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DE2314639A1 - Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether - Google Patents

Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether

Info

Publication number
DE2314639A1
DE2314639A1 DE19732314639 DE2314639A DE2314639A1 DE 2314639 A1 DE2314639 A1 DE 2314639A1 DE 19732314639 DE19732314639 DE 19732314639 DE 2314639 A DE2314639 A DE 2314639A DE 2314639 A1 DE2314639 A1 DE 2314639A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indane
oximino
spiro
cyclopentane
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732314639
Other languages
English (en)
Inventor
Barbro Ka Goeransson-Dahlander
Nils Ake Joensson
Ferenc Merenyi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phadia AB
Original Assignee
Kabi AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi AB filed Critical Kabi AB
Publication of DE2314639A1 publication Critical patent/DE2314639A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Description

DH. TNa. F. WTTBSTHOFF DH. B. τ. PECHMANN DH. ING. B. BEnRENS DlPI» ING. E. GOETZ
TATKNTAZ
ΘΟ
U-42
Beschreib a η g zu der Patentanmeldung
AB Kabi, Lindhagensgatan 133, Stockholm, Schweden
betreffend:
Pharmakodynamiseh aktive AminoalkyIoximäther.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakodynamiseh aktive Aininoalkyloximäther von 1,1-disubstituierten Indan- -3-on-oximen der allgemeinen Formel
N-O-A-N
sowie die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammonium-
309840/ 1195
verbindungen und Salze · mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, .·"-.-
wobei in der.Formel I R Wasserstoff, Halogen, Alkoxygruppen
2 3* *
mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen, R und R^ Alkylgruppen mit Iv- 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring einen Ring bilden können, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimethylengruppe sowie R und R0 jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Aminstickstoff * einen heterocyclischen Ring,, der ausser' dem Aminstickstoff ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, bilden.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl die racemischen Mischungen als auch die darin enthaltenen Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff atome, insbesondere die Methylgruppe. Der Substituent R befindet sich vorzugsweise in 5'-Stellung. Wenn die Substiöuenten R und R^ zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise 5-, 6- oder 7-gliedrig. Als Beispiele für derartige Gruppen können die Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinogruppen erwähnt werden.
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel I können solche erwähnt werden,
2 Z
worin R und R^ jeweils Methyl darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 des Indanrestes einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentan— oder Cyclohexanring, bil-. den. Eine andere interessante Untergruppe von Verbindungen der Formel I umfasst solche Verbindungen, worin R Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, bedeutet.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I kön-· u.a. die folgenden erwähnt werden:
/11IS
3 «-/S-Dimethyla^inoäthyl-oximino-spiroCcy clopent an-1,1'-indan), 3'-/S-Dimethy laminoäthy l-oximino-spiroCcyclohexan-l,!'-indan), 5 '-Chlor-3' -/3-dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclopentan- -1,1'-indan),
5' -Fluor-3' -/3-dimethy laminoäthy 1-oximino-spiro (cyclopentan- -1,1'-indan),
3 '-/3-Methy laminoäthy 1-oximino-spiro (cy clopent an-1,1' -indan), l,l-Dimethyl-3-/3-methy laminoäthy 1-oximino-indan, und die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammoniuir.verbindungen und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren. .
Die neuen Verbindungen der Formel I können in an sich im Prinzip bekannter Weise z.B. dadurch hergestellt werden, dass man
1) ein Indanonoxim der allgemeinen Formel
R2
' 1 ' 2 "5
worin R , R und R^ die obenerwähnte Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
R4
X - A - N^ c III
worin X eine reaktiv veresterte Hydroxylgruppe darstellt und A, R und R"^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt,"oder dass man
2) ein Indanon der allgemeinen Formel .
3098AQ/1
12 3
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel -
H2N - 0 - A - N VI
h c
worin A, R und' R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt, oder dass man
3) in einer Verbindung der Formel
- 0 - A - B
12 3
worm R , R , R^ und A die oben angegebene Bedeutung besitzen
und B eine in die vorstehend definierte Gruppe
-NClp5 überführbare Gruppe bezeichnet,
· —R4
die Gruppe B in die Gruppe -N-^-5 in an sich bekannter Weise
überführt.
Die Reaktion 1} wird zweckmassigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Acetonitril und mit der Verbindung der Formel II in Form eines Salzes, z.B. mit Alkalimetallionen oder quartären Ammoniumionen, durchgeführt. Als Beispiele von geeigneten reaktiv veresterten Hydroxylgruppen X können Halogen- und AryIsulfonyloxygruppen erwähnt werden.
