-
Arylsubstituierte Alkansäuren und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue (α-Phenoxy-)- und (α-Phenylthio)-substituierte
Carbonsäuren und deren bahttoxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze,
Ester und Amidderivate, die wertvolle hypocholesterinämische Wirksamkeit seing n
und die dater wertvoll bei der Behandlung von Arterioaklerose sind, und Verfahren
zu deren Herstellung.
-
Klinische Untersuchungen zeigen, dans Cholesterin ofrenbar eine Hauptrolle
bei der Bildung von arteriosklerotischen
Stellen durch Beachleunigung
der Ablagerung von Blutlipiden an den Arterienwandungen spielt. Be iet der Zweck
der vorliegenden Ertindung, eine neue Klesse von chemischen Verbindungen bereitzustellen,
welche die Konzentration von Choseterin und anderen Lipide in Blutserum wirksam
herabsetzen und so den Zuatand verbeaeern, der gewöhnlich die Ablagerung von Blutlipid
begleitet.
-
Die erfindungsgemässen (α-Phenoxy) und (α-Phenylthio)-substituierten
# -Phenyl-alkansäuren sind Verbindungen mit eineat einzelnen Subatituenten in dem
(cC-Phenoxy) oder (α-Phenylthio)-Ring und 1 bis 2 Substituenten in dem # -Phenylring.
Die Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel :
worin ber A 4cons oda* Schwefel; R1 Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor,
niedrig-Alkenyl, beisp @l@ weis Vinyl oder Allyl, Halogenalkyl, beispielsweise Chlormoth
oder Trifluormethyl, niedrig-Alkanoyl, beispielsweise
Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Aryl, beispielsweise einkerniges Aryl, wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Aralkyl,
beispielsweise einkerniges Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl, Aralkenyl, beispielsweise
einkerniges Aralkenyl, wie Styryl, < 3-Phenyl-1-propenyl, Aryloxy, beispielsweise
einkerniges Aryloxy, wie Phenoxy, Aralkoxy, beispielsweise oinkerniges Aralkoxyr
wie Benzyloxy, Arylthio, beispielsweise einkerniges Arylthio, wie Phenylthio, Arylamino,
beispielsweise einkerniges Arylamino, wie Anilino, Toluidino, Carboxy, niedrig-Alkylthio,
beispielsweise Methylthio, Äthylthio, niederes Alkylsulfonyl, beispilsweise Methylsulfonyl,
Äthylsulfonyl, Cyano, Nitroso, Amino und Mono-uns Dialkylamino, beispielsweise Mono-un
Di-niedrig-alkylamino, wie Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino und R2 und R3,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, beispielsweise
Methyl, Äthyl, niederes Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Äthoxy; n hat den Wert 1
oder 2.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der SKureadditionssalze
der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte.
