DE1670334C3 - 5-Methyl-11 -(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin und dessen pharmazeutisch geeignete Salze - Google Patents

Description

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H,C —N C-M

3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 5-Methyl-l 1 -(N-methyI-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.

Diese Verbindungen können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an steh bekannter Weise entweder ein 11-Alkalimetallsalz von 5-Methyi-5,6-dihydromorphanthridin der Formel

CH₅-N C-M

mit N-Methyl-4-piperidon der Formel O = C .N-CH₃

umsetzt und das erhaltene 5-Methyl-11 -(N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridinder Formel

mit N-Methyl-4-piperidon der Formel
O = C N-CH,

umsetzt und das erhaltene 5-Methyl-l l-(N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-dihydrnmorphanthridin der Formel

H HO

CH₃-N JZ-

-C 'N-CH₃

HO

CH,-N

dehydratisiert, oder S-Methyl-S.e-dihydro-ll-morphanthridon der Formel

35

-C N-CH₃

CH,- N C = O

40

dehydratisiert, oder S-Methyl-S.ö-dihydro-ll-morphanthridon der Formel

CH,-N C = O

mit einem N-Methyl-piperidylmetall oder -metallhalogenid der Formel

45

mit einem N-Methyl-piperidylmetall oder -mctallhalogenid der Formel

Z —

N-CH,

I / Z-C

N-CH₃

in der Z Lithium oder X-Mg-bedeutet, wobei X ein reaktionsfähiges Halogenatom ist, umsetzt, das erhaltene 5-Methyl-l l-hydroxy-1 l-(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin der Formel

in der Z Lithium oder X — Mg— bedeutet, wobei X ein reaktionsfähiges Halogenatom ist, umsetzt, das erhaltene 5-Methyl-l l-hydroxy-1 l-(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin der Formel

V=\ ^OH —\

CH₁-N C-C N-CH, ¹ ._/ / v_^ /~\ H

6o

_/ OH

CH,-IjJ C-C N-CH,

dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Säureanlagerungssalz überführt.

dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.

Die Erfindung umfaßt auch therapeutische Zubereitungen, die aus der erfindungsgemäßen Verbindung oder ihren therapeutisch geeigneten Salzen und üblichen Träger- und Hilfsstoffen bestehen. Das 5-Methyl-l 1 -(N-methyM-piperidylenJ-S.e-dihydromorphanthridin und seine Stlze haben insbesondere Wirksamkeit gegen die Parkinsonsche Krankheit. Die Ursache und die biochemischen Hintergründe des Parkinsonismus sind noch nicht geklärt, doch weiß man, daß sich atropinartig wirkende Substanzen therapeutisch günstig auf den Parkinsonismus auswirken. Experimentell lassen sich der Parkinsonschen Krankheit ähnliche Symptome durch Verabreichung von 1,4-DipyrroUdino-2-butin (I) l-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-pyrrolidin-2-on (II) oder Nicotin erzeugen.

Die Wirksamkeit von gegen den Parkinsonismus wirkenden Verbindungen kann man daher in der Weise ermitteln, daß man diese Verbindungen an Tiere verabreicht, denen man kurz zuvor eine gerade oder sicher wirkende maximale Dosis der Verbindung I oder II verabfolgt hat und feststellt, inwieweit die zu untersuchenden Verbindungen die Wirkungen dieser Verbindungen unterdrücken.

In dieser Weise mit 5-Methyl-l l-(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin und den bekannten gegen Parkinsonismus wirkenden Verbindungen Atropin und Trihexyphenidyl [3-(l-Piperidyl)-l-phenyl-cyclohexyl-l-propanol-hydrochlorid] durchgeführte Vergleichsversuche ergaben die in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Werte:

Antagonistische Wirkung gegen durch l-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-pyrrolidin-2-on (II) induzierte Parkinsonartige Symptome

Verbindung

Dosis Bewerjng/kg, tung
i· P- Tremor

30 Min. nach Gabe von Parasympatholytische Effekte (SpeichellluH)

Kochsalzlösung	2	24	20,5
5-Methyl-l !-(N-methyl-		2	3
4-piperidylen)-5,6-dihydro-
morphanthridin	2
Atropin	20	10	3,5
Trihexyphenidyl	1	5,5

Mittlere Rektaltemperatur in ⁰C Kontrolle Verbindung 11 Endwert

LDm, i. p. (mg/kg)

37,1
37,2

37,4
37,0

36,4
35,9

36,4
37,2

31,4 34,4

33,6 36,2

125

250 320

Das l-[4-(l-Pyrrolidonyl)-2-butinyl]-pyrrolidin-2-on (II) ruft neben Tremor parasympatometische Erscheinungen und eine ausgeprägte Senkung der Körpertemperatur hervor, denen Atropin und andere gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksame Verbindungen entgegenwirken.

