DE1543181A1

DE1543181A1 - -phenylessigsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543181A1
Application number: DE19651543181
Authority: DE
Inventors: Bolhofer William A
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-03-20
Filing date: 1965-03-17
Publication date: 1969-06-12
Also published as: BR6567967D0; DK120903B; BR6567968D0; NL147414B; CH503688A; IL23152A; GB1098111A; FR4681M; BE661417A; US3378582A; SE338769B; NO119413B; NL6503523A; DE1668938A1; FR1476525A

Description

DR.-1NG. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

P 15 43 I8lo9 Neue Unterlagen

München 27, Pienzenauerstraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

21» Oktober 1968 9513 / M 64 56I UnsSr Zeichen,

bitte unbecftnQt «ipbett

MERCK & COo, INC. 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N_eJY 07065,VoSt₀A_c

(Phenoxy)«phenylessigsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

,1

«0-CH-COH

und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze Ester und Amide, worin bedeuten R η Haloalkyl, niedre Alkanoyl, Aralkenyl, Arylamino, Carboxy und niedr_P Alkylthio

BAD ORIGINAL

90 98 2 4/1360

Nr.t Satz 3 d

JJ JJJ

Ji JJ JJ

12
R und R , die gleich oder verschieden sein können, . ,

* Wasserstoff oder Halogen,

die wertvolle hypocholesterinMmlsche Wirksamkeit zeigen und die daher wertvoll bei der Behandlung von Asterosclerosis

Klinische Untersuchungen zeigen, dass Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen Stellen dure& Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipiden an den Arterien» wandungen spielt_o Es ist der Zweck der vorliegenden Erfindung., eine neue Klasse von chemischen Verbindungen bereitzustellen» welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipiden in Blutserum wirksam herabsetzen und so den Zustand verbessern* der gewöhnlich die Ablagerung von BlutIi.pid begleitet„

R kann bedeuten: Halogenalkyl, beispielsweise Chlormethyl ode? Trifluormethyl, niederes Alkanoyl» beispielsweise Acetyl, Fropionyl oder Butyryl, Aralkenyl, beispielsweise einkerniges Aralkenyl, wie Styryl oder 2~Phenyl<=l~propenyl, Arylamino, beispielsweise einkerniges Arylamino» wie Anilin© oder Toluidi.no, Carboxy und niederes Alkylthiο, beispielsweise Methylthio oder

1 2
ÄthylthiOo Bedeuten R oder R Halogen» so kann dies beispiels* weise Chlor oder Brom sein«

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze der erfindungsgemHssen' Produkte» Diese Salze werden durch Um« Setzung der Säuren mit einer Base mit nichttoxischem, pharraa-

90 9824/1360

' BAD ORIGINAL

...".; 3 ■.-.■■■ : ■

kologlsöh verträglichem Kation hergestellt. Im allgemeinen let Jede Base« die ein Säureadflitiohssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharaakologisehe Eigenschaften keine nach* teilige physiologische Wirkung nach Aufnahme durch das Körper« system hervorrufen, als im' Bereich der Erfindung liegend zu be« trachten* Zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkall- und Erdalkaiihydrxyde, »carbonate und dergl«. Ammoniak» primäre, sekundere und tertiäre Amine, wie Monoalkylamina, Dialkyl* amine, TrIalkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin und derglo Die so gebildeteten Säure» addltlonssalze sind die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden Essigsäuren und es ist ersichtlich, dass in dem Ausmass, in des die erflndungsgemäss erhältlichen Essigsäuren therapeutisch wertvoll sind, auch die verschiedenen durch die Erfindung umfassten Säureadditionssalze nur durch das Kriterium beschränkt sind, dass die zur Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl nicht toxisch als auch physiologisch verträglich sind«

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Ester« und Amid« derivate der erflndungsgemässen Produkte» Diese Derivate werden in an sich bekannter Weise hergestellt» So können beispielsweise die Esterderivate durch Umsetzung einer erfindungsgesi&sseik (Phenoxy ^phenylessigsäure mit einem Alkohol, wie beispielsweise einem niederen Alkylälkohol, hergestellt werden, oder alternativ können die obigen Säuren auf an sich bekannte Weise

90982 W-1360

1.1-1 1

In Ihre Säurehalogenide übergeführt werden« und die so gebildeten Säurehalogenide können mit einem geeigneten niederen Alkenol umgesetst werden· Die gewünschten erflndungegemttse erhältlichen Esterderivate können auoh als solche gebildet werden«lndem bei der nachfolgend zur Herstellung der erflndutige» gemüse erhältliohen produkte beschriebenen Arbeitsweise der geeignete Ester der Phenylhalogeneeeigsäurereaktionskomponente verwendet wird. Die Amidderivate der erfindungsgemSss erhältliohen Produkte können durch Behandlung des entsprechenden Säurehaiogenids der Produkte mit Ammoniak oder einem geeigneten Mono- oder Dlalkylamin zur Herstellung des entsprechenden Amide hergestellt werden. Eine nooh andere Verfahrensweise zur Herstellung derAmidderivate umfasst die Überführung eines Beterderivates einer (Phenoxy)-phenylessigsäure in ihr entsprechendes Amid durch Behandlung des Esters mit Ammoniak oder einem geeigneten Monoalkylamin oder Dialkylamin zur BiI-dung der entsprechenden Amidverbindung. Diese und andere äquJ« valente Methoden zur Herstellung der Ester- und Amidderivate der erfindungsgemäss erhältliohen Produkte sind ersichtlich und in dem Ausmass« in dem diese Derivate sowohl nicht»toxisch als auoh physiologisch verträglich für das Körpersystem sind, sind diese Bster und Amide die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden CarbonsKureprodukte«

Die erfindungsgemässen Verbindungen erhält man, indem man ein Alkallsalz eines Phenole der allgemeinen Formel

909824/1360 bad original

ι ^ · ι I Il IC I '.