Diese Salse werden durch
Umsetzung der Säuren mit einer Base mit nichttoxischem, pharmakologisch vertraglichem
Kation hergestellt. Im allgemeinen ist jade Base, die ein saureadditionssalz mit
einer Csrbonature bildet und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige
physiologische Wirkung nach Aufnahme durch das KSrpersystem hervorrufen, als im
Bereich der Erfindung liegend zu betrachten. Zu geeigneten Basen gehoren daher beispielsweise
die Alkali-und Brdalkalihydroxyde,-carbonate und dergleichen, Ammoniak, primOre,
sekunddre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige
heteroeyalisohe Amine, beispielsweise Piperidin. Di so gebildeten Säureadditionssalze
sind die funktionellen Äquivalente der entspreohenden Essigsäure und es ist ersichtlich,
dass in dem Ausmass, in dom di e erfindungsgemäss erhältlichen Essigsäuren therapeutisch
wertvoll sind, auch die verschiedenen durch die Erfindung umfassten Säureadditionssalze
nur durch das Kriterium beschränkt sind, dass die zur Bildung der Salse verwendeten
Basen sowohl nlehttoxlsch als auch physiologisch verträglich sind.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Eeter-und
Amidderivate der erfindungegemaas erhältlichen Produkte. Diese Darivate werden in
an sich beknnter Weise
hergestellt. So können beispielsweise die
Esterderivate durch Umsetzung einer erfindungsgemäss erhältlichen (Phenosy)-phonylessigsaure
oder einer (α-Phenoxy)- oder (α-PHenylthio)-substituierton #-Phenylalkansäurs
mit einem Alkohol, wie beispielsweise einem niederen Alkylalkohol, hergestellt t
werden, oder alternativ kdnnen die obigen S§uren auf an sich bekannte Weise in ihre
SNurehalogenide übergeführtwerden,unddieso gebildeten Säurehalogenide k8nnen mit
einem geeigneten niederen Alkanol umgesetzt werden. Die gewünschten erfindungsgemäss
erhältlichen Esterderivate kdnnen auch ale solche gebildet y werden, indem bei der
nachfolgend zur Heratellung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte beechriebenen
Arbeitsweise der geeignete Ester der Phenylhalogeneesigsäurereaktionskomponente
oder der geeignete Ester der (OL-Phenoxy)-oder(CL-Phenylthio)-substituierten #-Phenylalkansäurereaktionskomponento
verwendet wird. Die Amidderivate der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können
durch Behandlung des entsprechenden Säurchalogenids der Produkte mit Ammoniak oder
einem geeigneten Mono- oder Dialkylamin zur Herstellung des entsprechenden Amids
hergestellt werden. Bine noch andere Verfahrensweise zur Herstellung der Amidderivate
usfasat die Überführung eines Bsterderivates einer (Phenoxy)-phenylessigsäure oder
(α-Phenoxy)- oder (α-Phenylthio)-substituierten #-Phenylalkansäure in
ihr entsprechendes Amid durch Behandlung des
Esters mit Ammoniak
oder einem geeignaten Monoalkylemin oder Dialkylamin zur Blldung der entsprechenden
Amidvarbindung.
-
Diane und andere äquivalente Methoden zur Herstellung der Ester- und
Amidderivate der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte eind oraichtlich und in
den Auazaat, in dem diese Derivate sowohl nicht toxisch als auch physiologisch verträglich
for dam Körpersystem sind, sind diese Ester und Amids die funktionellen Xquivalente
der entsprechenden Carbonsäureprodukte.
-
Bine bevorzugto Untergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind
die (α-Phenoxy)-#-phenyl-alkansäuren der allgemeinen Pormel
Drin bodeuten R1 Halogen beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor oder niedrig-Alkanoyl,
beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, und n iat 1 oder 2. Zur bevorzugten @
führungsform gehört auch die Heretellung der nicht-toxischen, pharmakologisch vertraglichen
Säureadditionssalse, Ester- und
Amidderivate der oben beschri ebenen
α-Phenoxy-#-phenylalkansäuren, beispielsweise der Alkali- und Erdalkalisalze
davon wie der atrium-, Kalium- oder Calcium-Salse, der niederen Alkyleater davon,
simple der entsprechenden Äthyl-, Propyl- oder Butyl-ester und der entepreohenden
Amid-Derivate der oben beachriebenen Produkte, beispielsweise der Mmo-niedrig-alkylamido-Berivate
und der Di-niedrig-alkylamido-Derivate davon, wie der Methylamido-, Äthylamido-,
Dimethylamido-, oder Diäthylamido-Derivate.