In der Tabelle des Versuchsberichts bezieht sich die Bewertung der Tremorerscheinungen auf eine Skala von 0 bis 4 für jedes einzelne von 6 Versuchstieren. Die angegebenen Werte stellen somit die Gesamtsumme der Bewertungen für 6 Tiere dar, d. h. der Wert 24 besagt, daß alle 6 Tiere den höchsten Tremorgrad hatten.

Die Temperaturwerte in der Tabelle beziehen sich auf die vor, unmittelbar nach und 30 Minuten nach der Applikation der Verbindung II gemessene Rektaltemperatur.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt auch anticholinergische und analgetische Wirkung, ferner antispastische, antidepressive und beruhigende Wirksamkeit Sie ist auch ein Psychopharmakon, das zur Behebung von Angstzuständen, zum Ausgleichen der Gemütsverfassung und zur Verringerung von Aggressivität angewandt werden kann. Sie wirkt außerdem entspannend auf die Skelettmuskulatur.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 11-Alkalimetallsalze des 5-Methyl-5,6"dihydromorphanthridins erhält man dadurch, daß man 5-Methyl-5,6-dihydromorphanthridin mit einem niederen Alkalimetallalkyl oder einem Alkalimetallaryl, wie Butyllithium oder Phenyllilliiutn, in einem inerten, wasserfreien, flüssigen Reaktionsmedium, wie Pentan, Hexan, Äthyläther, Xylol, Toluol, Tetralin, Cumol, Tetrahydrofuran oder in Gemischen dieser I .ösuncsmittel umsetzt, wobei vorzugsweise ein Überschuß von etwa 10% des Alkalimetallalkyls oder -aryls verwendet wird. Die Umsetzung erfolgt je nach Reaktionsfähigkeit der für das Verfahren eingesetzten Alkalimetallverbindung bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und ist praktisch in 1 bis 4 Stunden vollständig. Das Metallsalz kann gegebenenfalls isoliert werden, im allgemeinen wird es jedoch so wie es im Reaktionsgemisch anfällt verwendet.

Die Umsetzung des N-Methyl-4-piperidons mit dem 11-Alkalimetallsalz des S-Methyl-S.e-dihydromorphanthridins wird dadurch bewirkt, daß man die Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in äquimolekularen Mengen, in einem geeigneten inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Äthyläther, Tetralin, Cumol oder Tetrahydrofuran umsetzt, wofür man, wie oben bereits erwähnt, das in situ gebildete Alkalimetallsalz verwenden kann. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur oder auch etwas erhöhten Temperaturen in 3 bis 20 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Abdestillieren des Lösungsmittels und fraktionierte Destillation der hochsiedenden Base im Vakuum gewonnen. Für die Dehydratisierung des erhaltenen 5-Methyln-(N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridins liegt die Hydroxygruppe zweckmäßig als Acyloxyderivat, z. B. als Acetat, oder anderes Acyloxyderivat einer niederen aliphatischen Monocarbonsa'ure, z. B. als Propionat oder Butyrat vor. Zur Bildung dieser Acyloxyderivate können in bekannter Weise Säurehalogenide und Anhydride verwendet werden. Die Dehydratisierung des erhaltenen Esters erfolgt durch Pyrolyse bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 200 bis 500°C, wodurch die entsprechende aliphatische Säure freigesetzt wird. Der Rückstand kann dann unter vermindertem Druck destilliert werden, worauf man das

5-Methyl-ll-(N-niethyi-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin erhält

Die erfindungsgemäße Verbindung kann alternativ durch Umsetzung von 5-MeAyJ-5,6-dihydro-11-morphahthridon mit einem N-MtUiyl-piperidylmetall oder -jnetallhalogenid hergestellt werden. Die Herstellung des 5-Methyl-5,6-dihydro-11-mbrphanthridons ist in Liebigs Annalen der Chemie,594,89 (1955) beschrieben.