< ι L tilt * · <

L L t l> I ·* I . J. V >

I ■' i. I '..- t I >■ · »

LlIl Ul I». 1*. ,' H

worin ft die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O
XCH-COR⁵

1 2
umsetzt, worin R und R die vorher angegebene Bedeutung

haben, R^ einen Kohlenwasserstoffrest und X Halogen bedeuten und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien SKure hydrolysiert und gegebenenfalls In an sioh bekannter Weise die Säureadditionssalze, Ester und Amidderlvate davon bildet.

Έ? kann beispielsweise einen niederen Alkylrest, wie Methyl odor Äthyl odar einen Arylrest, beispielsweise Phenyl und X beispielsweise Chlor oder Brom bedeuten„ Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise duroh Erhitzen auf einem Dampfbad für Zeitspannen von 2 bis 20 Stunden, durchgeführt« Zu geeigneten Basen und sauren zur Verwendung in der obigen Reaktion, gehören

- 5 - BAD ORIGINAL

90982A/ 1 360

IJJ IJJ > J > JJ

beispielsweise Natriumhydroxyd« Kaliumcarbonat und dergl. und Chlorwasserstoffsäure«

Die als Reaktionskomponenten del der obigen Arbeitsweise verwendeten veresterten Fhenylhalogenessigsäuren werden «weokmässig hergestellt» Indem eine geeignete Phenylessigsäure mit Thionylchlorid zur Bildung des entsprechenden SMurehalogenlds behandelt und ansohliessend das so gebildete Säurechlorid mit einem geeigneten Halogenlerungsmittel, wie Brom, Chlor und dergl« zur Bildung des geeigneten Phenyl· halogeneaslgsäurechlorlda behandelt wird« Dieses Säureohlorld wird dann mit einem geeigneten Alkohol, belsplels» weise mit Methanol« Äthanol und dergl. behandelt, um den gewünschten Phenylhalogenessigsäureester zu erhalten·

BAD ORIGINAL

909824/1360

Dia folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie

zu beschränken. - . . ■ ·"

(4-Butyrylphenoxy !-phenylessigsäure

23 g (1ffO Hol) Hatriummetall werden in einen Qeaisoh Ton 1000 al absolutem !!ethanol und 165 g (1_f0 UoI) 4-Butyrylphenol gelöat.und anaohlieaaend werden 229 g (1_tO Hol) llethylphenylbromaoetat angegeben. Dieses Geniech wird unter RUokfluaa auf einem Dampfbad

• -

für 20 Stunden erhitzt, und das überaohUaaige, verbleibende Methanol wird dann abgedampft und der Rückstand wird mit 1 liter leaser behandelt. Dieses Genisoh wird dann mit Äthrlather extrahiert, und die organische Phase wird getrocknet und dar Äther wird auf einem Dampfbad verdampft· Der Rtiokatand wird in aiedendem Bensol aufgenommen und Hexan wird Eugegeben» bis das Produkt ausfällt. : Die Lösungsmittel werden abdekantiert und der Ölige Rückstand wird in 500 ml 10biger Hatriumhydroxydlusung aufgenommen. Dieaea Oeniech wird auf einem Dampfbad unter Rühren erhitst* Ma eine klare Lösung erhalten ist. Hach Ansäuern ait SalBaKurt wird (4-Butyrylphenoxy)-phenylessigsäure als weiss· Featsubstsns erhalten. Daa Produkt wird dann aue Äthylalkohol umkriatalliaiert, was 120 g (50 ^) (4-ButTrylphenoxy)-phenyleeeigaanre rom ?. « _γ.

134-136°0 ergibt. ' ν

Analyse» ^cie^Hi8°4

berechnet: C 72,46 H 6,08 * gefunden« 72,52 6,29 *

-7- 90982 4/1360

BAD ORIGINAL Beispiel 2

(4-Butyry!phenoxy) - (4- chlorphenyl)- assigsäure 11,5 g (0,50 KoI) Natrium-tall werden in 500 ml absolutem Methylalkohol gelöst und dann τ/erden 82 g (0,50 Hol) 4-Butyrylphenol und 132 g (0,50 LIoI) LIethyl-(4-ohlorphenyl)-bro;aacetat zugegeben und das erhaltene Genisch wird für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der übercchüsaige Methylalkohol wird im Vakuun verdampft und der Rückstand v/ird direkt aus einem Genisch von Sensol und Hexan kristallisiert· Die erhaltene Festsubstanz v/ird in 500 ml einer 1C#igen Uatriumhydroxydlösung aufgenommen und auf einen Dampfbad für 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Lösung v/ird abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei ein Ol erhalten wird, das eich verfestigt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, und die Feetsubstanz v/ird aus Äthylalkohol umkristallieiert, um (4-Butyrylphenoxy)-<4-chlorphenyl)-essigsäure in Form von weiseen Platten von P. = 61-63⁰C zu erhalten.