Auch die Reaktion 2.) wird zweckmassigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Äthanol oder Pyridin durchgeführt. Die Verbindung der Formel VI kann hierbei entweder als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure eingesetzt werden. Im letzterwähnten Fall wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Pyridin, durchgeführt. ' ' ~ .
309840/ 1 19S
. -5- 2314633
Bei der Verfahrensvariante 3) kann die in die Gruppe ""NdR5 überführbare Gruppe B beispielsweise eine geschützte Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe sein, die gegebenenfalls reaktiv verestert sein kann, z.B. als Chlorid oder Bromid. Wenn B eine Hydroxylgruppe ist, kann"die Ueberführung in die
Gruppe -NdR5 dadurch erfolgen, dass sie z.B; zunächst mit einer Arylsulfonsäure, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure, verestert wird, wonach der gebildete Sulfonsäureester mit
einem Amin HN-^D5 zur entsprechenden Verbindung der Formel I · gespaltet wird. Wenn B ein Halogenatom ist, kann dieses direkt
-R4
gegen die Aminogruppe "N^„5 durch Behandlung mit dem entsprechenden Amin ausgetauscht werden.
Andere Beispiele für geeignete Gruppen B, die in die Gruppe
-R4
-N.^p.5 mit konventionellen Methoden überführt werden können, sind Nitro- oder Alkoxycarbony!aminogruppen, und die Ueberführung in die Verbindungen der Formel .1 erfolgt durch Reduktion oder Hydrolyse.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dass man zunächst ein nieder-alkyliertes 'Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amiri in das entsprechende sekundäre Amin in üblicher Weise desalkylieren.
Die gebildeten Amine können gewünsehtenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze mit physiologiscn akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.
Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter Weise,
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z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die als Ausgangsverbindungen bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Indanone der Formel V sind zum Teil bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlovä" und M. Protiva /Collection Czechoslovak Chem. .Commun. , Vol. 32, S. 2832 (19o7)7 angegeben worden ist, hergestellt werden, und zwar dadurch, dass man die Säurechloride der entsprechenden substituierten /3-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure erhitzt. Eventuelle Halogen-, Alkoxy- oder Nitrosubstituenten R können in diese Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die bei der Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I eingesetzte Verbindung Spiro(cyclopentan-l,ll-indan)-3l-on," die ebenso wie die entsprechenden halogen-, alkoxy- und nitrosubstituierten Derivate eine neue Verbindung ist, wird jedoch zweckmässigerweise in einer anderen Weise als der oben angegebenen hergestellt, da die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1-Phenyl-l-cyclopentan-essigsäure schwer herzustellen ist. Die neue Verbindung Spiro(cyclopentan-l,I1-indan)- -3'-on wird somit zweckmässigerweise mit einer Methode hergestellt, die in unserer hiermit gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung .. ./-treschrieben ist und gemäss der man Spiro(cyclopentan-ljl'-inden) mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, behandelt und dann ein erhaltenes 3r-Halogen-spiro(cyclopentan-1,I1-indan) oxydiert, wonach man' gewünsentenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Alkoxy- oder Nitrosubstituenten R einführt. Die Oxydation wird dabei zweckmässigerweise mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt. Mit dieser Methode erhält man das gewünschte Indanon mit hoher Ausbeute.
am Zi
Die Hydroxyamine der Formel II können aus den entsprechenden Indanonen der Formel V in an sich bekannter Weise, z.B. wie im nachstehenden Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.
üie Ausgangsverbindungen der Formel IV können analog mit den angegebenen Methoden 1) und 2) hergestellt werden, wobei man Verbindungen, die statt der Gruppe
-N.^£5 die in diese Gruppe überführbare Gruppe B enthalten, einsetzt.
Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I bei Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche such besonders in der Fähigkeit,_dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Mass dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig Antihistamineffekt und/oder einen anticholinergischen Effekt auf. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.
Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z.B. in Tabletten oder Lösungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 - 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4-5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 400 mg/kg) oral
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gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet. .
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, -solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,5j 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/4 1 Punkt, für'1/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5; 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach öO^Minuten angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt. .
