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DE2462967C2 - Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

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Publication number
DE2462967C2
DE2462967C2 DE2462967A DE2462967A DE2462967C2 DE 2462967 C2 DE2462967 C2 DE 2462967C2 DE 2462967 A DE2462967 A DE 2462967A DE 2462967 A DE2462967 A DE 2462967A DE 2462967 C2 DE2462967 C2 DE 2462967C2
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DE
Germany
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methyl
amino
phenyl
pyrrole
salts
Prior art date
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Expired
Application number
DE2462967A
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English (en)
Inventor
Gianbattista Milano Panzone
Giorgio Roma Tarzia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Gruppo Lepetit SpA
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Filing date
Publication date
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Description

worin R die Isobutyryl-, Benzoyl- oder Methylcarbamoylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen üblichen Trägerstoff.
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, und X eine Gruppe
oder
-CH2-C-
Il ο
darstellt, deren — CHi-Anieil an den Substituenten R gebunden ist, d. h. im letzteren Fall mit Benzoylaceton, 5-Methyl-hexan-2,4-dion bzw. «-Acetyl-N-methyl-acetamid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Für den Fachmann ist klar, daß Substanzen mit den /3-Dicarbonylverbindungen oder Acetylencarbonylverbindungen ähnlichen Eigenschaften mit Erfolg verwendet werden können, z. B. Verbindungen der Formel 111, worin X
-CH = C-HaI
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des 3-Amino-5methyl-2-phenyI-pyrrols der allgemeinen Formel I
(D
bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt, und das das Halogenatom tragende Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist.
Das Als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-2-phenylacetonitril kann nach der Methode von Steiger hergestellt werden [vgl. Organic Synthesis, Bd. 22, S. 13 und S. 23 (1942)].
Die Verbindungen IM sind Handelsprodukte oder können durch naheliegende Umwandlungen von Handelsprodukten hergestellt werden.
Die Reaktion verläuft in der Regel über die Bildung einer offenkettigen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV oder ihrer tautomeren Iminform
40
worin R die Isobutyryl-, Benzoyl- oder Methylcarbamoylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besieht darin, daß man in an sich bekannter Weise 2-Amino-2-phenyl-acetonitril der Formel M
CH3
(IV)
NH2
oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II!
CH,
die gegebenenfalls vor der Cyclisierung zum Endprodukt der Formel I isoliert, gereinigt und nach üblichen analytischen Verfahren charakterisiert werden kann. Sie kann aber auch als Rohmaterial bei der nachfolgenden Cyclisierung ohne Beeinträchtigung der Endausbeuten verwendet werden.
Die Reaktionsteilnehmer Il upH III werden in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels miteinander in Berührung gebracht, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise aus Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, (Π) 55 einem niederen Alkanol oder Analogen davon besteht. Man kann eine kleine Menge p-Toluol-sulfonsäure als Katalysator zusetzen und das Gemisch 2 bis 28 Stunden unier Rückfluß erwärmen. Das Zwischenprodukt IV kann isoliert und gegebenenfalls charakterisiert werden, oder es kann direkt zur folgenden Cyclisierung verwendet werden, die in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Carbonaten, Hydroxiden, Alkoxiden, Hydriden und Amiden von Metallen der 1. und 2. Gruppe des Periodischen Systems durchgeführt wird.
Auch diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, das vorzugsweise aus einem niederen Alkanol mit maximal 4 Kohlenstoffatomen besteht. Die Cyclisierung kann bei Raumtemperatur erfolgen, jedoch
muß man je nach Katalysator gelegentlich das Reaktionsgemisch erwärmen oder auf Rückflußtemperatur erhitzen, um die Cyclisierung zu beschleunigen, die in einem Zeitraum von I bis 30 Stunden beendet ist.
In einigen Fällen wurde beobachtet, daß bei Verbindungen III, in denen X den Rest -C = C-darstellt, die Bildung des Endprodukts I in nur einer Reaktionsstufe erfolgen kann. In diesen Fällen wird das Aminonitril II oder ein Säureadditionssalz davon mit der Verbindung III, worin X-C = C- bedeutet, in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. wasserfreiem (C|-4)Alkanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Analogen und eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids als Katalysator vermischt, und das resultierende Gemisch wird etwa 3 bis 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Die Endprodukte I werden aus dem Reaktionsgemisch in Form freier Basen oder in Form der Salze der pharmazeutisch zulässigen Säuren nach üblichen Methoden isoliert.
Zu diesen Methoden gehört die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen, Aufnahme des Rückstands mit einem Lösungsmittel, erneutes Abdunsten des Lösungsmittels und Reinigung der so erhaltenen festen oder flüssigen Substanz durch Umkristallisieren, fraktionierte Destillation oder Destillation unter vermindertem Druck. Liefert die Reaktion direkt einen kristallinen Feststoff, so wird dieser durch einfaches Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt. Lösungsmittel zum Umkristallisieren sind vorzugsweise niedere Alkenole mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. Diäthyläther oder Gemische davon.
Die erwähnten Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch zulässigen Säuren werden im wesentlichen repräsentiert durch das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Oxalat, Acetat, Methansulfonat oder Cyclohexylsulfonat. Sie werden leicht erhalten, indem man die jeweilige Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit der gewünschten pharmazeutisch zulässigen Säure behandelt. Andererseits ist es möglich, die freie Base aus dem entsprechenden Säuresalz wieder herzustellen, indem man letzteres mit mindestens einer äquimolaren Menge eines basischen Stoffs umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entzündungshemmende Eigenschaften, die mit einer geringen unerwünschten ulcerogenen Nebenwirkung gepaart sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Phenylbutazon, Indomethacin [l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl-essigsäurc] und die aus der DD-PS 70 880, Tab. 1, bekannte l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure als Vergleichssubstanzen wurden im Carrageenintest [vgl. C. A. Winter u. a., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 111. Seite 544 (1962)] hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung untersucht.
Die Toxizitäten LDs0 wurden nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon. J. Pharm. Exp. Then, Bd. 96, Seite 99 (1949) bestimmt.
Zum Vergleich wurde auch für die beiden erstgenannten Vergleichssubstan/en u.a. ihre Fähigkeit bestimmt, das Ödem bei Dosierungen herabzusetzen, die etwa einem Fünftel ihrer Toxi/.ität. ausgedrückt als LD50. entsprechen. In der Tat werden im allgemeinen höhere Dosierungen in der Praxis deshalb nicht berücksichtigt, weil sie zu nahe der toxischen Dosis liegen würden, und
mit der Entstehung von unerwünschten Nebeneffekten zu rechnen wäre, wie nachfolgende Tests belegen.
Der Vergleich zwischen den Vergleichssubstanzen und den erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt daher zwar nicht aufgrund der therapeutischen Indices, jedoch ist er durchaus gültig, indem man nach gleichen Kriterien erhaltene Ergebnisse gegenüberstellt.
Die Versuehsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle A enthalten:
Tabelle A
Verbindung des
Beispiels
LDj0 Dosis Abnahme
(mg/kg) (mg/kg) des indu-
p. o. p.o. zierten
Maus Ratte Ödems
Indomethacin
(!.Vergleich)
l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
(2. Vergleich)**)
Phenylbutazon
(3. Vergleich)
>1000
>1000
>1000
24,5
500
390
100 40,6
200 53,9
50 23,0
100 42,7
200 55,1
50 30,2
100 36,7
200 50,0
2,5 28,3
3 30,0
5 43,6
9*) 49,0*)
12 50
50 33
80 42,1
100 45
*) vgl. auch Journ. Pharm. Expt., Bd. 141, 5. 369 (1963)
**) vgl. DD-PS 70 880, Tab. 1
Iu Anbetracht der Tatsache, daß eine prozentuale Hemmung von 30 und mehr unter pharmakologischem Gesichtspunkt bedeutungsvoll ist, ergibt sich, daß Indomethacin das Ödem auf etwa 30% vermindert, wenn es angenähert bei Ve seiner (sehr hohen) Toxizität verabreicht wird, während die bei Verabreichung von geringeren Dosen (S'/io der LD50-Werte) der erfindungsgemäßen Substanzen beobachteten prozentualen ödemabnahmen größer als etwa 37 sind.
Wenn die Wirkung bei den höchsten Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen berücksichtigt wird, hat man die folgende Situation:
Verbindung
Dosis
Ödemabnahme
Indomethacin
Phenylbutazon
Erfindungsgemäße
Verbindungen
«1/5 des LD50-Werts 43,6
s 1/5 des LD5n-Werts 42,1
S 1/5 der LD,,,-Werte δ50,0
Gegenüber der aus der DD-PS 70 880 bekannten Verglcichssiibstanz (und gleiches gill auch gegenüber
Indomethacin) ''igen die erfindungsgcmäßen Verbindungen den großen Vorteil, daß sie eine sehr geringe gastroulcerogene Wirkung aufweisen, wie es sich aus der nachfolgenden Tabelle B ergibt. Diese, Vr>r,c-il kommt insbesondere bei einer Dauerihenipie, wit !>'■: z. B. bei der Behandlung von Arthritis notwendig ist, zum Tragen.
D:e gastroulcerogene Wirkung wurde jew:\,s nach der von Thuillierund Mitarb., Chim. Tl-Cfap., Bd. 3, Seite 53 (1968) bfiichriebeiicM Methode untersucht. Als Parameter wurde der »T'.jrci^ciiriiiuirhe Ulceraüonsgradu berücksichtigt, der durch lolgendes Verhältnis ausgedrückt wird:
Durchschnittl. Ulcerationsgrad =
Summe der »Einzelnen Ulcerationsgradq«
Anzahl der Versuchstiere
»AT'^ei rr>an unter »Einzelnem Ulcerationsgrad« den Ulcerationsgrad des Magens jedes einzelnen Versuchstieres (im allgemeinen Ratten) versteht, und sich die Anzahl der Versuchstiere pro Bestimmung jeweils auf 7 beläuft.
Der »Einzelne Ulcerationsgrad« wird ermittelt, indem man der Art der im Magen jeder einzelnen Ratte beobachteten Ulcerbildung eine willkürliche Wertung zuschreibt, die innerhalb einer Skala von aufsteigenden Wertungen zu wählen ist: je höher die Wertung ist, desto schwerer ist die Ulcerbildung. Die Wertungen Siegen zwischen 0 und 4, wobei Null die Abwesenheit jedweder Ulcerbildung, und 4 perforierte Geschwüre bezeichnet.
lösungen und dergleichen. Die Dosiseinh:it kann die üblichen Streckmittel wie zum Beispiel Stärke, Gummis, Fettsäuren, Alkohole oder Zucker, enthalten. Zur rektalen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Suppositorien verabreicht, und zwar in Gemisch mit konventionellen Trägern wie z. B. Kakaobutter, Wachs, Walrat oder Poiyoxyäthylenglycole oder deren Derivaten. Die Dosis liegt zwischen etwa 0,05 und etwa 2,00 g pro Tag und wird vorzugsweise in Teilmengen verabreicht.
Die Erfindung betrifft sonr' auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff circ crfindungsgcrnäßc Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten.