Beispiel 3 (3-Trifluoraethylphenoxy)^(4-ohlorphenyl)-eesigsäure

Stufe A: lJethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-

20,4 g (0,125 lol) 3-Trifluormethylphenol in 25 ml Methylalkohol werden zu einer Lösung von Hatriummethylat zugegeben, die durch Auflösen von 2,9 g (0,125 Hol) Katriummetall in 125 ml Methylalkohol hergestellt ist. Dazu wird eine Lösung

909824/136G ^BAD original

von 31 »9 g (0,125 KoI) Methyl-(4-ohlorih«nyl)-bromacβtat in 25· ml Methylalkohol gegeben. Das Reaktionegemisch wird für 15 Stunden unter Rückflußa erhitzt und dann ia Vakuum eingeengt. Zu den Rücketand v/erden 500 ml Äther und 150 ml Wasser zugefügt und die organische Phase wird abgetrennt. Si« wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen Rückstand ergibt, der aus 70 ml Hethylcyolohexan umkrietallieiert wird. Han erhält 26,0 g (65 # Ausbeute) Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-aoetat, da· bei 86-88⁰C sohmilet.

Stufe B: (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-eseigsäur·

Bas Methyl-(3-trifluorm8thylphenoxy)-(4-o"hlorphenyl)-aoetat aus Stufe A vrird zu einer Lösung von 18,2 g (0,325 Hol) laliunhydroxyd in 220 ml 90#igen Äthanol zugefügt, und das Gemisch T/ird für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. D&s Lösungsmittel wird in Vakuum verdampft, und 750 ml Wasser werden cugegeben. Die LÖBung wird filtriert und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, um das Produkt in roher fester Form zu ergeben. Die Ubkri et aiii β ation aus 75 ml llethyloyolohexan ergibt 23,4 g (87,3 $> Ausbeute) an (3-Trifluormetnylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-essigsäure, die bei 99-101⁰O eohmilzt.

Analyse: C₁JH₁₀jj

bereohnet: C 54,48 H 3,05 Cl 10,72 f 17,24 gefunden: 54,54 3,14 10,68 17,35

- -95 -

bad original 90982 4/1360

Beispiel 4 U-TrifluormethylphenoxyKU-chlorphenyli-easiitstturs

Stufe Ai Methyl-(4-trifluormethylphenoxy)-(fchlfolfct

Ersetzt man dae 3-Trifluormethylphenolreagene von Beispiel 3, Stufe A_t durch eine äquivalente lienge (20,4 g, 0,125 Mol) 4-Trifluormethylphenol und erhitzt das Reaktionegemieoh für 4,5 Stunden unter Rückfluss, so liefert die gleiche Arbeitswei se zur Isolierung ein unreines, kristallines Produkt· Si· TJmkristallieation aus Hexan ergibt 24,6 g (57 7& Ausbeute) Kethyl (4-trifluormethylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-acetat, daa bei 79,5-81,5⁰C eohmilat.

Stufe Bt (4-Trlfluomethylphexiox3r>*(4^MOblorph«nyl)-

13,0 g (0,0377 Hol) Me thyl-(4-triXluoraethylphenory)-(4-ohlorphenyl )-ace tat aus Stufe A werden In 50 »1 Sieeeeig geluet und zu einem Oemiech von 33 al konzentrierter- Salzsäure und 50 ml Eisessig zugegeben. Daa Reaktionegemieoh wird für 75 Minuten unter Rüokfluee erhitzt und dann im Vakuum eingeengt· Die Kri-' atallieation des Hüoketandee au· Butylohlorid und ümkrietallieieren aus Uethyloyolohexan ergeben 8,5 g (68 £ Auabeute) an (4-Trifluormethylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-eesigeäure, die bei 120-121⁰O eohmilzt. . ♦ ,

L« 015H₁₀OlP₃O₃

bereohnett 0 54,48 B 3,05 ^ g*fund*nt 54,77 3,25

.10, 909824/ 1 360

Beispiel 5 (2-Methylgiercaptophenoxy)~(4-ohlorphenyl)«'e8aigaäure

Zu einer Lösung von Natriumiaethylat, die durch Auflösen von 2,8 g (0,12 Hol) Hatriunmetall in 100 ml Methylalkohol hergestellt ist, werden nacheinander J 7,0 g (0,12 Hol) 2 -Hethylmereapt ο phenol und 26,5 g (0,10 Hol) Hethyl-(4-chlorpbenyl)-bromaoetat zugegeben. Nach 16stündigen Erhitzen unter Rückfluss wird der Methylalkohol verdampft und der Rückstand wird in 500 ml Äther und 200 nl Wasser gelöst. Die Ätherphase wird abgetrennt und eingedampft, und der Rückstand wird zu 100 ml !Obiger Np.triumhydroxydlösung zugegeben. Die Verseifung wird bei 1CO⁰C für 5 Stunden durchgeführt, und die Lueune wird dann filtriert, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert« Das Produkt wird aus einem Benzol-Hexan-Gemiaoh kristallisiert, was 5,7 g (19/6 Ausbeute) (2-Methylmeroaptophenoxy)-(4-ohlorphenyl)-essigeäure vom P. ■ 132-135⁰C ergibt.

