[go: up one dir, main page]

DE1445589A1 - Verfahren zur Herstellung von Diazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Diazinen

Info

Publication number
DE1445589A1
DE1445589A1 DE19631445589 DE1445589A DE1445589A1 DE 1445589 A1 DE1445589 A1 DE 1445589A1 DE 19631445589 DE19631445589 DE 19631445589 DE 1445589 A DE1445589 A DE 1445589A DE 1445589 A1 DE1445589 A1 DE 1445589A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
compounds
ammonia
starts
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19631445589
Other languages
English (en)
Inventor
Rossi Dr Alberto
Eichenberger Dr Kurt
Wilhelm Dr Max
Schmidt Dr Paul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1451161A external-priority patent/CH423784A/de
Priority claimed from CH1063262A external-priority patent/CH454878A/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1445589A1 publication Critical patent/DE1445589A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
    • C09B43/12—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of amino groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5147A985/R/A/1-3
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von Diazinen
Gegenstand der Erfindung 1st ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diazinverbindungen, die in 3-Stellung" eine Aminogruppe tragen, in 5.>6-Stellung einen ankondensierten Ring enthalten, und in 2-Stellung unsub-
stituiert sind oder dort eine Oxygruppe oder Oxogruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest
U45588
tragen, und die, wenn sie in 2-Stellung eine Oxogruppe tragen, in 1- Stellung durch den organischen Rest eines Alkohols substituiert sein können, und ihren Salzen.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
Z-N-C-CH
A. A- N '
C.
worin X, und X freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, z.B. Alkoxy-, Alkanoyloxygruppen oder Halogenatome oder zusammen eine Gxogruppe bedeuten, Z für einen Ring steht, der in o-Stellung eine freie Aminogruppe trägt, R Wasserstoff, eine Oxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten KohlenwasserStoffrest darstellt und R1 gemeinsam mit R" eine zweite Bindung oder R1 den organischen Rest eines Alkohols und R und R!t zusammen eine Oxogruppe darstellen, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend die erhaltene Verbindung mit einem Dehydrierungsmittel behandelt.
In den verfahrensgemäss zu verwendenden Ausgangsstoffen ist Z z.B. ein alicyclischer Rest, wie ein
Cycloalkyl-, z.B. ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, oder ein aromatischer Rest, vorzugsweise ein höchstens zweikerniger, wie ein Naphthyl, besonders aber ein Phenylrest, oder ein heterocyclischer Rest, der mit einem Ringkohlenstoffatom, das einem weiteren Ringkohlenstoff atom benachbart ist, an das Stickstoffatom gebunden ist, wie z.B. ein Pyrimidyl-4- oder -5-, Pyridyl-2- oder -3-j Pyrazolyl-3- oder -4-, oder Pyridazyl-3- oder -4-rest.
Der Rest R ist vorzugsweise Wasserstoff oder eine Oxygruppe. Als gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste kommen vor allem gegebenenfalls substituierte niedere aliphatische, cycloaliphatische, eycloaliphatisch-aliphatische oder aromatische oder aromatischaliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl-alkyl, Aryl, Aralkyl oder Aralkenylreste in Frage. Als Substituenten dieser Reste seien z.B. genannt für aliphatische Reste Oxy, Alkoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, für cycloaliphatische Reste z.B. Alkyl, und für aromati-
809810/ 1303
sehe Reste z.B. Oxy, Alkoxy, Alkylendioxy, Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Dialkylamino. Als Alkylreste in den oben genannten Gruppen sind insbesondere Methyl, Aethyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexylreste, als Alkenylreste insbesondere Allyl, als Cycloalkylreste insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, als Cycloalkenylreste-insbesondere Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl, als Arylreste insbesondere Phenylreste und als Aralkyl- oder Aralkenylreste insbesondere Benzyl-, α-Phenyl-äthyl-, β-Phenyl-äthyi- oder Phenyl-vinylreste zu nennen.
Der oben genannte organische Rest eines
Alkohols ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest, wie er oben für R beschrieben ist. Weiter kann er auch ein heterocyclischer Rest, wie ein Pyridyl-, Chinolyl- oder Thienylrest sein.
Der cyclische Rest Z kann ausser der Aminogruppe auch weitere Substituenten aufweisen. Ist er ein alicyclischer Rest, so kann er z.B. noch Alkylgruppen tragen, z.B. die oben angegebenen. Ist er aromatischer oder heterocyclischer Natur, so kommen z.B. die oben für
809810/1303
Phenylreste angegebenen Substituenten in Frage. Für Pyrimidylreste sind insbesondere Aminogruppen oder Oxy- oder Mercaptogruppen zu erwähnen, sodass Z z.B. ein 2-R-,-Pyrimidyl-5-rest sein kann, der in 4-Stellung eine freie Aminogruppe trägt und worin R1 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet.