Tabelle B Dosis oral,
Ratten
(mg/kg)		 Durchschnittlicher
Uberationsgrad
(von 7 Ratten)
Verbindung des
Beispiels		 200 0,71
1 200 1,00
2 200 0,36
3 2
2,5
3
5
9		 1,79
1,90
2,00
2,90
3,10
Indomethacin
(1. Vergleich)		 1
3
9		 1,50
1,80
2,90
l-Cinnamoyl-2-
methyl-5-methoxy-
3-indolyl-essigsäure
(2. Vergleich)
Beispiel 1
I) S-Amino^-benzoyl-S-methyl^-phenyl-pyrrolhydrochlorid
Somit erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber diesen beiden Vergleichssubstanzen hinsichtlich dieser sehr unerwünschten Nebenwirkung als überlegen, da es sich ergibt, daß bei ersteren, auch wenn sie den Ratten bei den höchsten berücksichtigten Dosen verabreicht werden, der »Durchschnittliche Ulcerationsgrad« nie größer als 1 ist, was praktisch Abwesenheit oder Entstehung von lediglich geringfügigen Ulcerbildungen bedeutet. Im Gegensatz hierzu ist der »Durchschnittliche Ulcerationsgrad« von Indomethacin bzw. der weiteren Vergleichssubstanz 3,10 bzw. 2,9, wenn man auf den jeweiligen ED50-Wert abstellt: dies heißt aber, daß bei einigen Ratten auch perforierte Geschwüre zu beobachten waren.
Die bevorzugten Verabreichungsarten sind der orale und rektale Weg, jedoch ist auch parcnterale Verabreichung möglich. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen ^u pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Elixieren.
a) Eine Lösung von 2 g (0,015 Mol)2-Amino-2-phenylacetonitril und 0.014 Mol Benzoylaceton in 30 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden auf einem Ölbad in Gegenwart von 100 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, dann wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, welcher unter vermindertem Druck destilliert wird. Das so erhalten; offenkettige Zwischenprodukt hat einen Schmelzpunkt von 134- 135°C(aus Diäthyläther/Hexan).
b) 0,45 g Natrium werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, dann wird eine Lösung von 2,5 g der gemäß a) hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äthanol zugetropft, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen. Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff durch die Äthanollösung bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert wird. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 60%: F. 285 - 290°C.
Die freie Base wird erhalten, indem man eine wäßrige
Lösung des Hydrochlorids mit 5%igem Natriumhydro-
-.ic' alkalisch stellt und mit Äthylacetat extrahiert; F. 203-205° C (aus Methanol).
Beispiele 2 und 3
Die folgenden Verbindungen werden nach dem zweistufigen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man von 2-Amino-2-phenylacetonitril und der entsprechenden Verbindung der Formel III ausgeht und Alkalimetallalkoxide oder -carbonate als cyclisierende basische Katalysatoren verwendet. Wurden die offer,-ketlifrn Zwischenverbindungen isoliert und chnrakterisieri, so werden ihre physikalisch-chemischen Eigenschaft;!! angeführt. Andernfalls kann angv.;;ommc;i
werden, el all diese Zwischenprodukte direkt zn den Methanol/Diathylathei).
F-'nil· erbindungen c\clisicrt wurden. . . . .
i) i-Λιηιηο )-me'nvl 't-iiietnylcarnamovl 2 phensl-
2) 3-Amino-4-isobutyrvl Vinetln I-2-phenyl-pyrrol py rrolhvdrochlorid
Das offenkettigc Zwischenprodukt wird aus 2-Aini- "· Diese Verbindung wird in W'/niger (iesanitatisbeiite
no-2-phenylacetoiiilril und r)-Methyl-he:<an-2.4-dion ge ,ms 2-/\minu 2 phenylitcetonitril und \-Acetyl-N-nie-
wonnen; es siedet bei 150 C/0.4 mbar. Cicsanitausbeule thyl acetamid gewonnen. I'. 217 2")0 C (aus Äthanol), an der Titelverbindung 64%. l;. 180-183C (aus

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Derivate des S-Amino-S-methyl^-phenyl-pyrrols der allgemeinen Formel I
    CH3
    IO
    15
DE2462967A 1973-08-22 1974-08-16 Derivate des 3-Amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrols, deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung Expired DE2462967C2 (de)

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