Analyse; C₁₅Ii₁

berechnet: C 58,34 H 4,24 01 11,48 8 10,38 i gefunden: 58,28 4,28 11,62 10,23

Beispiel 6

(4- Anillnophenoxy)~(4"Chlorphenyl)~eBsigsäur·

1111 g (0,06 Mol) 4-Anilinophenol und 13,2 g (0,05 UoI) Methyl-

(4-chlorphenyl)-bronacetat werden nacheinander zu einer Natriummethylatlösung zugegeben, die durch Auflösen von 1,38 g (0,06 Hol) in 150 nl Methylalkohol hergestellt ist· Das Ge-

BAD ORIGINAL . _n 909824/1360

misch wird unter Rückfluss für 20 Stunden βrhitet und dann zu 1250 al Vi'aseer zugefügt» Bas so erhaltene Hethyl-(4-anilinophenoxy)-(4-ohlorphenyl)-acetat wird aus der wäßrigen Lösung mit zweimal je 600 al Äther extrahiert« Si» Extrakte werden vereinigt und mit verdünnten ITatriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, und der Äther wird verdampft. Der Beterrückstand O519 g) wird in 50 ml n-Propylalkohol gelöst und su 200 ml 10biger Natriumhydroxydlöeung zugegeben. Dieses Oenisoh wird für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, in 750 ml Wasser gegossen, angesäuert und dreimal mit Je 750 ml Äther extrahiert. Duroh Verdampfen des Äthers aus den Extrakten erhält man einen kristallinen Rückstand von (4-Anilinopnenoxy)-(4-ohlorphenyl)-essigsäure. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt 5,0 g (28 ^CA Ausbeute) an reinem Produkt von P. » H8_t5~15p_f5°Q.

Analyse: C₂₀H₁

bereohnet» 0 67,89 H 4,56 H 3,96 £ gefunden: 67,83 4,50 4*01

Jf Beispiel 7 · '

(4-0arboxyphenoxy)->(4~chlorphenylV-ee8lgsaure

Stufe A: Methyl-(4-methoxycarbonylphtÄoaqr)· (4-ohlörphenyl)-aoetat

2,3 g (0,10 Mol) Natriummetall werden in 125 al Methylalkohol gelÖBt und zu dieser Lösung werden 15,2 g (0,10 Mol) 4~Methoxycarbonylphenol in 50 ml Methylalkohol und 26,4 g (0,10 Mol)

- 12 90982A/1360

BAD

Eethyl-(4-ohlorphenyl)-bromaoetat in 25 ml Methylalkohol nacheinander zugegeben. Sas Gemisch wird unter Rüokfluss t\ir 16 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen in Vakuum entfernt. 500 ml Äther und 100 al Wasser werden tu den Rücketand zugegeben, und nachdem vollständige Auflösung erfolgt ietf wird die Ätherphaes abgetrennt und durch Extraktionen mit verdünnter Natriumhydroxydlusung und mit Waster gewaschen, und der Äther wird dann unter vermindertem Druck verdampft· Der Rückstand wird aus Methylalkohol unkristallisiert, was 28,3 g (88 $> Ausbeute) an Me thy l-(4-met hoxycarbonyl phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat vom ?· * 85,5-88,0⁰O ergibt.

Stufe B: (4~Oarboxyphenoxy)~(4~ohlorphenyl^essigsäure

16,8 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxyd, gelöst in 50 ml Wasser, werden zu einer Lösung von 16,7 g (0,05 Mol) Methyl-(4-msthoxyoarbonyl~ phenoxy)-(4~chlorphenyl)-aoetat (aus Stufe A) in 225 ml n-Propylalkohol zugefügt. Das Oemisoh wird für 16 Stunden unter JKlokflusa erhitzt und dann in Vakuum eingeengt* um das Lösungsmittel tu entfernen. Der Rückstand wird in 1500 ml "aseer gelöst, filtriert und mit verdünnter Salesäurs angesäuert. Das Produkt wird swsimml mit je 600 ml Äther extrahiert. Die Extrakts werden vereinigt und zu einem kristallJLaen Rückstand eingedampft. Ümkrietallisation aus Isopropylalkohol ergibt 14,9 g (93 £ Ausbeute) an (4-Carboxyphenoxy)-(4-chlorphenyl)~eseigeäure vom P. · 232·235°0.

Annlyeet C₁CH₁₁c

berechnet: C 58,74 H 3,62 gefunden» 58,60 3,80

909824/1360 _BAD original

- 1!

Beispiel 8 i3-Carboxyphenoxy)-(4"Ohlorphenyl)~easig8äure

Stufe A: Methyl··· (3 inethoxycarbonylphenoxy)-(4~chlorphenyl)-acetat

Ersetzt man das 4-IIethoxycarbonylplienol von Beispiel 71 Stufe A, durch eine äquinolare Menge an 3-Hethoxycerbonylphenol (15,2 g, 0,10 Mol) und führt die Reaktion unter den gleichen Bedingungen und nit den gleichen Mengen der anderer Reagehtien wie im oben erwähnten Beispiel durch, so erhält man ein· 7o;;jige Ausbeute (25_f1 g) an Methyl-(3~methoxycarbonylphenoxy)~ (4-ehlorphenyl)-acetat von P. ■ 64,5-67,0⁰C.

Stufe B: (3-Carboxyphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Das Methyl-(3- methoxycarbonylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-aeetat von Stufe A -.7ird unter den gleichen Bedingungen und unter Verwendung der gleichen relativen Mengen von Reagentien ,wie in Beispiel 7, Stufe B, beschrieben_tverseift. Nach Einengen der Verseifungslöeuiig wird der Rückstand in 1500 ml Wasser geläst und filtriert. Durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man ein kristallinea Produkt, das gesamnelt, gev/aschen und getrocknet wird, v/obei na\i 13,6 g (85 r> Ausbeute) an (3-Carboxyphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-e3siß8äure erhält. Unkristallisierön aus Essigsäure ergibt ein Material vom P, - 205-207⁰C.