Die verfahrensgemäss als Ausgangsstoffe zu verwendenden Amine sind primäre oder vorzugsweise sekundäre Amine, wobei als Substituenten z.B. die für R aufgezählten gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Alkylreste, oder auch Alkylenreste, in denen die Alkylenkette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, wie Oxa- oder Aza-alkylenreste, z.B. Butylen-(l,4), Pentylen-(l,5), Hexylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Heptylen-(2,6), 3-Oxa- oder Aza-pentylen-(l,5), 3-Methyl-, 3-Aethyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1*5)* 3-Aza-hexylen-(l,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), zu nennen sind.
Bevorzugte Ausgangsstoffe der eingangs gezeigten Formel sind insbesondere o-Dichloracetylaminoaniline, ^-Amino-S-dichloracetylamino-pyrimidine und k-Amino-3-dichloracetylamino-pyrazole.
Die Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen, in An- oder Abwesenheit von
-6- 1445585.
Lösungsmitteln, wie neutralen Lösungsmitteln, z.B. Alkoholen oder gegebenenfalls im Ueberschuss des betreffenden Amins, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
Als Dehydrierungsmittel verwendet man beispielsweise Schwefel oder Kaliumpermanganat. Die Dehydrierung kann auch mit Selen oder mit Sauerstoff, z.B. mit Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, oder mit Wasserstoffsuperoxyd durchgeführt werden. Die Dehydrierung kann nach Isolierung oder ohne Isolierung des nach der 1. Stufe erhaltenen Zwischenproduktes durchgeführt werden. Setzt man das Dehydrierungsmittel gleichzeitig mit dem Ammoniak oder dem Amin ein, so verwendet man vorzugsweise Schwefel als Dehydrierungsmittel. Die Dehydrierung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie z.B. eines Alkohols, wie z.B. eines niederen Alkanols, oder Wasser oder einem flüssigen organischen Amin, wie einem Dialkylamin oder einem Alkylenimin oder einem Oxaalkylenimin.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer
auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht,
oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendet wird.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Die als Zwischenprodukte bei der zweistufigen Arbeitsweise des Verfahrens erhältlichen Dihydroverbindungen bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die verfahrensgemäss erhaltenen, eingangs definierten Diazine und die entsprechenden, als Zwischenprodukte erhältlichen Dihydroverbindungen sind zum Teil bekannt. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere zur Herstellung von Heilmitteln. Verbindungen dieser Art sind aber auch von Nutzen wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen, insbesondere wegen ihrer diuretischen und Natrium-ausscheidenden Wirkung. Sie können dementsprechend pharmakologisch am Tier oder entsprechend als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin Verwendung finden.
Besonders wertvoll in dieser Beziehung sind die neuen Verbindungen der Formel
809810/ 1303
worin R die eingangs gegebene Bedeutung hat und Y für eine Aminogruppen z.B. eine unsubstituierte oder eine wie oben für die Amine angegeben substituierte Aminogruppen steht und R, Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest z.B. einen der eingangs genannten Art, oder eine Aminogruppen z.B. eine unsubstituierte oder eine wie oben für die Amine angegeben substituierte Aminogruppenbedeutet, und die entsprechenden Dlhydroverbindungen und die Salze dieser Verbindungen.
Die Endstoffe des Verfahrens werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder
8098 10/ 1303
Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, ^-Arninosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluol-sulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. Die Salze können auch zur Reinigung oder Identifizierung der freien Basen dienlich sein.
Die pharmakologisch wertvollen, neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für' die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate
- ίο -
können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer« Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Sie können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Zu 7,28 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloΓacetylamino■ pyrimidin-diehloracetat und 0,64 g Schwefel werden 40 cm Morpholin zugegeben. Dabei steigt die Temperatur rasch
an. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Minuten
in einem Bad von 100 . Nach dem Abkühlen stellt man mit 2-n. Salzsäure auf pH = 7,0, wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin der Formel
vom P. 290 — 292 ausscheidet. Nach Umkristallisieren
aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 29I - 293 ·