-
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte werden zweckmässig duroh
Umsetzung eines Alkaliealaea einea geeignet kerneubatituierten Phenols oder Thiophenole
mit einea Hydrocarbyleater einer Phenylhalogenessigsäure oder mit einem Hydrocarbyleater
einer (#-phenylsubstituierten α-Halogenalkansäure und anechlieaaende Hydrolyae
des so ala Zwiechenprodukt gebildeten Alkansäureesters mit einer geeigneten Base
hergestellt. Unter dem Ausdruck "Hydrocarbyl"ist ein einwertiger organischer Rest
zu verstehen, der nur aus KohlenstoffundWaaaeratoff bes beispielaweiae derme Alkylreste,
wie Methyl, Äthyl, Propyl und dergleichen oder Aryl und dergleichen. Die folgende
Gleichung zeigt diese Herstellungsweise:
| -AN + XC-COOR4-. t-0--OOOR4 |
| ,, l. . |
| 2 2) n |
| t |
| a2 R3 |
| 2 OR3 3 |
| zut |
| 1. Base |
| 2. 3604- |
| H |
| AtIQOC |
| R1 a2 ? n |
| 3 |
| ~~ |
In dieaer Gleichung haben A, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung, M bedeutet
ein Alkalimetallkation, beispielsweise ein von einem Alkalialkylat, wie Natriumalkylat
und dergleichen stammendes Kation; R4 bedeutet einen Hydrocarbyl-Rest, beiepielaweiee
einen niederen Alkyl-Reat, wie Methyl, Xthyl, oder einen Aryl-Rest, beispielsweise
Phenyl, und @ atellt Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom der.
-
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise durch
Erhitzen auf einem Dampfbad für Zeitspannen von 2 bis
20 Stunden,
durchgeftibrt. Zu geeigneten Ben und Säuren zur Verwendung in der obigen Reaktion,
gehören beispielsweise gatriumhgdroxyd, Kaliumcarbonat und derglelobot und Ohlorwasserstoffsäure.
-
DiealaReaktionakomponenten bei der obigen Arbeitsweise verwendeten
vereaterten #-Phenyl-substit.-α-halogenalkansäuren werden zweokmäaaig hergestellt,
indem eine geeignete #-Phenylsubst.-alkansäure mit fhlonyloblorld sur Bildung des
entapreohenden Säurehalogenids behandelt und anschliessend das so gebildete Säurechlorid
mit einem geeigneten Halogenierungamittel, wie Brom, Chlor und dergleichen sur Bildung
des goeigneten phenylhalogenessigsäurechloride oder #-Phenyl-α-halogenalkansäurechloride
behandelt wird. Dieses Säurechlorid wird dann mit einem geeigneten Alkohol, beiapieleweiae
mit Méthanol, Athanel und dergleichen behandelt, um den gewünschten #-Phenyl-α-halogenalkansäureester
zu erhalten . Die folgends Gleichung zeigt diese Herstellungsweise:
In dieser Gleichung haben R2, R3, X und n die oben angegebenen Bedeutung. R4 bedeutet
einen Hydrocarbyl-Rest, beispieleweise niederes Alkyl, oder Aryl. (X)2 bedeutet
ein Halogenierungsmittel, wie Chlor oder Brom und R4OH bedeutet einen Alkohol, wie
Methanol, Äthanol, oder ein Phenol.
-
B e i s p i e l 1 α-(4-Chlorphenoxy)-ß-phenylpropionsäure Stufe
A: Äthyl-α-(4-chlorphenoxy)-ß-phenylpropionat 8,0 g (0,33 Mol) Natriummetall
werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. 43 g (0,33 Mol) 4-Chlorphenol und 81
g
Methyl-α-brom-ß-phenylpropionat werden dann zugegeben,
und das Gemisch wird für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Metoanol
wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird mit 500 ml Wasser behandelt und
das erhaltene Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert. Die Lösung wird gotrocknet
und destilliert, wobei man 15,2 g (16,5 %) eines Öle erhält, das als Äthyl-α-(4-chlorphenoxy)-ß-phenylpropionat
van w. 163-. 16600/0, 3 m identifiste'rt wirds 8Ou B: α-(4-Chlorphenoxy)-ß-phenylpropionsäure
Das Äthyl-α-(4-chlorphenoxy)-ß-phenylpropionat von Stufe A wird mit 100 ml
einer 10 %igen Lösung von Natriumhydroxyd gemischt und auf einem Dampfbad unter
Rühren für 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit konzentrierter
Schwefelsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert.
-
Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äthyläther
wird verdempft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch-von Bensol und Cyclohexan umkristallisiert,
wobei man 12, 3 g (89 %) cL- (4-Chlorphenoxy)-ß-phenylpropionsäure erhSlt, die in
Form von weiesen Plättchen vom Fp. = 110-111°C ausfällt. nalyse C15H13ClO3 ber.
C 65,10 H 4,73 Cl 12,81 % gef. 0 65,49 H 4,72 Cl 12,66 %
Beispiel--.
-
α-(4-Butyrylphenoxy)-ß-phenylpropionshure 18,5 g (0,80 Mol)
Natriummetall werdenin 500 al absolûtes Methanol gelöst. Dann werden 132 g (0, 80
Mol) 4-Butyrylphenol und 190 g (0, 60 Mol) Methyl-oL-brom-/3-phenylpropionat zugegeben,
und das Gemisch wird für 20 Stunden zum Rückfluss arhitzt* Bas überschüssige Methanol
wird im Vakuum abgedampft, und der RUoketand mit 1 Liter Wasser behandelt und mit
zweimal je 1 Liter Äthyläther extrahiert. Die so erhaltene ätheriaoha Lösung wird
getrocknet und zu einem Öl eingedampft, und dan 01 wird in 300 ml r 10 %igen Natriumhydroxydloaung
aufganomen und auf dem Dampfbad unter Rühren für 2 8tune rhitst. Dia heisse Lösung
wird mit konzentrierter Salaaaura angeaäuert, um ein O1 su ergeban, das beim Abkühlen
* foinserteilte Feateubetana bildet. Die Festsubstans wird bol 60°C In Vacuum getrocknet
und dann aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallieiert, wobei man
30 g (12%) α-(4-Butyryl-phenoxy)-ß-phenylpropionsäure als weisse Plättchen
vom Fp.= 88-91°C erhält.
-
B e i s p i e l 3 α-(4-Chlorphenoxy)-#-phenylbuttersäure 2,
8 g (0,12 Mol) Natriummetall werden in 100 ml Äthylalkohol
gelöst,
und 15, 5 g (0, 12 Mol) 4-Chlorphenol und 27t0 g (0, 10 Mol) ) Äthyl-α-brom-#-phenylbutyrat
werden zu der Lösung zugegeben. Nach 16-atUndigem Erhitzen unter Rückfluss wird
das Lösungsmittel verdampft und das nicht-flüchtige zurückgebliebene bl wird in
Xther gelöst. Die ätherische Losung wird durch Extraktion mit Tasser gewaschen und
dann im Vakuum destilliert. Man erbdlt 13, 0 g (41 % Ausbeute) Äthyl-α-(4-chlorphenoxy)-#-phenylbutyrat
als Öl, das bei 164-167°C bei 0, 2 mm siedet.
-
Stufe B : o-(4-Chlorphenoxy)-Jphenylbutters&ure Das Äthyl-α-(4-chlorphenoxy)-#-phenylbutyrat
von Stufe A wird bei 100°C mit 60 ml 10 % igem Natriumhydroxyd fUr 30 Minuten gerührt.
Dann wird die Ldeung abgekühlt, filtriert und angesäuert, was ein Öl ergibt, das
langsam kristallisiert.
-
Die kristalline Festsubstanz wird gesammelt und aus einem Gemisch
von Bensol und Haxan umkristallisiert, was 3, 5 g (12 % Ausbeute) α-(4-Chlorphenoxy)-#-phenylbuttersäure
vom Fp.= 104-106°C ergibt.
-
Analyse C16H15ClO3 ber. C 66,09H5,200112,21% gef. C 66, 31 H 5,25
Cl 12,18 %
Ersetzt man das 4-Butyrylphenolat und das Methyl-α-brom-ßphenylpropionat
von Bispiol 2 durch das geeignete Natriumphenolat oder Natriumthiophenolat und das
geeignete Methyl-#-phenyl-α-halogenalkanoat und arbeitet im wesentlichen nach
der in Belspiei 2 beeohriebenen ArbeiteweiBe, o kamn man die entsprechenden α-Phenoxy-
und α-Phenylthio-#-phenylalkansäureprodukte herstellen. Die folgende Gleichung
und die beigefügte Tabelle zeigen die Arbeitsweise von Beiepiel 2 und die Ausgangsmaterialie@
und dadurob gebildeten Endprodukte.
| . 9 a |
| , 1. Hsee, |
| .. 4ft + XCI. 00QM3 2*84uro) .-A-coch |
| I (OH2) n I) U |
| f |
| 0.-% ;" R3. 2 N-R3 |
| r |
Tavelle
| spiol A n x R |
| 4 a I ci R 4-Cl |
| 5 o 1 Br . 4-C1 X 4~oH3 |
| 6 O. 1 Br, 2 g 44) |
| 60lBr2-CHg-CHCHg94-OCH |
| 70. 3013-CF, S-OCH4-CH- |
| V ~ iIZ |
| 8. a i ir 4-coat2.. cx3 2-i H |
| g s 2 E -, ~ . . tt |
| 8. O'2 Xr 4-CH-Q vbOHn 4-OC3 |
| 103Br4-CHg-Q-CH, 4-OCH, |
| 110lCl3-NHCgHRS-Ci4-C1 |
| 12 0 2 Hr 2 : 0 |
| 1) O 2 C1 4°OOH2-Q 3*ooH3 4-OC 0 5 |
| I 0 1 Hr 4-CH -ciCfi Ii ~ |
| 15 0 I. Br . BCfI 8~ H, |
| 16 O 2 C1 2-COOH *-e1 3-CH3 |
| 17 g i Cl CI3 i $-tI |
| 18 O 2-ßr 4-NHo ç H 4-ae |
| lg O 2 Jr 4-C1 2-OCH))-CH) |
| rr |
| 20 8 2 Cl 3-Cl I H |
| 22 O 1 -BQCH I I |
| 0 ci 3. ro |
| 23 o 2 Br 2-CN)-C8) *-C1 |
| 24 O 1 ci 3-NH2 if H |
| 25 0 2 nr 4-s-.. I. 'CH |
| T°i |
| 17SlCl4-CH, H4-CH, |
| 28 O 1 Br 3-CF3 X 4-C1 |
| 80S3Cl3-C1HH |
| 310lBf4-SOgCH, HH |
| 32oici30a-ca, a |
| 8303Br2-CM3-CH, 4-C1 |
| 240lCl3-MHgttH |
| t9 O 2 sr 3~ n R 4-C1 |
| 260lBr3-M (CH,) ga-Cl4-C1 |
| 270lCl4-CH-CH-HH |
| 28olBr3-CF, N4-C1 |
| 2902er3-CF, H4-C1 |
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte kbnnen in thorapeutischen
Dosen in Ublichen Trägern, beispielsweise durch orale Verabreichung in Porm einer
Tablette sowie durch intravendue Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der
(α-Phenoxy)-und @ und (α-Phenylthio)-#-phenylalkansäuren kann über einen
weiten Bereich variiert werden, und für dieedn Zweck können eingekerbte Tablette,
die 25, 50, 100, 150, 250 oder 500 mg Wirksubstanz enthalten, für den Arzt zur symptomatischen
Einstellung der Dosierung fUr den einselnen Patientez zur Verfügung gestellt werden.
Diese Dosierungen sind weit unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.
-
Eine geeignete Einbeitsdosierungsform der erfindungsgemäss erhältlichen
Produkte kann durch Vermischen von 50 m. einer (α-Phenoxy)- oder (α-Phenylthio)-#-phenylalkansäure
oder eines geeigneten Säureadditionssalzes, Esters oder Amidderivates von diesen
mit 150 mg Lactose und Einbringen der 200 mg Gemisch in eine Golatinekapsel Nr.
3 hergestellt werden. In entsprechender Weise können durch Verwendung von mehr Wirksubstanz
und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 3 eingebracht
werden. Falls es erforderlich sein sollte, mehr ale 200 mg Bestandteile zusammenzumischen,
können grössere Kapseln verwendet werden. Gepresste Tabletten, Pillen oder andere
gewünschte Einheitsdosierungen könnon
hergestellt werden, um die
erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nach üblichen Mathoden einzubringen,
und aie können gewünschtenfalls ale Elixiere oder ale injizierbare Lboungen durch
in der Pharmazie An n sich bekannte Methoden konfektioniert werden..
-
Es g auch im Bereich der vorliegenden Erfindung, zwei oder mehr der
erfindungsgemäse erhältlichen Verbindungen in einer Einheitsdosierungsform zu kombinieren,
oder eine oder wehrre der Verbindungen mit anderen bekannten hypocholesterinämischen
Mitteln oder mit anderen gewünschten therapeutischen und/oder Nährmitteln in Dosierungseinheiteform
zu kom binieren.
-
Es herrscht keine eindeutige Übersinstimmung aber die tatsächliche
Rolle der Cholesterinsynthese bei der Lokalisierung von arteriosklerotischen Stellen,
doch stützen zahlreiche Unterdie die Annahme, dass Cholesterin eine Hauptrolle bei
der Pathogeneeis von Arteriosklerose spielt. da as zusammen mit anderen Lipiden
und Fibrin die Substanz ist, die sich in n der arteriellen Intima und Subintima
ansammelt und Arterienschäden hervorrutt.
-
Da Cholesterin in n gewissem Ausmaae in allez üblichen Nahrungen vorhanden
ist, und da es auch durch verschiedene Körperorgane
au Zwischenprodukten
metabolisohen Ursprünge synthetisiert wird, Ut t sich die Entwicklung eines chemotherapeutischen
Motte das eine wesentliohe 9erringerung des Obolesterinspiegels im Serum induziert
als wünschenswert erwiesen.
-
Su diesem Zweck wurden die erfindungsgemäss erhältlichen (α-Phenoxy)-
und (α-Phenylthio)-#-phenylalkansäuren untersucht und dabei wurde gefunden,
dass sie gute hypocholesterinämische Wirksamkeit zeigen. So ergeben bei einem Vergliioh
ait anderen bekannten Verbindungen die erfindungegemäss erhältlichen Produkte überaus
günstige Ergebnisse bezüglich des Schutzes gegen indusierte Hypercholesterinämie
und sie vereinigen den unerwarteten Vorteil geringer Toxisität mit wenig oder keinen
unerwünschten Nebenwirkungen.
-
Überdies haben sich die erfindungsgemäss erhältlichen ProduktealsMtabolieohvertraglichergezeigt,alsvieleandere
bei der Behandlung von Arteriosklerose verwendete chemotera peutisohe Mittel und
sie können oral als Teil einer Nahrung mit guter Aufnahme in das Körpersystem eingenommen
werden.
-
Für diesen Zweck können die erfindungsgem&ss erhaltlichen Verbindungen
in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzesund in Mischung
mit einem pharmazeutischen Trager verabreicht werden.
-
Aue der obigen Beschrsibung ist ersichtlich, dass die erfindungagemäae
erhältlichen (α-Phenoxy)- und (α-Phenylthio)-#-phenylalkansäuren und
die Salze, Ester und Aaide von diesen eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen,
die bis etst nicht hergentellt wurden.