Die Umsetzung des N-Methyl-piperidylmetalls oder -metaflhalogenids mit dem 5-Methyl-5,6-dihydro-11-morphanthridon erfolgt zweckmäßig durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer unter Bedinungen wie sie üblicherweise für die Umsetzung eines Grignardreagenz mit einem Keton angewendet werden, um einen tertiären Alkohol zu bilden. Die Reaktionsteilnehmer werden vorteilhaft in einem wasserfreien Äther, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran mit Benzol zusammengegeben. Das Reaktionsgemiscli kann auf Rückflußtemperatur erhitzt werden, um die Umsetzung zu beschleunigen. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, um das Grignard-Addukt zu dem gewünschten tertiären Alkohol zu hydratisieren. Das erhaltene Produkt kann dann aus dem Gemisch, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert und gegebenenfalls aus einem geeigneten M edium, wie Benzol, umkristallisiert werden.

Die gleichen Bedingungen können bei Verwendung eines N-Methyl-piperidylmetalls angewandt werden.

Das erhaltene 5-Methyl-l 1-hydroxy-11-(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphathridin kann zur Herstellung des 5-Methyl-l l-(N-methyi-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridins mit verschiedenen Dehydratisierungsmitteln behandelt werden, z. B. mit Acetylchlorid, Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid, Kaliumbisulfat und konzentrierter Chlorwasserstorfsäure. Chloroform und Methylenchlorid sind brauchbare Lösungsmittel, wenn Acetylchlorid oder ein ähnliches Dehydratisierungsmittel verwendet wird. Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß fördert die Umsetzung. Die Dehydratisierung ist im allgemeinen innerhalb einer Stunde praktisch vollständig. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die auf übliche Weise erfolgte Abtrennung ergibt einen Feststoff von guter Reinheit

Diese Dehydratisierung geht leicher und in größerer Ausbeute vor sich als die Pyrolyse der acylierten Hydroxygruppe, die sich in «-Stellung zu dem in 11-Stellung befindlichen Kohlenstoffatom des Morphanthridinrings berindet

Die erfindungsgemäße Verbindung bildet mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Salpetersäure. Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure und Cyclohexylsulfamidsäure wasserlösliche Säureanlagerungssalze.

Zur therapeutischen Anwendung wird die erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base oder der pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze verabfolgt, zweckmäßig in Einheitsdosierungsform zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.

Geeignet sind flüssige Träger, insbesondere Wasser, sowie feste Träger. Gegebenenfalls können Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

Zur Herstellung von Pulvern können feste pharmazeutische Träger, wie Stärke, Zucker und Talkum, verwendet werden. Die Pulver können als solche oder auch tablettiert oder zum Füllen von Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat Bindemittel, wie Gelatine und den Zerfall beeinflussende Mittel, wie Natriumcarbonat, können in Mischung mil Zitronensäure zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.

Einheitsdosen, wie Tabletten und Kapseln, können eine geeignete, vorherbestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, imd es können eine oder mehrere Tabletten gleichzeitig oder in Abständen verabreicht werden. Die Einheitsdosen können 1 bis 300 mg oder mehr an erfindungsgemäßer Verbindung enthalten. Die zu verabreichende Gesamtmenge an wirksamer Substanz hängt vom Patienten und der Schwere seines Krankheitszustandes ab. 1 bis 300 mg zur 4maligen täglichen Einnahme, d. h. eine tägliche Gesamtdosis von 4 bis 1200 mg, ist geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

Beispiel 1

5-Methyl-1l-(N-methyI-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin

Zu einer in Eiswasser gekühlten Lösung von 66.4 g (0,318 MoI) 5-MethyI-5,6-dihydromorphanthridin in 380 ecm Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und unter Stickstoff innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 206 ecm (0,353 Mol) handelsüblichem Butyllithium im 290 ecm Äther gegeben. Die dunkelbraune Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 35,9 g (0,318 Mol) N-Methyl-4-pipcridon in 118 ecm Äther zugesetzt Nach weiterem 8 Stunden langem Rühren wurden 200 ecm zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt einmal mit 100 ecm Wasser gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt einen Vorlauf von 44,9 g 5-Methyl-5,6-dihydromorphanthridin und 24,5 g des gewünschten Produkts (24 bzw. 74% der Theorie, bezogen auf nicht wiedergewonnenes N-Methyl-5,6-dihydromorphanthridin), Kp. 200 bis 220°C(0,15 mm).
C₂IH₂₆N₂O:

Berechnet: N 8,69%;

gefunden: N 8,13%.