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-4-
ainino-5-dichloracetylamino-pyrxmidin-dichloracetat wird wie folgt hergestellt:
809810/1303
37*2 g 2-Methyl-4i5-diamino-pyrimidin werden mit 115 era Dichloressigsäure unter leichtem Vakuum während 1 Stunde in einem Oelbad von 100° belassen. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und festem Bicarbonät bis ein pH von 1,8 erreicht ist. Hierauf scheidet sich das 2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat der Formel
. Ηοοσ-σΐ σι
vom P. 157 - 158 aus. Eine aus Alkohol umkristallisierte Probe schmilzt bei 163 - 164°.
Beispiel 2:
Oj91 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat werden mit 5 enr Morpholin in einem Oelbad von 100° während 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und stellt mit 2-n. Salzsäure auf pH=7, wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-dihydro-pteridin der Formel
809810/ 1303
vom P. 225° (Zers.) ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 230 (Zers.).
0,25 g 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-dihydro-pteridin und 32 mg Schwefel werden mit 2 cnr Morpholin während 5 Minuten in einem Oelbad von 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit 2-n. Salzsäure,wobei sich das in Beispiel 1 beschriebene 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin ausscheidet.
Beispiel 3:
250 mg 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7i8-dihydro-pteridin (vgl. Beispiel 2) werden in einer Lösung von 112 mg Kaliumhydroxyd in l6 cnr Wasser gelöst.
Dazu gibt man tropfenweise unter Rühren 16,6 cnr 0,2-n. Kaiiumpermanganatlösung. Nach dem Zutropfen trennt man das Mangandioxyd ab, stellt die alkalische Lösung auf pH = 7 und engt stark ein. Dabei scheidet sieh das oben
809810/ 1303
144558a
beschriebene 2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin vom P. 289 - 29I0 ab.
Beispiel 4i
1,82 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylaminopyrimidin-dichloracetat und Oj1β g Schwefel werden mit 10 cnr Piperidin versetzt. Dabei steigt die Temperatur rasch an. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Minuten in einem Oelbad von 100 . Nach dem Abkühlen stellt man mit 2-n. Salzsäure auf pH = J3 wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-pteridin der Formel
CH.
vom F. 276 - 277 ausscheidet.
809810/ 1303
144558S
Beispiel 5*
3,64 g 2-Methyl-4-amino-5-dichloraeetylaminopyrimidin-dichloracetat werden mit 20 cnr Piperidin in einem Oelbad von 100 während 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 4-n. Salzsäure bis pH 7» wobei sich das 2-Methyl-6-hydroxy-*7-piperidino-7>8-dihydropteridin der Formel
vom P. 192 - 195° (Zers.) ausscheidet.
247 mg 2-Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-7,8-dihydro-pteridin und 32 mg Schwefel werden mit 2 enr Piperidin während 5 Minuten in einem Oelbad von 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit 2-n. Salzsäure, wobei sich das in Beispiel 4 beschriebene 2-
809810/ 1303
1446569
- 1β -
Methyl-o-hydroxy-T-piperidino-pteridin ausscheidet.
Beispiel 6i
3^64 g 2-Methyl-4-amino-5-diohloracetylami.nopyrimidin-dichloracetat und 0^32 g Schwefel v/erden mit 20 cm Hexamethylenimin versetzt« Dabei steigt die Temperatur rasch as. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Minuten in einem Oelbad von 100°* Nach dem Abkühlen stellt man mit 2-n. Salzsäure auf pH = J, wobei sich das 2-=Methyl-6-hyäroxy-7-hexamethyleniraino-pteridin der Formel
IS
CH,
3H
vom F. 258 - 260° ausscheidet,
809810/1303
Beispiel 7:
Zu 4,35 g 2-Morpholino-4-ajflino-5-dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat und 0,32 g Schwefel werden 20 cm Morpholin zugegeben. Dabei steigt die Temperatur rasch an. Anschliessend erhitzt man noch während 5 Minuten in einem Bad von 100°. Nach dem Abkühlen stellt man mit 2-n. Salzsäure auf pH = 7* nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kocht diese mit 700 cnr Aceton auf. Den unlöslichen Anteil nutscht man ab, man erhält so das 2,7-Dimorpholino-6-hydroxy-pteridin der Formel
vom P. 338 . Beim Eindampfen der Acetonlösung auf die
Hälfte kristallisiert ein weiterer Anteil des obigen Pteridins aus.Die Acetonmutterlauge engt man nun sehr stark ein, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert nochmals aus Aceton um. Man erhält so
809810/1303
das α-[2-Morpholino-4-amino-pyrimidyl-(5)-amino]-α-οχο-essigsäurethiomorpholid der Formel
vom P. 230 . Erhitzt man dieses Thiomorpholid während 4 Minuten auf 235 - 240°, so spaltet sich Schwefelwasserstoff ab. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man das oben beschriebene Pteridin.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Morpholino-4-amino-5-dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat kann in analoger Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene 2-Methylverbindung hergestellt werden.
809810/1303

