DE1545688A1

DE1545688A1 - Neue Aminopyrazole

Info

Publication number: DE1545688A1
Application number: DE19631545688
Authority: DE
Inventors: Eichenberger Dr Kurt; Wilhelm Dr Max; Schmidt Dr Paul
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-01-23
Filing date: 1963-01-18
Publication date: 1969-08-07
Also published as: US3228946A; DE1445579A1; GB982612A; CH440292A

Description

Deatimiat· Anraeidungeunterlagen in Sachtn d«r Patentanmeldung P 15 45 688.9

1545688 CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5017/R/B

Deutschland

Neue Aminopyrazole

Gegenstand der Erfindung sind N-Alkanoylderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel

90983 2/1554 BAD ORi

Unterlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr.i Sau 3 des Änderunaeg··. v. 4.9.19'

worin Py einen Pyridyl-(3)-rest, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet und R' für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, sowie ihre Salze.

Als Alkylreste kommen z.B. niedere gerade oder verzweigte Alkylreste in Frage z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

N-Alkanoyl-verbindungen wie Mono- oder Di-N-alkanoylverbindungen, sind vor allem solche, die sich von niederen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivalinsäure, ableiten.

Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische^antipyretische und antiallergische Wirkung und können dementsprechend als Medikamente, z.B. bei der Behandlung von entzündlichen oder allergischen Prozessen bei Mensch und Tier Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindungen.

Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzt z.B. das N-Diacetyl-2-(sec.Butyl)-3-amino-5-[pyridyl-(3)]-pyrazol bei etwa gleicher Toxizität eine grössere antiinflammatorische Wirkung als das bekannte

909832/1554' " ~

BAD ORIGINAL

4-(Dimethylamino)-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-bn.

Hervorzuheben sind hierbei N-Alkanoylverbindüngen von Verbindungen der Formel

ί
R

und ihre Salze, worin R einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, vor allem aber einen verzweigten oder nicht in 1-Stellung gebundenen Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest bedeutet.

In erster Linie ist das 2-(sec.-Butyl)-3-acetylamino-5-[pyFidyl-(3)]-pyrazol sowie das N-Diacetyl-2-(sec. Butyl)-3-amino-5-[pyridyl(3)]-pyrazol zu erwähnen.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel

Py-

-R'

309832/15 5/. ,

BAD ORiGiNAL

worin Py, R und R' die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder Salze davon in an sich bekannter Weise alkanoyliert.

Die Alkanoylierung erfolgt z.B. mit reaktionsfähigen Derivaten, wie Halogeniden oder Anhydriden, der eingangs genannten Säuren, z.B. auch Isocyanaten, zweckmässig in Gegenwart der üblichen säurebindenden Kondensationsmittel. Je nach den Reaktionsbedingungen, z.B. Raumtemperatur einerseits oder erhöhte Temperatur und Ueberschuss von Alkanoylierungsmittel andererseits, lassen sich ein oder zwei Alkanoylreste einführen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher

Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigte·*", gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-R-5-[Pyridyl-(3)]-3-amino-4-R'-pyrazole sind neu. Sie werden gemäss der Anmeldung C 28 940 IVd/l2p (Gase 5017/R/A) z.B. erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Pyridyl-(3)-ketone, die in α-Stellung zur Carbonylgruppe mindestens ein Wasserstoffatom und eine Nitrilgruppe oder eine

(o reaktionsfähige Iminogruppen-haltige abgewandelte Carboxyl-ο

^ gruppe, wie eine Iminoäther- oder Amidingruppe aufweisen,

r\> wie ein 3-(a-Cyan-alkanoyl)-pyridin, mit 2-R-Hydrazinen,

^ worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt. Dabei

⁴^ kann die Carbonylgruppe auch in reaktionsfähiger, abgewandelter

OWGINAL

Form, z.B. in der Enolat- oder Ketal-form vorliegen. Die Reaktion wird in an sich bekannter

Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z.B. starken Säuren, wie Salzsäure, Arylsulfonsäuren und ähnlichen Säuren durchgeführt.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden gewinnen.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare

BAD ORIGINAi-909832/1554

Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiοcyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydrcsjrnaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-taIrio-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure., Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.

909832/ 15 54 V₁" *~ ~~ *

BAD ORiGiMAL

Enthalten die neuen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatomen so können sie in Form von Racematen oder Racematgemischen vorliegen, die sich in üblicher Weise trennen bzw. in die Antipoden zerlegen lassen.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine; Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes"oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

909832/1554 . - -—*

BAD ORIGINAL

- 8 -Beispiel 1

. Zu 10,8 g 2-sek.-Butyl-3~amino-5-pyridyl-(3)-pyrazol gibt man 8 cnr Acetanhydrid und lässt 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zum teilweise kristallinen Reaktionsgemisch gibt man gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird getrocknet und stark eingeengt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie nochmals aus Aether um. Man erhält so das 2-sek.-Butyl-3-acetamino-5-pyridyl-(3)-pyrazol der Formel

'-MiC-CIL

vom F. 85 - 88°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-sek.-Butyl-3~ amino-5-pyridyl-(3)-pyrazol wird auf folgende Weise erhalten;

14,6 g Nicotinoyl-acetonitril werden mit 9,6 g sek. co

Butylhydrazin in 150 cnr abs. Alkohol während 10 Stunden

co am Rückfluss gekocht. Man dampft die alkoholische Reaktions- ^ lösung nach Reinigung mit Kohle bis zur beginnenden Kristal-

,cn l.isa.t.ion .ein und nntsr-.b.t die. Kristalle a.b. Man .e.rnält so .das 2-sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(3)-pyrazol vom F. 122 - 123°.

BAD ORIGINAL

Beispiel 2

10,8 g 2--sek.-Butyl-3-amino-5-pyridyl-(3)-pyrazol werden mit 60 crrr Acetanhydrid 6 Stunden auf 100° erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Aether und schüttelt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus. Die Aether lösung wird getrocknet und eingedampft. Den Aetherrück.stand fraktioniert man im Hockvakuum. Man erhält so das N-Diacetyl-2-sek.-Butyl-3-amino-5-Pyridyl-(3)-Pyrazol vom Kp (0,08 mm) 165 - 169°. '

9Q983 27155A _BAD original

Claims

Patentansprüche

1. N-Alkanoylderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel

-R'

worin Py einen Pyridyl-(3)-rest, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet und R¹ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, sowie ihre Salze.

2. 2-sek.-Butyl->(acetylamino)-5-fpyridyl-(3)]-pyrazol und seine Salze.

J5. N-Diacetyl-2sek. -butyl -3-amino-5- [pyridyl-

4. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Verbindungen.

5. Verfahren zur Herstellung von N-Alkanoylderivaten Verbindungen der allgemeinen Formel

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IUoiü Untertanen (Ar..; j, _At)!,, _Nr., _Sat, _{3 (lös Ändenin(Jsiges}. _v. ₄. _{s w}

-R'

-KH,

R
worin Py einen Pyridyl-(3)-rest, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest bedeutet und R' für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, sowie ihrer
Salze, dadurch gekennzeichnet/dass man Verbindungen der
Formel

1Γ

-R¹

-NH,

worin Py, R und R¹ die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder Salze davon in an sich bekannter Weise alkanoyliert und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

BAD ORiGiNAi

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