CH553211A - Verfahren zur herstellung neuer rifamycin-derivate. - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch eine freie oder substituierte Hydrazonomethylgruppe substituiertem 25-Desacetylrifamycin SV.



   Das Verfahren des vorliegenden Patentes ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sche Base eines primären aliphatischen Amins mit 3-Formyl-25-desacetylrifamycins S mit 2 Moläquivalente Hydrazin oder eines an einem N-substituierten Hydrazins umsetzt.



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Schiff'schen Basen des 3-Formyl-25-desacetyl-rifamycins S erhält man z.B.



  durch Umsetzung von 25-Desacetyl-rifamycin S, -SV,   -O    oder B mit 1 bis 2 Mol Formaldehyd und bis 4 Mol eines primären aliphatischen Amins bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxydationsmittels, wie Mangandioxyd oder auch molekularen Sauerstoffs. Bei Verwendung einer der oben genannten 25-Desacetyl-Rifamycin-S-Verbindung mit Chinon Struktur also z.B. Rifamycin-S oder 0, wird die Oxydation bereits durch diesen Ausgangsstoff bewerkstelligt. Es ist jedoch auch in solchen Fällen von Vorteil ein weiteres Oxydationsmittel, z.B. eines der oben genannten, zuzugeben bzw.



  darauf einwirken zu lassen. Die Reaktionsdauer variert zwischen 3 und 72 Stunden je nach der gewählten Temperatur.



   Die verfahrensgemässe Umsetzung der Schiff'schen Base mit dem Hydrazin bzw. an einem N-Atom substituierten Hydrazin kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.



  Essigester, vorzugsweise durch Stehen bei Raumtemperatur, erfolgen. Man kann z.B. die wie oben beschrieben hergestellte Schiff'sche Base in rohem Zustand als Ausgangsstoff verwenden. Man giesst z.B. das wie oben erhaltene Kondensationsprodukt des 25-Desacetyl-Rifamycins S mit Formaldehyd und einem primären Amin in Wasser, extrahiert mit einem in Wasser nicht löslichen Lösungsmittel, trocknet die organische Phase und behandelt diese direkt mit ca. 2 Mol Äquivalenten des gewünschten Hydrazins oder substituierten Hydrazins. Man kann aber das Kondensationsprodukt vor der Umsetzung auch isolieren und reinigen.



   Die neuen verfahrensmässig herstellbaren Verbindungen sind meist orange-gelb gefärbte Verbindungen, die in Wasser beträchtlich löslicher sind als die entsprechenden in 25-Stellung acetylierten Derivate. Sie sind aber auch in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Estern, Dioxan usw. gut löslich. Sie bilden Alkalisalze, deren wässerige Lösungen annähernd neutral reagieren. Mie Säuren bilden sie, sofern sie im Rest der Hydrazonogruppe einen basischen Sustituenten aufweisen, Säureadditionssalze und gegebenenfalls auch quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere mit Estern niederer Alkanole mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren.



  Zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet man vor allem Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Als solche seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-,   Äthansulfon-,    Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.



  Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditions- und Me tallsalze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen des vorliegenden Patents können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie sehr hohe Wirksamkeit gegen Tuberkelbazillen auf. Ferner besitzen sie auch hohe Wirksamkeit gegen Staphylokokken. Sie besitzen geringere Toxizität als die entsprechenden 25-acetylierten Derivate und sind, wie schon oben erwähnt, bedeutend löslicher in Wasser und also auch in physiologischer Flüssigkeit, wodurch sie als antibakterielle Chemotherapeutika, besonders für die parenterale Verabreichung, besonders geeignet sind.



   Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Die neuen Verbindungen können auch als Desinfektionsmittel, Futtermittelzusätze und zur Konservierung von Nahrungsmitteln verwendet werden.



   Von den Verfahrensprodukten sind besonders zu nennen: das 25-Desacetyl-3-pyrrolidinoiminomethyl-rifamycin SV, das 25-Desacetyl-3-dimethylhydrazono-methyl-rifamycin   SV,    das 25-Desacetyl-3-morpholinoiminomethyl-rifamycin SV, das   25-Desacetyl-3-(4'-methyl-piperazinyliminomethyl)-rifa-      mycin SV.   



   Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-.    Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen verwendet werden.

 

   Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Man erwärmt eine Mischung von 13 g 25-Desacetyl-rifamycin S, 8 ml tert.-Butylamin, 3,1 ml 39%igem wässerigem Formaldehyd, 4,2 g Mangandioxyd und 120 ml Tetrahydrofuran 12 Stunden bei   45-50".    Sodann gibt man weitere 1,5 ml 39%igen Formaldehyds zu und erwärmt für weitere 8 Stunden bei   45-50".   

 

   Man filtriert und gibt das Filtrat in 350 ml Essigester und 180 ml Wasser, stellt mit verdünnter Schwefelsäure auf pH ca. 7 ein und wäscht sodann die organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet sie und dampft im Vakuum bis auf ca.



  ein Volumen von 100 ml ein. Nun gibt man 4,8 g   l-Amino-4-    -methylpiperazin hinzu und lässt 2 Stunden bei Raumtempe  ratur stehen. Durch Zugabe von Petroläther scheidet sich das tert.-Butylamin-Salz des   25-Desacetyl-3(4 -methyl-piperazinyl-    -iminomethyl)-rifamycin   SV    aus, woraus man das freie 25 -Desacetyl-3 -(4-methyl-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycin SV nach bekannten Methoden isoliert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch eine freie oder substituierte Hydrazonomethylgruppe substituier tem 25-Desacetyl-rifamycin SV, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sche Base eines primären aliphatischen Amins mit 3-Formyl-25-desacetyl-rifamycin S mit ca. 2 Moläquiva lenten Hydrazin oder eines an einem N-substituierten Hydra zins umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiff'sche Base von 25-Desacetyl-3-formyl-rifamycin S mit dem primären Amin in Form des rohen Reaktionsproduktes verwendet, wie man es erhält, wenn man 25-Desacetyl-rifamycin S, -SV, 0 oder B mit 1 bis 2 Mol Formaldehyd und 2-4 Mol eines primären aliphatischen Amins in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 25-Desacetyl-3-dimethyl-hydrazono-methyl-rifamycin SV herstellt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 25-Desacetyl-3(4'-me thyl-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV herstellt.