Analyse: C₁CH₁₁ClOc

berechnet: C 58,74 H 3,62 5*
gefunden: 58,51 3.73

909824/1360

BAD ORIGINAL

/Γ

EeJBPiel 9

Stufe A* tIethyl-(4-styrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)~aoetat

2,3 g (0,10 IAoI) Natriummetall «erden In 500 ml Methylalkohol gelöst. 19t6 g (0.10 UoI) 4-Styrylphenol werden zugegeben und die Lösung wird zun Rückfluss erhitzt und 33»5 g (0,12 Mol) Methyl-(4-chlorphenyl)-bromaoatat werden zugefügt. Dae Erhitzen unter Rückfluss wird für 2 Stunden fortgesetzt, während welcher Zeit eich eine kristalline Pestsubstanz bildet. Das Gemisch wird abgekühlt, und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Unkristallisieren aus Äthylacetat ergibt 28,Og (82 # Auebeute) an Methyl-(4-etyrylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-aoetat rom P. · H1-H2°C·

Stufe B: (4-Styrylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-eeeieeäure

10 g lIethyl-(4-etyrylphenoxy)->-(4-chlorphenyl)-aoetat werden unter Rückfluss für 2 Stunden in 200 si 5£iger Hatriunhydroxydlösung erhitzt. Ea fällt Natrium-(4-styrylphenoxy)-(4-ehlorphenyl)· acetat aus, das duroh filtrieren naoh Abkühlen dee Reaktionegeniechee geeannelt v/ird. Dae Hatriunsalz wird alt Xthylacetat gewaschen und dann mit 200 ml 1Öliger Salzitture bei 50⁰O für 2 Stunden verrührt. Die Peatsubstanz wird geeannelt, mit ~aaeer gewaschen, getrocknet und aus Methylalkohol umkrietallieiert, was 7,1 g (75 Ά Ausbeute) an (4-Styrylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-eeeigsäure von P. * 190-192⁰C ergibt.

90982A/1360 BAD ORIGINAL -^D-

Analyse;

berechnet: C 72,43 H 4,70 019,72* gefunden* 72,09 4,67 9,83

Beispiel 10 (3-TrifluormethylT)henoxy)~(2,4-dichlorphenyl)»egeigetture

Stufe A: tfethyl-(2,4~diohlorphenyl)-bromaoetat

Ein Ge mi β ch von 41 g (0,2 Mol) 2,4-Diohlorphenyleaeigaäure und 30 g (0,25 Hol) Thionylohlorid wird unter Rtlhren 2 Stunden zim Rückfluss θ rhi tat. 32 g (0,2 Mol) Brom werden la Verlaufe von 3 Stunden zugegeben, während das Rühren unter Rückfluss aufrechterhalten wird. Sas Reaktionsgemiaoh wird für 20 8tunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 200 ml Methylalkohol werden langeaa eugegeben, und naohden die heftige Reaktion naohläaat, wird der überechüeeige Alkohol unter verminderten Druck entfernt· Dea surUokbleibende öl wird in 400 nl Äther gelöst, und die Lösung wird duroh Extraktion mit Wasser Gewaschen. Die Xtherlösung wird eingeengt und dae Ölige Produkt in Vekuun (7nm) destilliert. Hethyl-(2,4-dichlorphenyl)-bromaoetat (n£⁵ - 1,5742) wird bei seinen Siedepunkt von UI-143⁰C gesammelt.

BAD ORIGINAL 90982 4/1360

Stufe B: He thy l-(3~tri fluorine thy lphenoxy)-(2,4"dichlorphenyl)-acetat

2,3 g (0,10 LIoI) NatrAummetall werden in 300 ml Methylalkohol Gelöst, und zu dieser Lösung v/erden 16,2 g (0,10 UoI) 3· TrIfluormethylphenol in 25 ml Uethy1alkohol und 29,8 g (0,10 Mol) lie thy l-( 2,4-di chlor phenyl) -bromaoetat in 25 ml Methylalkohol zugegeben. Dae Genie oh v/ird unter Rllokf lues für 16 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel dann in Vakuum verdampft· 500 nl Äther und 100 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben, und die Ätherphase wird abgetrennt. Sie wird durch Extraktion mit verdünnten Kaliumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, und der Xther v.lrd dann verdampft. Der flüssige Rüokstand wird in Vakuum destilliert, was 21,1 g (56 i» Ausbeut·) an Methyl-(3-trifluor~ nethylphenoxy)-(2,4-dichlorphenyl)-acetat ergibt, das bei 162-166⁰C bei 0,8 mm siedet} n|⁵ · 1,5319.

