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DE2428200A1 - Essigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Essigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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DE2428200A1
DE2428200A1 DE19742428200 DE2428200A DE2428200A1 DE 2428200 A1 DE2428200 A1 DE 2428200A1 DE 19742428200 DE19742428200 DE 19742428200 DE 2428200 A DE2428200 A DE 2428200A DE 2428200 A1 DE2428200 A1 DE 2428200A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chlorobenzoyl
general formula
group
compound
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19742428200
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English (en)
Inventor
Odile Le Martret
Jean Dr Meier
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
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    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 629979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO:' MÜNCHEN 91139-809, BLZ 70010080 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄÜSER KTO1-NR. 397997, BLZ 70030600
Cas 1594 D tM/th
8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft insbesondere Essigsäurederivate der allgemeinen Formel I
409882/1189
in der
X eine Pivaloyloxymethoxy-Gruppe, eine Geranylpxy-Gruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
-N
- O-Z
in der
Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine Alkyl-Qruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere die in den folgenden Beispielen 1 bis 4 besonders hervorgehobenen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entwickeln insbesondere eine analgetische und antiinflammatorische Wirkung.
Sie sind zum Beispiel zur Behandlung von Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen oder Nervenschmerzen, rheumatischen Krankheitszuständen, Zahnschmerzen, Herpes zoster und Migräne sowie zur Behandlung von Entzündungszuständen, insbesondere Arthrosen, Lumbagos und auch zur ergänzenden Behandlung von Infektions- und Fieber-Zuständen geeignet.
Somit können die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung der obigen aligemeinen Formel I enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, bukkalem oder rektalem Wege oder auf lokalem Wege durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden.
4 0 9 8 8*2 ■/ :11 B 9
Hierzu liegen sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pillen, trinkbaren Lösungen oder Emulsionen, Süppositorien, Salben, Cremes oder topischen Pudern vor. Diese pharmazeutischen Formen werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen bereitet.
Die Dosierung variiert insbesondere mit dem Verabreichungsweg und dem angestrebten therapeutischen Effekt. Zum Beispiel kann sie sich beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung täglich von 100 bis 500 mg des Wirkstoffs erstrecken.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Essigsäurederivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Diazoketon der folgenden Formel II
ei
entweder einer Wolff'sehen ümlagerungsreaktion unterzieht, indem man in Gegenwart eines Silbersalzes und einer Verbindung der folgenden* allgemeinen Formel III
H-N III
arbeitet, in der Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I er-
Y hält, in der X die Gruppe der Formel -S
OZ
darstellt, in der Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen be->
oder einer Wolff*sehen ümlagerungsreaktion unterwirft, indem man in gegenwart eines Silbersalzes arbeitet, so daft man die 2«Methyi-3-{p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure erhält, wonach man entweder diese Säure oder das entsprechende Säurechlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der
409 8 82/
allgemeinen Formel I umsetzt, in der X die Gruppe der Formel /Y bedeutet,
-N
in der Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein Salz der 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure mit Pivalinsäurechlormethylester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der X die Pivaloyloxymethoxy-Gruppe bedeutet,
oder die 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit Geraniol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der X die Geranyloxy-Gruppe darstellt.
So kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Pivaloyloxymethoxy-Gruppe
(-0-CH0-O-C-C-CH0)
2 Ii ι 3 0 CH3
bedeutet, durch Einwirkung des Pivalinsäurechlormethylesters auf ein Salz der 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure, insbesondere ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kalium-Salz hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Geranyloxy-Gruppe
/CH3 (-0-CH0-CH=C-CH0-CH0-CH=C )
* I z z \
CH3 CH3
darstellt, kann unter Anwendung üblicher Verfahren zur Herstellung von Estern bereitet werden, insbesondere durch Einwirkung der 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure (wie das Säurechlorid, das Säureanhydrid, oder das gemischte Säureanhydrid) auf Geraniol.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe Y
der Formel _N
^ Off Z
in der Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, können durch Einwirkung der 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl) phenylessigsäure oder des entsprechenden Säurechlorids auf ein substituiertes Hydroxylamin der allgemeinen Formel III JI
. ■ H-N^
hergestellt werden.
Wenn man die Säure verwendet, arbeitet man in Gegenwart eines entwässernden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe der folgenden allgemeinen Formel Jt
Ό-Ζ
bedeutet, können ebenfalls ausgehend von S-Methyl-S-diazoacetyl- -4'-chlorbenzophenon mit Hilfe der Wolff-Umlagerung hergestellt werden. Dazu setzt man das Diazoketon der allgemeinen Formel II
mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III
H-N^ III
0-Z
in Gegenwart eines Silbersalzes um.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Diazoketon kann nach der in dem folgenden Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1
2—Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäurepivaloyloxymethylester Stufe A: 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure
Man erhitzt eine Mischung aus 5 g 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)-benzoesäure und 50 cm Thionylchlorid während 2 Stunden. Dann vertreibt man das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck. Man löst das gebildete Säurechlorid in 50 cm Methylenchlorid und gibt nach und nach bei O0C zu der Lösung 370 cm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Nachdem man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, vertreibt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst das erhaltene Diazoketon in 30 cm Dioxan und gibt diese Lösung nach und nach bei 70°C zu einer Mischung aus 6 g .Silberoxid, 14,5 g Natriumcarbonat, 9,6 g Natriumthiosulfat und 70 cm Wasser. Nach 2stündiger Umsetzung bei 70°C filtriert man, säuert das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure an, trennt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus Isopropyläther um. Man erhält die 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure. F = 152°C.