Die erneute Destillation der Base ergab eine Fraktion vom Kp. 210 bis 220⁰C (0,6 mm), die aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Nach mehreren Umkristallisationen schmolz das Produkt bei 152 bis 153° C.
C₂₁H₂₆N₂O:

Berechnet: N 8,69%;

gefunden: N 8,45%.

5-Methyl-11 -(N-methyl-4-acetoxy-4-piperidyl)-5,6-dihydi omorphanthridin

Es wurde eine Lösung von 27 g (0,0837 Mol) 5-Methyl-l l-(N-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin in 500 ecm Eissigsäureanhydrid mit 19 g Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 100⁰C gehalten und das überschüssige Eissigsäureanhydrid durch Destillation entfernt. Dann wurde verdünntes Natriumhydroxid zugesetzt und die dunkle Substanz mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols wurden 18 g rohes Acetat erhalten, das durch sein Infrarotspektrum identifiziert wurde; Carbonylabsorp-

tionsbande bei 5,8 μ und eine Kohlenoxidstreckbande bei 8,08 μ.

5-Methyl-l 1 -(N-methyl-4-piperidylen)-

5,6-dihydromorphanthridin

18 g des oben erhaltenen rohen Esters wurden durch ³/4 Stunde langes Erhitzen in einem Ölbad auf 210⁰C pyrolisiert, wobei Essigsäure freigesetzt wurde. Die Destillation des Rückstandes ergab 8,1 g einer Fraktion vom Kp.l 80 bis 200° C (0,05 mm). ι ο

C₂₁H₂₄N₂:

Berechnet: N 9,20%;

gefunden: N 8,98%.

Beispiel 2

5-Methyl-l 1-hydroxy-11-(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin

Aus 4,86 g (0,2 Grammatom) Magnesium, 26,7 g (0,2MoI) N-Methyl-4-chlorpiperidin und 175 ml Tetrahydrofuran wurde eine Grignardlösung hergestellt und bei Raumtemperatur mit 22,3 g (0,1 Mol) 5-Methyl-5,6-dihydro-11-morphanthridon in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt Die Lösung wurde über Nacht gerührt und der Komplex durch tropfenweise Zugabe von 25 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 30,5 g rohes Carbinol. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Acetonitril wurden 14 g (43%) reines Carbinol erhalten; F. = 192 bis 196° C.
C₂₁H₂₆N₂O:

Berechnet: C 78,20, H 8,13, N 8,69%;

gefunden: C 78,26, H 7,98, N 8,67%.

5-Methyl-l 1 -(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin

In eine Lösung von 14 g (0,0435 Mol)5-Methyl-11-hydroxy-11 -(N-methyl-4-piperidyl)-5,6-dihydromorphanthridin in 170 ml Chloroform wurde trockene Chlorwasserstoffsäure eingeleitet, bis sie den pH-Wert 1 hatte. Eine Lösung von 12 g Acetylchlorid in 60 ml Chloroform wurde tropfenweise zugegeben, die Lösung unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt und eingeengt, worauf ein bernsteinfarbener Gummi zurückblieb. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und die wäßrige Schicht mit Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Das abgeschiedene öl wurde mit Äther extrahiert, getrocknet und die ätherische Lösung filtriert und eingeengt Man erhielt 14 g eines weißen, festen Stoffes, der einen Schmelzpunkt von 116 bis 119° C hatte. Die Umkristallisation aus absolutem Alkohol und Wasser ergab keine Erhöhung des Schmelzpunktes.
C₂₁H₂₄N₂:

Berechnet: C 82,83, H 7,97, N 9,21%;

gefunden: C 82,72, H 7,91, N 9,16%.

5-Methyl-11 -(N-methyl-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin-hydrogenmaleat

Das Salz wurde durch Zugabe einer alkoholischen Lösung von Maleinsäure zu der ätherischen Lösung der Base hergestellt; Schmelzpunkt 145 bis 147°C.
C₂₅H₂₈N₂O₄:

Berechnet: C 71,41, H 6,71, N 6,66%;

gefunden: C 71,68, H 6,68, N 6,56%;

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 5-Methyl-l l-(N-methyI-4-piperidylen)-5,6-dihydromorphanthridin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.

2. Verfahren zur Herstellung «ier Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein 11 - Alkalimetallsalz von 5-Methyl-5,6-dihydromorphanthndin der Formel