Stufe C: (3-Trifluormethylphenoxy)-(2,4—diohlorphenyj-eeeigetture

16,0 g (0,042 Mol) Methyl-(3-trifluor»ethylphenoxy)-(2,4-diohlorphenyl)-acetp.t werden in 135 ml Äthylalkohol gelust und au einer Lösung von 9,5 g (0,17 Mol) Kaliunhydroxyd in 15 al llsatr «ugefügt. Das Reaktibnsgenisch wird unter Rüokfluee für 6 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel wird dann im Vakuun entfernt. Der Rückstand v/ird in 700 ml Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Xther extrahiert. Verdampfen des Äthers und Krietal-

ORIGINAL

!isation des Rückstandes aus Butylohlorid ergibt 10,4 g (68 5* Auebeute) an (3~Trifluormethylphenoxy)-(2,4~Blchlorphenyl)·- essigsäure von P. - 105,5-107,5⁰C

Analyse:

berechnet: C 49·34 H 2,48 gefunden» 49t44 2,73

Verwendet man das geeignete Ne.triumphenolat und Methylphenylhalogenacetat anstelle des in Beispiel 5 verwendeten 2-Methyl-Qercaptophenolats und Methyl-(4-ohlorphenyl)"bronaoetats und arbeitet im wesentlichen nach der dort beschriebenen Arbeiter/eiset so können die entsprechenden (Phenoxy)-phenyleseigeäureprodulcte hergestellt werden. Die folgend· Qleiohung und die beig3fUgte Tabelle I zeigen die Arbeitsweise von Beispiel 5 und die Auegangsmaterialien und dabei gebildeten Bndprodukt··

OCH,

(1)Base (2)Säure

^S-O-CH-COH

- Ifl -

90982^/1360 _BAD original

Beispiel 11

(3-Trifluorme thy !phenoxy) (4-chlorphenyl)acetamid

Stufe A: (3-Trifluormethylphenoxy) (4-chlorphenyl)-acetylchlorid

Zu einer Suspension von (3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure (103 g, 0,30 Mol) in 125 ml Chloroform wird Thionylchlorid (44|5 g, 0,375 hol) in einem Zeitraun ▼on 5 Hinuten gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Rauxtemperatur gerührt und dann 6 Stunden unter Rückfluß Gekocht" Sobald die Siedetemperatur erreicht ist, erhält man eine klare homogene Lösung. vVenr. dir Reaktion beendet ist, werden das Lösungsmittel und. die flüchtigen Reaktionsprodukte in Vakuum abgedampft. Man erhält als Ruckstand in praktisch vollständiger Ausbeute 105 g s?hr reines (3-Tr if luorpiethylphenoxy)(4-chlor phenyl) ess igsäurechlorid in Fon eines Öles .

Stufe Bt (3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)» acetamid

Eine Lösung von (3=-Trifluomethylphenoxy) (4-chlorphenyl)-acetylchlorid (9,0 g, 0,0258 Mol) in 20 :nl Dioxan wird in einen Zeitraum von 20 Minuten zu einer gut ferUhrten Lösung von konzentriertem Annoniumhydroxid (5»4 ~il» O₉I Mol) in 300 ml Dioxan gegeben» Während der Zugabe wird die Temperatur durch ein Kühlbad auf 15 - 20 ⁰C gehalten. Nachdem die Zugabe des Säurechlorids beendet ist, wird die Reaktionsnischung 2 Stunden bei der U -gebun^stemperatur gerührt und dann das Dioxan im Vakuui abgedampft« Zu dem Rückstand gibt •nan 200 ml Äther und 200 ml Aasser und trennt dann die beiden

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flüssigen Phasen. Die Ä'therlösunj wird τ.It verdünnter Kalilauge extrahiert und ergibt, nach dem Entfernen dea iftaaaera und dee Äthers 7 g (3-Trifluormethylphenoxy)(4*-ohlorphenyl)aoetamld ala festen RUokstend, der bei 119 - 125 ⁰C aohxllst. Naoh dem ümkrletallleleren aus Ieopropylalkohol erhält nan reines (3-Trlfluormethylphenoxy)(4-*chlorphenyl)aoetamid mit:eInem Schmelzpunkt von 123 - 125 ⁰C

Analyae für C₁	l5^H11^ClP3^NO2ⁱ	H 3,36	N 4,25	in Beispiel	10 anstelle der konzentrierteη
Berechnet«	C 54,64	H 3,47	N 4,28
Gefunden :	C 54,62
Beispiel 12			N.N-Dlmetbyl(3-trifluormethylphenoxy)(4-ohlorsheiurl)aoetamld
	Verwendet man

AniBoniumhydroxldlusung eine äquivalente Hange einer 25£igen wässerigen Lösung von Diethylamin und arbeitet sonst naoh dem gleichen Verfahren, so erhält man ein Produkt, das bei 105 - 111 ⁰C schrillet. Naoh dem Umkristallisieren aus Ieopropylalkohol erhält man reines N,N-Dlmethyl(3-trifluormethylphenoxy)· (4-chlorphenyl)acetanld mit einen Schmelzpunkt von 114 - 116 ⁰C.

Analyse für C₁	i7^H1!	,01	P₃NO₂:	H	4	.23	N	3	,92
Berechnett	C	57	,07	H	4	,44	N	3	,89
Gefunden :	C	57	,08

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Beispiel 16 N-Me thy l(3-tr !fluorine thy !phenoxy) (4-chlorph^onyl) acetamid

Ersetzt man In Beispiel 11, Stufe B die konzentrierte Ammonium hydroxides ung durch eine 4O#lge wässerige Lösung von Methylamin und arbeitet sonst in der dort beschriebenen A'eise, so erhält man ein kristallines Produkt, welches als N~Methyl(3~trifluormethylphenoxy)(4-chlorihenyl)acetamid identifiziert wird * Durch ümkrietallisation aus n-Butylchlorid erhält mar. reines kristallines N~Methyl(3-trifluormethylphenoxy) (4--chlorphenyl)-acetaxid mit einei Schmelzpunkt von 94 - 96 ⁰C.