Stufe B: 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäurepivaloyloxymethylester
Man vermischt 3,37 g der in der Stufe A erhaltenen Säure mit 25 cm Hexamethylphosphortriamid und 0,57 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung gibt man nach und nach bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,78 g Pivalinsäurechlormethylester in 10 cm Hexamethylphosphortriamid zu, rührt während 2 Stunden, gießt die Reaktionsmischung in 250 cm Wasser und extrahiert mit Isopropyläther. Man verdampft die Extrakte unter vermindertem Druck zur Trockene und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel·, wozu man mit einer Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (95/5) eluiert und die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,65 auffängt. Man erhält den 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäurepivaloyloxymethylester. F = 87 C.
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Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl) benzoesäure kann nach der in Beispiel 3 der FR-PS 20 85 638 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
Beispiel 2 *
2-Methy1-3-(p-chlörbenzoyl)phenylessigsäuregeranylester Stufe A: 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäurechlorid
Man löst 5,8 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure in 25 cm Thionylchlorid und erhitzt während 1 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man vertreibt das überschüssige Thionylchlorid und erhält das 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäurechlorid, F = 62°C bis 63°C.
Stufe B: 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäuregeranylester. ·
Man löst 3,1 g Geraniol und 3 g Triäthylamin in 15 cm Benzol und gibt nach und nach eine Lösung von 6,3 g des in Stufe A erhal-
tenen Säurechlorids in 15 cm Benzol zu, wobei man eine Temperatur von etwa 25°C aufrechterhält. Man rührt dann während 3 Stunden. Dann filtriert man den Niederschlag ab, wäscht das Filtrat mit Wasser und verdampft das Benzol.
Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit" Methylenchlorid eluiert. Man erhält den 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl) phenylessigsäuregeranylester, Rf = 0,42.
Beispiel 3
N-Methoxy-2-methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetamid
Durch Einwirkung von Thionylchlorid und anschließend Diazomethan auf 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl^benzoesäure nach der in Beispiel 1, Stufe A , beschriebenen Weise erhält man 2-Methy1-3-diazoacety1- -4'-chlorbenzophenon, das man über Kieselgel reinigt, indem man mit Methylenchlorid eluiert, Rf = 0,25. Das in dieser Weise gereinigte Diazoketon schmilzt bei 95°C.
3 ^
Man vermischt 5g dieses Diazoketons mit 150 cm Dioxan, 5 cm
/ 409882/1189
0-Methy!hydroxylamin und 10 cm einer wässrigen 10%igen Silbernitrat- Lösung. Man erhitzt während einer Stunde auf etwa 60 C, gibt dann 200 cm Wasser zu, kühlt auf 00C ab, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält N-Methoxy-2-methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetamid, F = 1500C.
Beispiel 4
N-Methoxy-2,N-dimethy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetamid
Man vermischt 2,88 g 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure und 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm Chloroform und gibt dann nach und nach 1 cm N,0-Dimethy!hydroxylamin zu. Man rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und verdampft das Filtrat zu Trockene. Man erhält N-Methoxy-2,N-dimethy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetamid.
Beispiel 5
Die Herstellung von Tabletten
Man bereitet die Tabletten unter Anwendung der folgenden Formulierung:
Verbindung von Beispiel 3 50 mg
Bindemittel ad eine Tablette mit einem Gewicht von 350 mg (als Bindemittel verwendet man Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiums tear at) .
Pharmakologische Untersuchung:
1. Die antiinflammatorische Wirkung wird mit dem Arthritistest mit Hilfe des Freund1sehen Adjuvans untersucht (Präventivbehandlung)
Die Injektion des Freund*sehen Adjuvans in eine Hinterpfote der Ratte führt zu dem Auftreten eines primären Entzündungszustands in dieser Pfote und dann nach einer Latenzzeit von etwa 15 Tagen zu der Auslösung einer sekundären Arthritis, die die andere Hinterpfote sowie die Vorderpfoten, den Schwanz .und die Ohren
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befällt. .
Am Tag Null der Untersuchung injiziert man männlichen Ratten in
3
eine Hinterpfote 0,1 cm des Adjuvans (eine Suspension, die 6 mg abgetöteten Mycobakteriumbytirikum pro cm Mineralöl enthält).
Den Tieren verabreicht man vom Tag Null bis zum Tag 17 auf oralem Wege das zu untersuchende Produkt. Die "arthritischen" Vergleichstiere werden nur mit dem Adjuvans behandelt, während die "normalen" Vergleichstiere keinerlei Behandlung erfahren.
Am 17.Tag bestimmt man die Zunahme des Volumens der Hinterpfoten im Vergleich zu den "normalen" Tieren, bestimmt den ot 2 M-Glycoprotein-Wert, das bei der normalen Ratte nicht vorfanden ist, jedoch.insbesondere bei Entzündungszuständen auftritt und stellt die Anwesenheit oder Abwesenheit von Entzündungszuständen an den Ohren, Schwänzen und Vorderpfoten fest.
Alle dieser Ergebnisse werden mit Hilfe einer konventionellen Bewertungsziffer bewertet, wobei die Addition dieser Werte den "Arthritisindex" ergibt.
Die Ergebnisse der Untersuchung werden anschließend als DA.« ausgedrückt, das heißt die Dosis, die eine Verminderung des Arthritisindex um 40%, verglichen mit den "arthritischen" Vergleichstieren führt. Bei den Verbindungen der Beispiele 2 und 3 beträgt die DA.Q 3 mg/kg.
2. Die antiinflammatorische Wirkung wird mit Hilfe des Naphthoylheparamin-Tests untersucht.
Das Prinzip des angewandten Tests ist das von R.Jequier et al. (Arch.Int.Pharmacodyn. 152, 15 (1964)) beschriebene.
Die Untersuchung besteht darin, Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g mit Hilfe einer einzigen Injektion 1 mg Naghthoylheparamin in eine Hinterpfote zu injizieren, um dadurch ein Entzündungsödem hervorzurufen. Die zu untersuchenden Produkte werden eine Stunde
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vor der die Reizwirkung ergebenden Injektion auf bukkalem Wege verabreicht.
Das Pfotenvolumen wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der die Reizwirkung ergebenden Injektion bestimmt. Die Volumenzunahme der Pfote stellt ein Maß für den Entzündungsgrad dar.
Anschließend ermittelt man die DA40, das heißt die Dosis, die den Entzündungsgrad, verglichen mit den Vergleichstieren, um 40% vermindert. Bei der Verbindung des Beispiels 1 beträgt die DA40 3,5 mg/kg, während die DA._ der Verbindungen der Beispiele 2 und 3 17 mg/kg beträgt.
3. Die analgetische Wirkung wird mit Hilfe des Essigsäuretests bestimmt.
Der angewandte Test beruht auf der von R.Koster et al. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) angegebenen Tatsache, wonach die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei Mäusen wiederholte Streck- und Torsionsbewegungen hervorruft, die während mehr als 6 Stunden anhalten können. Die analgetischen Mittel verhindern oder vermindern dieses Syndrom, das somit als eine Manifestation eines diffusen Bauchschmerzes betrachtet werden kann.
Man verwendet eine 0,6%ige Lösung von Essigsäure in Wasser, die 10% Gummiarabikum enthält. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom herbeiführende Dosis beträgt < 60 mg Essigsäure pro kg Körpergewicht.
Syndrom herbeiführende Dosis beträgt 0,01 cm /g, das heißt
Die zu untersuchenden Verbindungen werden eine halbe Stunde vor der Injektion der Essigsäure auf bukkalem Wege verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag nüchtern gehalten werden.
Bei jeder Maus werden dann während einer Beobachtungsdauer von 15 Minuten,· die mit der Injektion der Essigsäure beginnt, die Streckbewegungen beobachtet und gezählt.
Die Ergebnisse sind mit Hilfe der DA5Q-Werte angegeben, das heißt der Dosis, die im Vergleich zu den Kontrolltieren eine Ver-
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minderung der Anzahl der Streckbewegungen um 50% bewirkt.
Bei den Verbindungen der Beispiele 2 und 3 beträgt die 3 bzw. 10 mg/kg.
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Essigsäurederivate der allgemeinen Formel I
U I 3 X
Cl
in der X eine Pivaloyloxymethoxy-Gruppe, eine Geranyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel
worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, bedeutet.
2. 2-Methyl-3- (p-chlorbenzoyl)phenylessigsäurepivaloyloxymethylester.
3. 2-Methyl-3- (p-chlorbenzoyl)phenylessigsäuregeranylester.
4. N-Methoxy-2-methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetamid.
5. N-Methoxy-2,N-dimethy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylacetamid.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien bestehen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diazoketon der Formel II
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entweder einer Wolff-Umlagerungsreaktion in Gegenwart eines Silbersalzes und einer Verbindung der allgemeinen Formel III
TSHSi1Z
OZ
in der Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen, in der X die Gruppe der Formel
darstellt, worin Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder einer Wolff-Umlagerungsreaktion in Gegenwart eines Silbersalzes unter Bildung der 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)-phenylessigsäure unterzieht und anschließend entweder diese Säure oder das entsprechende Säurechlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der X die Gruppe der Formel ^Y
~*S>z
darstellt, worin Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder ein Salz der 2-Methyl-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure mit Pivalinsäurechlormethylester zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der X die Pivaloyloxymethoxy-Gruppe bedeutet,
oder die 2-Methy1-3-(p-chlorbenzoyl)phenylessigsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit Geraniol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der X eine Geranyloxy-Gruppe darstellt.
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DE19742428200 1973-06-14 1974-06-11 Essigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2428200A1 (de)

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