Claims (24)

  1. Patentansprüche t
    Verfahren zur Herstellung von Diazinen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Z-N-C-C
    N-C
    I, A.
    R1 R R"
    worin X, und Xp freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, oder zusammen eine Oxogruppe bedeuten, Z für einen Ring steht, der in o-Stellung eine freie Aminogruppe trägt, R Wasserstoff, eine Oxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest vorstellt und R1 gemeinsam mit R" eine zweite Bindung oder R* den organischen Rest eines Alkohols und R und R" zusammen eine Oxogruppe darstellen, mit Ammoniak oder einem ™ Amin umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend die erhaltene Verbindung mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
    809810/ 1303
  2. 2. · Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin unter Erhitzen vorgenommen wird.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnetj dass man von Verbindungen ausgeht, worin Z ein alicyclischer Rest ist»
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2.3 dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin
    . Z ein aromatischer Rest ist.
  5. 5· . Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Z ein heterocycliseher Rest ist, der mit einem Ringkohlenstoffatom, das einem weiteren Eingkohlenstoffatom benachbart ist, an das Stickstoffatom gebunden ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Cycloalkylrest ist.
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 4, .dadurch gekennzeichnet, dass Z ein höchstens zweikerniger aromatischer Rest ist.
    8098 10/ 1303
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Phenylrest ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Pyrimidyl-(4 oder 5)-rest ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Pyridyl-(2 oder 3)-rest ist.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Pyrazolyl-(3 oder 4)-rest ist.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Pyridazyl-(3 oder 4)-rest ist.
  13. 13· Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R Wasserstoff oder eine Oxygruppe ist.
  14. l4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen aliphati-
    809810/ 1303
    -22- 1445S8&
    sehen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder aromatischen oder aromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
  15. 15» Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, dass R ein gegebenenfalls substituierter Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-alkyl, Cycloalkenyl-alkyl, Aryl, Aralkyl oder Aralkenyl-rest ist.
  16. l6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 15* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Ammoniak umsetzt.
  17. 17» Verfahren nach den Ansprüchen 1-15* dadurch gekennzeichnet, dass man mit Aminen umsetzt, die gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch IJ3 dadurch gekennzeichnet, dass man mit Dialkylaminen umsetzt.
  19. 19· Verfahren nach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Alkyleniminen, in denen die Alkylenkette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, umsetzt.
    809810/ 1303
    1446589
  20. 20. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 19* dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der in Anspruch 1 gezeigten Formel ausgeht, worin X-, und Xp Alkoxy-, Alkanoyloxygruppen oder Halogenatome bedeuten.
  21. 21. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen in einem neutralen Lösungsmittel durchführt.
  22. 22. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 21, dadurch gekennzeichnet,dass man die Dehydrierung mit KaliUHipermanganat, Selen, Sauerstoff oder Wasserstoffsuperoxyd durchführt.
  23. 23· Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung mit Schwefel durchführt.
  24. 24. - Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig mit Ammoniak oder einem Amin und mit Schwefel umsetzt.
    809810/ 1303
    25« Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 21J-, dadurch
    gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren
    auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendet wird.
    809810/1303
DE19631445589 1961-12-14 1963-06-19 Verfahren zur Herstellung von Diazinen Pending DE1445589A1 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1451161A CH423784A (de) 1961-12-14 1961-12-14 Verfahren zur Herstellung von Diazinen
CH753362A CH450434A (de) 1961-12-14 1962-06-22 Verfahren zur Herstellung von Diazinen
CH1063262A CH454878A (de) 1961-12-14 1962-09-07 Verfahren zur Herstellung von Diazinen
CH1062962 1962-09-07
CH1205562 1962-10-12
CH682863 1963-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1445589A1 true DE1445589A1 (de) 1968-11-28