Analyse für C₁₆H₁₅₅₂

Berechnet: C 55,90 H 3,81 N 4,08 Gefunden : C 56,25 H 3,78 N 4,06

Beispiel 14 N-Hydrox.y(3~trifluormethylphenoxy) (4-chlorphenyl)acetamid

Eine Mischung von Äther.(75 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (3,54 g, 0,05 Mol) und wasserfreie-n Natriumcarbonat (5,3 g, 0,05 Mol) wird auf 3 ⁰C gekühlt und dazu wird (3-Trifluornethylphenoxy)(4-chlorphenyl)acetylchlorid <17,7 g, 0,05 Mol) in 25 ml Äther in einem Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren gegeben«, Unter Rühren gibt man Wasser (15 ml) in einem Zeitraum . von 15 Minuten dazu» rührt die Mischung 2 Stunden bei Raun~ temperatur und trennt die erhaltenen Schichten. Die Ätherlßsung wird mit «asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und

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abgedampft. Der kristalline Rückstand (15,7 g), den nan so erhält, schmilzt bei 90 - 102 ⁰C Nach dem Umkristallisieren aus n-Butylohlorid erhält man reines N-Hydroxy(3-trifluormethylptaenoxy)(4-ohlorphenyl)acetamid, das bei 117 - 119 ⁰C

schmilzt.	,5H₁₁ClF₃KO₅:	3,	21 N 4,05
Analyse für C	C 52,11 H	3,	23 N 3,86
Berechnet:	C 51,81 H
Gefunden :		(4-	chlorphenyl)acetat
Beispiel 15	Äthyl (3-trifluoru:ethy !phenoxy)

Zu einer Lösung von (3-Trifluormethylphenoxy)(4»chlorphenyl)~ essigsäure (19,99 g» 0,06 Mol) in Äthylalkohol (100 xl) gibt man Bortrifluoridätherat (20 ml) und erhitzt die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Der Äthylalkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft und Äther (250 ml) und Eiswasser (300 ml) werden zu dem Rückstand gegeben. Die beiden Schichten werden getrennt und die Ätherlösun£ wird mit verdünnter Kallunbi» carbonatlösung und dann mit Wasser extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers aus der ätherischer. Lesung wird der ölige Rückstand bei 136 - 140 ⁰C bei 0,2 mm Hg destilliert, wobei man 18,1 g ÄthylO-trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)acetat (njj⁵ 1,5150) erhält.

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1U3181

Ϊ3

Analyse für C,	17 K	_vci	F₅O₅:	H	3	,93
Berechnet:	C	56	,91	H	4	.19
Gefunden :	C	57	,00

Beispiel ite d-(3-Trlfluoraethylphenoxy)(4-ohlorphenyl·)essigsaure

Stufe A: Cinohonidinealz der d-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyi)essigsäure

dl-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure (100 g, 0,303 Mol) und Cinohonidinalkaloid (89,3 g, 0,303 Mol) werden bei Raumtemperatur zu 2000 ml Isopropylalkohol gegeben. Innerhalb weniger Minuten beginnt das Salz zu kristallisierenη Die Temperatur wird dann auf Ruckflußtemperatur (83 ⁰C) erhöht und die Mischung; wird auf 55 ⁰C gekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Las erhaltene kristalline Material wird gesammelt, mit 200 ml heißem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 110 g des rohen Cinchoniciinseizes mit einem Schmelzpunkt von 204 - 206 ⁰C erhält» (Die Mutterlauge, die man so erhält wird im Beispiel 16, Stufe A, fUr die Herstellung von l-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure verwendet). Das roh« Cinchonidinsalz wird mit 2000 ml Äthylalkohol und 400 ml Methylalkohol unter Rückfluß auf geschleimt und dann unter Kühlen über Nacht gerührt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesaimelt und mit 200 ml Äthylalkohol gewaschen und bei 60 ⁰C luftgetrocknet bis zu eine-n konstanter; Gewicht von 69*2 go Es schmilzt unter Zer-BADO_R,G,NAL „„„„„3,0

Setzung bei 213 - 2U ⁰C, W_D -30,2° (o * 0,5 in Methanol)· Kristallisiert man 58 g aus 1600 ml Äthylalkohol um, so erhält nan 43»1 g des reinen Cinchonidinsalzes der d-(3-irifluormethy!phenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure, das unter Zersetzung bei 216 - 217 ⁰C schmilzt, Ox] _D - 29,8° (c = 0,5 in Methanol)·

State Bt d-(3-Trifluomethylphenoxy)(4-ehlorphenyl)-essigsäure

Das Cinchonidinealz der d-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorp'aenyl)essigsäure (7»1 g) aus Stufe A wird zu einer Mischung aus 200 ml Äther, 200 ml Wasser und 4 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Sie Schichten werden getrennt und die Äther« lösung wird dreimal mit 200 ml Wasser gewaschene Nach dem Trocknen wird die ätherische Lösung verdampft und das erhaltene Ol aus 25 ml Methyloyolohexan kristallisiert, wobei man 2,95 g d-(3-Trifluortnethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 98 - 100,5 ⁰C, [α]_D +95»3° (c * 0,5 in Methanol) erhält.

Beispiel 17 l»(3-Trifluormethylphenoxy)(4-»chlorphenyl)e8eiFSäure

Stufe Α? Cinchonidinsalz der l-(3-2?rifluornethylphenoxy)< (4-chlor phenyl) essigsäure -

Die Mutterlauge des rohen Cinchonidinsalzes der d-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure, die im Beispiel 16, Stufe A, erhalten wurde, wird bis zum Erhalten einer vollstäa-

• *

digen Lösung erhitzt und dann auf umgebungstemperatur gekühlt. Der geringe Niederschlag, der bei 30 ⁰C Torhanden ist» wird durch Filtrieren abgetrennt und die klare Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der so erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren geesmelt und nit 200 ml Isopropylalkohol gewaschen» wobei man 58,8 g des Cinchonidinsalzee der !-(S-TrifluoraiethylphenoxyiU-chlorphenylJeeeigsäure mit einem Schmelzpunkt (Zersetaung) von 200 - 201 ⁰C, CaI₁. -94,7° (c » 0,5 in Methanol) erhält. 43,8 g des Produkiea werden aus 800 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 37,3 g des reinen Cinchonidinealzee der l-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure erhält, das unter Zersetzung bei 200,5 - 201,5 ⁰C schmilzt ( fotlj, -95,5° (o »0,5 in Methanol)). .

Stufe B: l-(3-Trifluormethylphenoxy)(4HShlorphenyl)- essiffsäure · ~ '

Das reine Cinohonidinsalz der l-(3-Trifiuormethylphenoxy)(4" chlorphenyl)essigsäure (5,9 g) aus Stufe A wird in praktisch der glsichen Weise wie dies flir die entsprechende d-Säure . in Stufe B beschrieben int. In die reine l-(3-Trifluorme thy lphen oxy)-(4-chlorphenyl)essigsäure angewandelt, wobei nan 2,7 g mit einem Schmelzpunkt von 98 - 100 ⁰C erhält ( CaJjj -99° (c - 0,5 in Methanol))«

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BAD ORIGINAL 90982 A/1360 Beispiel Vi Sa tr iutn (3-t r if luormet hy 1 phenoxy )(4-chlor phenyl) toe tat

Eine Mischung aus (3-7rifluor-nethylphenoxy)(4-ohlorphenyl)-essigsäure (31,7g, 0,11 Mol) Ieopropylalkohol (100 ml) und Natriummethylat (5,4 g, O₁1 Hol) wird gerührt und der gebildete weiße Niederschlag durch Filtrieret} gesammelt und getrocknet. Man erhält ao 5,9 g (76#) Hatriu.Ti(3-trifluormethyl -phenoxy)(4-chlorphenyl)aoetat.

Beispiel 19

Basischee Aluainium~bie-(3-trifluormethylphenoxy) (4-ohlorphe»,rl) - acetat

Hatrium(3-trifluormethylphenoxy)(4-Ohlorphenyl)aoetat (20,0 <;, O₁0568 Mol) werden in 100 ml heißem Wasser gelöst und zu der Lösung Aluainiu.-nchloridhexahydrat (6,85 g, 0,0284 Mol) in 25 ml. Wasser bei einer Temperatur von 85 - 100 ⁰C augegeben. Die Mischung wird schnell abgekühlt und der erhaltene niederschlug wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 18,6 g (93#) des basischen Alumlnium-bi8-(3-trlfluorn:ethylpbe)io:x:/)· (4-ohlorphenyl)aoetat erhält.

Analyse für C₅QH_1gAlCI₂FgO₇* . ■

Berechnet: C 52,85 H 3,07 Al 2,74 Cl 10,47 Gefunden : C 51,23 H 2,72 Al 3,84 Cl 10,08

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Claims

r » 1 *

P 15 *3 181. 9 21- Oktober I968

Merck A Co., Inc ο 9513 / M 64 561

Patentansprüche X . Eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-COH

und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditioöa· salze, Ester und Amide, worin bedeuten R » Haloalkyl, niedr. Alkanoyl» Aralkenyl,

Arylanino, Carboxy und niedr» Alkylthio

R und R , die gleich oder verschieden sein können,

* Wasserstoff oder Halogen 2. (4-Butyrylphenoxy)phenylesaigeaure 3· (4-Butyrylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure Aο (3-Trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)eseigaäure

5. (4-Trifluorraethylphenoxy)(4-chlorphenyl)e88igsäure

6. (2-i'iethylmercaptophenoxy) (4-chlorphenyl)eB8igsäure

7. (4-Anilinophenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure S. (4-Carboxyphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure 9ο (3-Carboxyphenoxy)(4-ChIOrPhBHyI)CSSi^SaUrO 10ο (4~Styrylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsäure 11 ο (3~Trifluormetliylphenoxy)-2,4-dichlorphenyl-ee8ig8äur(

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1 ! 1

12_P Äthyl(JS~trifluormethylphenoxy)(4«chlorphenyl)acetate

13· d-(3-Trifluormethylphenoxy)(4-ehlorphenyl Essigsäure. 14. 1-(J-TrIfluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)essigsSure_o

15· Natrium (j-trlfluormethylphenoxy) (4~chlorphenyl) acetat „

l6c Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkallsalζ eines Phenols der allgemeinen Formel

OH

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer

Verbindung der allgemeinen Formel

XCH-COR⁵

12

umsetzt, worin R und R die vorher angegebene Bedeutung haben, Br einen Kohlenwasserstoffrest und X Halogen bedeuten und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien SSure hydrolysiert und gegebenenfalls in

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an sioh bekannter Weise die SHureadditionssalze, Ester und Amldderivate davon bildet,

17· Arznei»Wirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1 bis 15»

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