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R1· R2 R3 . A 4 NHCH0 Salz Antagonismus % pro mg/kg 127 400 mg/kg
H. CH3 CH3 -CHgCHg- N(CH3)2 Perchlorat Dos'iS 40 100 100
H CH3 CH3 -CHgCHg- NHCH Hydrochlorid 12,7 77 88 -
H -(CHg)4- -CHgCHg- N(CH3)g Perchlorat 32 53 100 100
H -(CHg)4- -CHgCHg- N(CH3)g Perchlorat 35 93 ■ 100 100
5-Cl -(CHg)4- -CHgCHg- n(ch3)2 Perchlorat 21 56 36 ' 75
5-F -(CHg)4- -CHgCHg- N(CHj9 Perchlorat 22 43
H -CHgCHg- Perchlorat 36 36 75
43
36
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Beispiel 1: . Herstellung von Ausgangsmaterialien
a) 3'-Hydroxyimino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)
74,5 g (0,4 MoI) SpiroCcyclopentan-ljl'-indaniJ-S'-on, 93,6 g Hydroxylammoniumchlorid, 172 ml Pyridin und 440 ml Äthanol werden gemischt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach die Mischung eingedampft, mit 500 ml Wasser versetzt, abfiltriert und getrocknet wird. Das erhaltene rohe Oxim wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. -Ausbeute 70 g (88 %). Farblose Kristalle, die bei 102° C schmelzen.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen folgende Oxime hergestellt:
b) 5'-Nitro-3'-hydroxy imino-spiro(cyclopent an—1,1'-indan). Schmelzpunkt 162° C.
c) 5 '-Chlor-3' -hydroxyiinino-spiro (cyclopentan-1,1' -indan). Schmelzpunkt l40° C. ..
d) 5'"Fluor-3'-hydroxyimino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan). Schmelzpunkt 156° C.
e) 3'-Hydroxyimino-spiro(cyclohexan-1»1f-indan). Schmelzpunkt 138 - 139° C.
f) 1,1-Dimethyl-3~hydroxyimino-indan. öl. Siedepunkt 120° C/0,9 mm Hg.
g) 5'-Methoxy-3'-hydroxyimino(cyclopentan-1,1*-indan). Schmelzpunkt 149° C.
Beispiel 2 .
a) 3'-ft-Dimethylaminoäthy1-oximino-spiro(cyclopentan-1 31 '-
-indan) ·
Eine Lösung von 0,77 g (0,033 Grammatome) Natrium in 150 ml abs.· Äthanol wird portionsweise mit 6,g (0,03 Mol) 3'- -Hydroxyiminor-spiro (cy clopent an-1,1 · -indan) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit EO ml DimethyIforra-
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amid versetzt, wovon 10 ml im Vakuum abdestilliert werden, um restliches Methanol zu entfernen. Weitere 80 ml Dimethylformamid werden zugesetzt, wonach die Mischung tropfenweise bei 25° C mit 4,3 g (0,04 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt wird. Schliesslich wird die Mischung während 1 Stunde bei 100 - 110 C erhitzt. Die heisse Lösung wird von dem gebildeten Kochsalz abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen, die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat gewaschen.
Das Perchlorat wird erhalten, wenn die Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 136 - 139° C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Oximen und Aminoalkylchloriden folgende Substanzen hergestellt:
b) - 3*--/"-Dimethylaminopropy 1-oximino-spiro(cyclopentan-1,1'-
-indan). Hydrochloride Schmelzpunkt 186 - 187° C.
c) 3' -/3-Dimethylaminoäthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-1, 1' --indan). Perchlorat, Schmelzpunkt 109 - 112° C.
d) 3'-y-Dimethylaminopropy1-oximino-spiro(cyclohexan-1,1'- -indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 184° C.
e) 3'—Λ-Piperidinopropy1-oximino-spiro(cyclohexan-1, 1! --indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 176° C.
f) 3' -/3- (1-Pyrrolidiny 1 )äthy 1-oximino-spiro (cy clohexan- -1,1'-indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt l62° C.
g) 3' -/3-Morpholinoäthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-1,1' --indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 184 C.
h) 3' -/3-Diäthy laminoäthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-1»1' --indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 191° C.
i) 3' —r-Diäthylaminopropyl-oximino-spiro(cyclohexan-1,1'- -indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 156° C.
j ) ltl-Dimethyl-3-/3-diäthylaminoäthy 1-oximinö-indan» Hydrochlorid, Schmelzpunkt 138° C.
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k) l,l-Dimethyl-3-/'~dimethylaininopropyl-oximino-indan.
Hydrochloric!, Schmelzpunkt l62° C. 1) !,l-Dimethyl^-y-piperidinopropyl-oximino-indan.