Family

ID=27543792

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19621445577 Pending DE1445577A1 (de) 1961-12-14 1962-12-10 Verfahren zur Herstellung von Diazinen
DE19631445589 Pending DE1445589A1 (de) 1961-12-14 1963-06-19 Verfahren zur Herstellung von Diazinen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19621445577 Pending DE1445577A1 (de) 1961-12-14 1962-12-10 Verfahren zur Herstellung von Diazinen

Country Status (4)

Country Link
US (3) US3250770A (de)
CH (1) CH450434A (de)
DE (2) DE1445577A1 (de)
GB (2) GB1018801A (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474100A (en) * 1968-02-09 1969-10-21 American Home Prod Aminothioamides
US3517011A (en) * 1968-04-05 1970-06-23 American Home Prod N-amidino-4-amino-2-substituted 5-pyrimidinecarboxamide
US3517010A (en) * 1968-04-05 1970-06-23 American Home Prod 5-acetamido-4-pyrimidinecarboxylic acids and related compounds
US3859287A (en) * 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
FI193974A7 (de) * 1973-07-13 1975-01-14 Merck & Co Inc
KR100239800B1 (ko) * 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
RU2503675C1 (ru) * 2012-09-10 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" 7-БЕНЗОИЛ-8-ГИДРОКСИ-6-ФЕНИЛ-9-(3-ФЕНИЛ-2-ХИНОКСАЛИНИЛ)-10Н-ПИРИДО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-10-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2525150A (en) * 1949-06-10 1950-10-10 American Cyanamid Co Method of preparing substituted pteridines

Also Published As

Publication number Publication date
US3284452A (en) 1966-11-08
US3239527A (en) 1966-03-08
CH450434A (de) 1968-01-31
DE1445577A1 (de) 1968-12-12
US3250770A (en) 1966-05-10
GB1021195A (en) 1966-03-02
GB1018801A (en) 1966-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795836C2 (de) 3-MethyI-2,3,4,4a-tetrahydro-lH- pyrazine [1,2-f] phenanthridin
DE1445589A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Diazinen
DE1545699A1 (de) Neue Aminopyrazole
DE1445878A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE2726820A1 (de) Imidazothiazine
DE2442696A1 (de) Phenylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1129501B (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren
DE1445632A1 (de) Neue Tetrahydro-imidazole
DE2810036A1 (de) 3-(1-piperazinyl)-pyrido eckige klammer auf 2.3-b eckige klammer zu pyrazine
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE1445579A1 (de) Neue Aminopyrazole
DE1670461A1 (de) Neue Hydrazinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0010242B1 (de) 2-Benzimidazolylcarbamidsäureester, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur ihrer Herstellung
DE1545678A1 (de) Neue Hydrazinderivate
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE1670477A1 (de) Neue 4-Hydroxy-chinoline
CH454878A (de) Verfahren zur Herstellung von Diazinen
AT222117B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole
DE1670335A1 (de) Neue Nitrothiazolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1545956A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE1595875C (de) Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2428190A1 (de) Chinolylaminobenzoylpiperazin-1-oxide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2353388A1 (de) 5-phenyltetrazol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE1670449A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrimidine
DE2630847A1 (de) Methoxycarbonyl-phenyl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel