Beispiel 3: ~
Eine Lösung von 20 g Rifamyoin-0 in 40 ml Anilin
wird am siedenden Wasserbad eine Stunde lang erhitzt. Wie
dünnschichtchDomatographisch gezeigt werden kann, bildet sioh dabei zunächst eine rote Verbindung, die sich beim Erhitzen
in Lösung allmählich in eine grüngefärbte Substanz umwandelt. Zur Isolierung der grüngefärbten Substanz dampft man den grössten
Teil des überschüssigen Anilins im Hochvakuum ab, nimmt den
Rückstand in Chloroform auf und entfernt restliches Anilin duroh mehrmaliges'Ausschütteln mit wässriger Zitronensäure- ·;~
009885/2204 _
lösung . Die Chloroformphase wird einige Zeit mit überschüssiger
wässeriger Lösung von Kaliumferricyanid verrührt, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand isoliert man durch Chromatographie
an neutralem Kieselgel mit Chloroform und einem Gradienten an Aceton den grüngefärbten Anteil. Dieses Material
wird in wässrigem Methanol mit Ascorbinsäure reduziert, wobei die Farbe nach gelb umschlägt. Man versetzt mit Kochsalzlösung
und extrahiert das gelbe Hydrochinon mit Chloroform. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung zurückbleibende
3-Anilino-rifamycin-SV wird aus wässrigem Methanol kristall!-
siert. Man erhält 8,5 g gelbe Kristalle vom P. l65-l66°.
Pharmazeutische Präparate enthaltend 3-Anilinorifamycin-SV
als Chemotherapeutikum zur parenteralen Applikation?
25 mg 3-Anilino-rifamycin-SV-Natriurasalz werden in
1 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch Filtration sterilisiert und bei -300 lyophylisiert. Das so
erhaltene Trockenprodukt wird durch Verdünnen z.B. mit 50 ml destilliertem und sterilisiertem Wasser oder 100 ml physiologischer
Natriumchloridlösung zur Darstellung von In j ek ti ons lösungen
verwendet.
009888/220* öao original
167047
Eine Lösung von 2,5 g Rifamycin-S in 5 ml geschmolzenem p-Toluidin wird eine Stunde auf 50° erwärmt. Darauf
versetzt man reichlich mit Aether, filtriert von ausgefallenem
Material und entfernt überschüssiges-p-Toluidin durch
Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die ätherische Lösung
wird Getrocknet und eingedampft. Man löst den Eindampfrückstand in wenig Methanol, setzt 2 g Natriumascorbat und viel
Wasser zu und lässt einige Zeit stehen. Dabei entsteht ein dunkelbraunes Substanzgemisch, das solange zwischen Äether
und verdünnter wässriger liatriumbicarbonatlosung im Gegenstrom
verteilt wird, bis die wässrige Phase eine reingelbe
Färbung angenommen hat. Die wässrige Phase wird mit Zitronensäure angesäuert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts bleiben 2 g gelbes Material zurück, das aus wässrigem Methanol kristallisiert.
Man erhält so über 1,7 g kristallisiertes 3-(p-Toluidino)-rifamycin-SV
vom P. l68°.·
009**6/2204
Claims (1)
167047S
Patentansprüche: ■
I1; . Verfahren zur Herstellung neuer antibiotlsch-wirk·
• samer J-Amino-Rifamycin-S und Rifamycin-SV-Derivate der Formeln
und
i-R
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UnttrieQtn
32
CH
und von deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28 und 29 mindestens
teilweise hydrierten Derivaten, worin R den Rest einer carbocyclisch- oder heterocyclisch-aromatischen Verbindung be-,
deutet, der in den o-Stellungen zum Kohlenstoffatom, welcher
mit der NH-Gruppe verbunden ist, höchstens durch je eine von
einer freien primären Aminogruppe, freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe
verschiedene Gruppe substituiert ist und deren Salzen« -dadurch gekennzeichnet, dass man Rifamycin S oder
Rifamyoin 0 oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19,
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1 b 7 O 't 7
28 und 29 mindestens teilweise hydrierte Derivate mit einem primären aromatischen oder heterocyclischen Amin der Formel
NH2-H umsetzt, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt,
und das erhaltene 3-Amino-Substitutionsprodukt des Rifamycins S oder Rifamycins SV der Formeln I oder II oder der genannten
hydrierten Derivate derselben isoliert und/oder, wenn erwünscht, ' vor öder nach der Isolierung erhaltene Hydrochinone zu Chinonen
oxydiert oder Chinone zu Hydrochinonen reduziert und die 3"* Aminosubstitutionsprodukte des Rifamycins S oder Rifamycins
SV isoliert und/öder* wenn erwünscht, die isolierten Verbindungen
mifc katalytisch angeregtem Wasserstoff unter Verwendung
von jfickel- oder Palladiumkatalysatoren oder mit Raney Nickel' hydriert, und/oder erhaltene Verbindungen in
ihre Salze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,-dass
die Umsetzung ausgehend von Rifamycin S oder dessen hydrierten Derivaten in einem hydroxygruppenfreien Lösungsmittel
vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass die Umsetzung in Dioxan vorgenommen wird. . ■
4. .... Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem unpolaren organischen
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1670^79
Lösungsmittel vorgenommen wird
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung ausgehend von Rifamycin 0 oder deesen
hydrierten Derivaten in einem polaren Lösungsmittel oder Lösunga« mittelgemisch vorgenommen wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methanol-Wasser,
Dioxan-Wasser oder Tetrahydrofuran-Wasser vorgenommen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Verwendung eines flüssigen Amins
in Abwesenheit eines lösungsmittel vorgenommenwird.
8. Verfahren"nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet,
dass die Umsetzung bei Raumtemperatur vorgenommen wird.
9· Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die- Umsetzung bei Temperaturen zwischen
50 und 1500C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach den Ansprüchen I-9, dadurch gekennzeichnet,
dass man Hydrochinone mittels Wasserstoffperoxyd, Ammoniumpersulfat oder Kaliumferricyanid zu den entsprechenden
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BAD ORlQJNAL
Chinonen oxydiert.
.11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet,
dass man Chinone mittels Ascorbinsäure oder eines Salzes dieser Säure zu den Hydrochinonen reduziert.
12. * Verfahren .nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet,
dass man mit einem Amin der Formel HgN-R umsetzt,
worin R einen Phenyl-, Naphthyl-"," Pyridyl-, Pyrimidinyl-,
Pyridazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder Triazolylrest bedeutet, der auch an
den-Kohlenstoffatomen, wie an den Heteroatomen substituiert
sein kann, mit der Massgabe, dass in o-Stellung zur NHg-Gruppe
der obigen Formel höchstens Je ein von einer freien primären Aminogruppe, einer freien Hydroxygruppe oder freien.Mercaptogruppe
verschiedener Substituent vorhanden ist.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet,
dass man mit einem Amin der Formel H3N-R umsetzt, in welcher R einen Phenylrest bedeutet.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amin der Formel HgN-R-umsetzt,
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^0 ORIGINAL
in welcher R einen ο-, m-, oder p-Tolylrest bedeutet.
15. Verfahren nach den-Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet,
dass man mit einem Amin der Formel H2N-R umsetzt,
in welchem R einen Aethylphenylrest bedeutet.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amin der Formel H3N-R umsetzt,
in welcher R einen Xylylrest bedeutet.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass· man mit einem Amin der Formel H3N-R umsetzt,
in welchem R einen α- oder ß-Naphthylrest bedeutet.
18." Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amin der Formel H3N-R umsetzt,
in welchem R einen 2-, 3-.- oder 4-Pyridylrest bedeutet.
19. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amin der Formel H3N-R umsetzt,
in welchem R einen 2,4-Dimethyl-6-pyrimidinylrest oder einen 4,6-Diir.ethyl-2-pyrimidinylrest bedeutet.
20. . Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet,
dass man mit einem Amin der Forrael HnN-R umsetzt,
in welchem R eintn 2-Fyrimidinylrest bedeutet·.
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BAD ORIGINAL
iG70't79
21. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet,
dass man mit einem Amin der Formel H0N-R umsetzt,
C, ·
in Wölöhöm H einen 2-tPhiaaolylroat bodeutat·
Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amin der Formel HpN-R umsetzt,
in welchem R einen 2-Imidazolylrest bedeutet.
Verbindungen der Formeln
32 31
EO
18
und
NH-R
I. .
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167Ο'»79
CH3COO
CK5O ^>26 CH,
.27
.27
II
worin R den Rest einer carbocyclisch oder heterocyclisch-aromatischen
Verbindung bedeutet, der in den o-Stellungen zum
Kohlenstoffatom, welcher mit der -NK-Gruppe verbunden ist, höchstens durch Je ei-ne von einer freien primären Aminogruppen
freien Hydroxy- oder Mercaptogruppe verschiedene Gruppe sub-
009885/220A
stltuiert ist, ihre in den Stellungen ΐβ, 17, 18, 19/ 28 und
29 mindestens teilweise hydrierten Derivate, ihre Salze und .
quaternären Ammoniumverbindungen.
24. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch
2}, in W§ieft§n Formeln R einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-,
Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder Triazolylrest bedeutet,
der auch an den Kohlenstoffatomen, wie an den Heteroatomen substituiert sein kann, mit der Massgabe, dass in o-Stellung
φ zur NHg-Gruppe der obigen Formel höchstens je ein von einer
freien primären Aminogruppe, einer freien Hydroxygruppe oder freien Mercaptogruppe verschiedener Substituent vorhanden ist,
Ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.
25. Verbindungen der Formel I und II gemäss Anspruch 23 und 24, worin R einen Phenylrest bedeutet, und ihre Salze.
26. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch P 23 und 24, worin R einen o-, m-, oder p-Tolylrest bedeutet und
Ihre Salze.
27. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch .23 und 24, worin R einen Aethylphenylrest bedeutet, und ihre
Salze.
28. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch und 24, worin R einen Xylylrest bedeutet, und ihre Salze.
009885/2204
BAD ORJGfNAL
29· Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch
23 und 24, worin R einen α- oder ß-Naphthylrest bedeutet, und ihre Salze.
30. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch 23 und 24, worin R einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet,
und ihre Salze. ■" ■ .
31. Verbindungen,der Formeln I und II gemäss Anspruch M
23 und 24, worin R einen 2,4-Dimethyl-6-pyrimidinylrest oder
4,6-Dimethyl-2-pyrimidinylrest bedeutet.
32. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch 23 und 24, worin R einen 2-Pyrimidinylrest bedeutet, und ihre
Salze. .
33. Verbindungen der Formeln I und II.- gemäss Anspruch
23 und 24, worin R einen 2-Thiazolylrest bedeutet, und ihre ™
Salze. '
34. Verbindungen der Formeln I und II gemäss Anspruch
23 und 24, worin R einen 2-Imidazolylrest bedeutet, und ihre
Salze.
35. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der
in den Ansprüchen 23-3.4 '^b.e.anspruohten Verbindungen, zusammen
. 0OS8SS/22O4
BAD ORIGINAL
1ß70'»79
mit'einem pharmazeutischen Trägermaterial.
36. Pharmazeutische Präparate enthaltend das 3-Anilinorifamyein-S
oder 3-Anilino-rifaroycin-SV oder eines ihrer Salze
zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
37. Pharmazeutische Präparate gemäss den Ansprüchen 35 und 36* in Form von Tabletten.
,38. Pharmazeutische Präparate gemäss den Ansprüchen 35 und 36 in Form von öligen Injektionslösungen in Ampullen.
39. Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen
23-3? genannten Verbindungen.
009835/2204
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