Fumarat, Schmelzpunkt 138° C.
m) I1 !-Dimethyl-3-/3-(l-pyrrolidinyl)äthyl-oximino-indan.
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 157° C.
Beispiel 3
a) 5' -Chlor-3 ' -/3-dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclo pentan-1 3 1'-indan)
5>9 g (ΰ,025 mol) 5'-Chlor-3'-hydroxyimino-spiro(cyclopentan- -1,1'-indan) v;erden unter Umrühren bei Raumtemperatur in 150 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 2,9 g (0,066 Mol) 55 %-igem Natriumhydrid (in öl dispergiertj versetzt, wonach 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird portionsweise mit 5,1 g (0,035 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt, wonach noch weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur und schliesslich 2 Stunden bei 100 - 105° C gerührt wird. Das gebildete Kochsalz wird von der heissen Lösung abfiltriert, und die Lösung wird danach eingedampft. Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, wonach das Amin mit 2 η Salzsäure extrahiert wird. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen und mit 40 #-iger Natronlauge alkalisch gestellt. Das freie Amin wird mit Äther extrahiert und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Perchlorat wird erhalten, wenn die Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach ümkristaliisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 134° C.
In analoger Weise wird hergestellt:
b) 5' -Fluor-3' -/3-dimethylaminoäthy 1-oximino-spiro (cyclopentan-1»1'-indan). Perchlorat, Schmelzpunkt 172° C.
30 9 8 40/1196
23H639
Beispiel 4
a) 3'-/3-Hethylaminoäthyl-oximino-spiro(cyclopentan-l,l'-
-indan)
Eine Lösung von S'-zS-Dimethylaminoathyl-oximino-spiroicyclopentan-1,1'-indan) (33,5 g» 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise im Laufe von 20 Minuten mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (24 g; 0,22 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit 2η Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Eindampfen erhält man 3'-/3-(N-Carboxy-N-methylamino)äthyl-oximino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan) in Form eines gelben Öls (32,7 g)> das ohne besondere Reinigung bei der Hydrolyse eingesetzt wird.
3'-/3-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)äthyl-oximino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) (5 g; 0,015 Mol), Natriumhydroxyd (20 g), V/asser (15 ml) und Methanol (15 ml) werden gemischt und 48 Stunden unter Rücklauf gekocht, wonach das Methanol im Vakuum entfernt wird. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2η Salzsäure geschüttelt, wonach die saure Lösung mit 40 #-iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen und Eindampfen wird das freie Amin 3T""/3-Methylaminoäthyl-oximino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan) in Form eines hellen Öls (2,8 g) erhalten.
Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine trockene Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Umkristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 100° C.
Analog kann man via das ölige Zwischenprodukt 3'-/3-(N-Car bäthoxy-N-methylamino)äthyl-oximino-spiro(cyclohexan-1,1'- -indan)
b) 3 ' -/3-Methylaminoäthyl-oximino-spiro ( cy clohexan-1,1' -
lorid, Schmelzpu
30984Q/119S
-indan) herstellen. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 155° C,
und via das Zwischenprodukt l,l-Dimethyl-3-/3-(N-carbäthoxy-N-methylamino)-äthyloximino-indan (Öl) wird hergestellt,._
c) !,l-Dimethyl^-zg-methylaminoäthyl-oximino-indan« Perchl'orat, Schmelzpunkt 135° C. ■
Beispiel 5 ■ -.
a) 3'-/?-Trimethylammoniumäthyl-oximino-spiro(cyclohexan-
-I5I' -indan)-methy !sulfat
3' -/3-Dimethy laminoäthy 1-oximino-spiro (cyclohexan-1,1' -indan) (8,4 g; 0,03 Mol) in Methanol (50 ml) wird mit Dimethylsulfat (9 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 Minuten werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethylammoniumverbindung ausfallen (6,8 g; 55 %).
Nach Umkristallisation aus 2-Propanol-isopropylather schmilzt das Salz bei l60° C. -
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt:
b) 3'-/3-(N,N-Diäthyl-'N-methylammonium)äthyl-oximino-spiro- -(cyclohexan-l1l'-indan)-methylsulfat. Schmelzpunkt 122°C.
c) 3l-/3-(N-Methyl-l·-pyrrolidinium)äthyl-oximino-spiro(cyclo-" hexan-I , I'-indan )-methy!sulfat. Schmelzpunkt 153° C*
Beispiel 6
3 '-/3^-Dimethylaminoäthy 1-oximino-spiro (cyclohexan-1,1' -
-indan )/3-N-oxyd-hemihydrat.
3'-/3-Dimethylaminoäthyl-oximino-'Spiro(cyclohexan-l,ll-indan) (2,9 g; 0,01 Mol), 30 #-ige Wasserstoffperoxydlösung. (2,9 gj 0,026 Mol) und Methanol (11 ml) werden gemischt und einige Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Eindampfung im Vakuum wird eine glasartige Masse, die langsam kristallisiert, erhalten. Das kristalline Produkt wird mit Isopröpylather gerieben und abfiltriert. Ausbeute 6,5 g (80 %) eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 44° C.
3Q9840/1195
Beispiel 7
3'-.^-Dimethylaminopropy1-oximino-spiro(cyclopentan-1,1'-
-indan).
3'-Hydroxyinino-spiroCcyclopentan-1,I1-indan) (20,1 g; 0,1 Mol) in 250 ml Dimethylformamid wird in das Natriumsalz durch Umrühren mit Natriumhydrid (4,8 g; 0,1 Mol 50 %~±g in Paraffinöl) überführt. 1,3-Dibrompropan (200 g; 1 Mol) wird zugesetzt, wonach die Mischung bei 100 C während 24 Stunden erhitzt wird. üeberschüssiges Dibrompropan und das Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und der Eindampfungsrückstand wird in Äther und V/asser aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3'-/-Brompropy1-oximino-spiro (cyclopentan-1,I1-indan) als ein Öl erhalten wird. Dieses wird in 200 ml Methanol, das 45 g (1 Mol) Dimethylamin enthält, gelöst. Die Lösung wird in einem geschlossenen Behälter bei Raumtemperatur 14 Tage aufbewahrt und eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen. Die Ätherphase wird mit 2'n Salzsäure ausgeschüttelt, die Salzsäurephase mit Äther gewaschen und mit 40 %-igem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt, wonach das freigesetzte Amin mivt Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet und das Hydrochlorid des Amins mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther gefällt. Nach Kristallisation aus 2-Propanol erhält man ein farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 186 - 187° C, das mit dem gemäss Beispiel 2b) hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 8
3 '-/3-Dimethylaminoät hy 1-oximino-spiro (cyclopentan-1,1 '-
-indan).
Eine Lösung von /3-Dimethylaminoäthoxyamin (P. Winternitz und R. Lachazette, Bull. Soc. Chim. Prance, 1958, 664) (10,5 g; 0,1 Mol) und Spiro(cyclopentan-1,lx-indan)-3^-on (18,6 g; 0,1 Mol) in 100 ml Methanol wird unter Rücklauf während 4 Stunden gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden
30984Q/119&
mit Äther gewaschen und mit ^O #-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wonach das freigesetzte Amin mit Äther ausgeschüttelt wird. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird das Perchlorat durch Zusatz von Perchlorsäure zur Ätherlösuhg ausgefällt. Das- Salz wird ab filtriert und aus 2-Propanol kristallisiert, wonach das Produkt bei 136 - I380 C schmilzt. Das Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 2a) hergestellten Produkt identisch.
309840/1198

Claims (12)

PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmakodynamisch aktive Aminoalkyloximäther der allgemeinen Formel
N-O-A-N
worin R Wasserstoff, Halogen, Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen, R und R^ Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring einen Ring bilden können, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimerhy-
4 5
lengruppe sowie R und R jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring, der ausser dem Aminstickstoff ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls'nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, bilden,
sowie die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammoniumverbindungen und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R^ je eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 des Indanrestes einen carbocyclischen Ring, insbesondere einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring, bilden.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass
bedeutet.
net, dass R Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor,
309840/11S&
-·«·- 23U639
4. 3' -A~Dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclopent an-1,1' · -indan).
5. 3'-ß-Dimethylaminoäthy1-oximino-spiro(cy clohexan-1,1'- -indan).
6. 5' -Chlor-3' -/3-dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclopentan-1,1'-indan).
7. 5' -Fluor—3' -/3-dimethy laminoäthy 1-oximino-spiro (cy clopentan-1,1'-indan).
8. 3 T-/3-Methy laminoäthy 1-oximino-spiro (cyclopent an-1,1 '- -indan).
9. 1, l-Dimethyl-3-/s-methylaminoäthyl-oximino-indan.
10. Pharmazeutische Mittel enthaltend Verbindungen
nach Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 und 500 mg pro Doseneinheit.
12. -hen
e-na.
309840/119^
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