DE1668604C

DE1668604C -

Info

Publication number: DE1668604C
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr.; Bor geb. Zsabo Maria; Görög Sandor Dr.; Budapest Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Publication date: 1972-05-04

Description

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Die 3/9-Hydroxy-Verbindunger. von diesem Typ produkt erhalten werden kann, als es mit den bisher sind -sehr wertvolle Zwischen- oder Endprodukte der zu diesem Zweck als Reduktionsmittel angewendeten pharmazeutischen Industrie; einige von ihnen, be- organischen Derivaten von komplexen Metnilhydriden sonders das durch die Reduktion von 17_\-Äthinyl- möglich war, wenn man das als Reduktionsmittel 19-nor-testosteron erhältliche 17«-Äthinyl-3£,17/?-di- 5 dienende organische Derivat des komplexen Metallhydroxy-östr-4-on, zeigen in veresterter Form starke hydrids mit solchen tertiären Alkoholen bildet, in progestative, ovulationshemmende Wirkungen. welchen mindestens eine der zur Carbinolgruppe Die Herstellung derartiger 3/J-Hydroxy-Steroide gebundenen drei Alkylgruppen mindestens zwei bietet eine technisch schwierige Aufgabe, da die wirt- Kohlenstoffatome enthält. Derartige tertiäre Alkohole schaftliche Ausführbarkeit des Verfahrens und die io sind die folgenden: Methyl-äthyl-propylcarbinol, Ausbeute und Qualität des Endproduktes i" erster Methyl-äthyl-isopropylcarbinol, Methyl-äthyl-isoamyl-Linie davon abhängen, in welchem Maße es gelingt, carbinol, Dimechyl-Ithylcarbinol, Diäthyl-propylcardie 3-Ketogruppe der Ausgangs verbindung durch binol, Dimethyl-propylcarbinol, Triäthylcarbinol, Diselektive und stereospezifische Reduktion in die äthyl-methylcarbinol, l-Hydroxy-l-äthyl-cyclohexan. gewünschte 3/3-Hydroxy-Struktur zu überführen. 15 Die durch die Anwendung von solchen, größeres Der Verlauf dieser Reduktion wurde besonders Raumausfüllungsvermögen zeigende organische Grupvon Sondheimer und seinen Mitarbeitern studiert pen enthaltenden Reduktionsmitteln erreichbare (vgl. F. Sondheimer usw.: Synthesis of 3/?-hy- wesentlich größere Stereospezifität wird klar durch die droxy Analogues of Steroidal Hormones; A Biologically Tatsache erwiesen, daß während das durch Reduktion Active Class of Compounds. Tetrahedron 5, S. 15 bis 26 20 des 17A-ÄthinyI-19-nor-testosterons mit Natrium-[1959]); sie haben die mit Natriumborhydrid durchge- borhydrid unmittelbar erhaltene rohe Diol ein speführte Reduktion des Ha-Äthinyl-l^-nor-testosterons zifisches Drehvermögen von
mit der Reduktion des 17»-Äthinyl-testosterons

verglichen. Aus ihren Untersuchungen geht hervor, [*]f = — 20 bis — 23°

daß diese Reduktion im Fall von 19-Nor-3-Keto- 25

steroiden besondere Schwierigkeiten bietet; während zeigt und durch die Anwendung des stereospezifischen

es den genannten Forschern im Fall von 17«-Äthinyl- Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrids ein rohe-_

testosteron gelang, durch selektive Reduktion der Reduktionsprodukt vom spezifischen Drehvermögen 3-Ketogruppe mit Natriumborhydrid die entsprechende

3/?-Hydroxy-Verbindung mit einer Ausbeute von 70% 3<j „
herzustellen, konnten sie im Fall der entsprechenden M^ = — 26 bis — 27
19-Nor-Verbindung unmittelbar überhaupt kein einheitliches Produkt erhalten und konnten die ge- (entsprechend einer Ausbeute vor. 80 bis 84%) wünschte 3/3-Hydroxy-Verbindung nur nach Chromato- erhalten werden kann, hat das aurch Anwendung graphieren und nach wiederholtem Umkristallisieren 35 der obenerwähnten neuen Reduktionsmittel mit niedriger Ausbeute isolieren. hergestellte rohe Diol in allen Fällen ein spe-

In der britischen Patentschrift 776 427 wird zur Her- zifisches Drehvermögen von mindestens [«]? = —31. stellung von 17.x-Äthinyl-3,17/S-dihydroxy-östr-4-en in günstigeren Fällen wurden sogar Werte von und von analogen Verbindungen ebenfalls die Re- [_\]f = — 37° erreicht (Ausbeute 92 bis 94%). duktion von 17*-Äthinyl-19-nortestosteron und von 40 Diese Werte beziehen sich immer auf das als unentsprechenden analogen 3-Keto-19-nor-Verbindungen mittelbares Reduktionsprodukt erhaltene rohe Diol: mit Natriumborhydrid, mit Lithiumaluminiumhydrid das spezifische Drehvermögen des nach mehrmaligem oder mit Aluminium-alkoxyden(nach M eer we i n— Umkristallisieren erhältlichen völlig reinen Produku Ponndorf —V e r I e y) empfohlen. Das erhaltene ist nach den Literaturangaben f*]? = — 39°, wo rau-, Reduktionsprodukt wird nach dieser Patentschrift 45 ersichtlich ist, daß durch die Anwendung der er in ähnlicher Weise weiterverarbeitet, wie es in der Indungsgemäßen neuen Reduktionsmittel schon unoben zitierten Arbeit von Sondheimer und mittelbar ein nahezu völlig reines Isomeres von MiUrbeitei beschrieben wurde; die Notwendigkeit äquatorialer Konfiguration als Reaktionsprodukt erder mindestens zweimaligen UmkristaUisiemng des halten wird.

hier als Endprodukt erhaltenen Diacetats zeigt deut- 50 Das erfindungsgemäße Verfahren, die Reduktion

lieh, daß auch in diesem Fall kein genügend reines von 3-Keto-rd ^steroiden mit den obenerwähnten,

Produkt erhalten werden konnte. organische Gruppen von großem Raumausfüllung';-

Derartige Reduktionen können mit einer etwas vermögen (von großersterischer Packung) enthaltenden höheren Stereospezifität nach der USA.-Patentschrift komplexen Metallhydriden wurde auch mit anderen 3 176 013 mit Hilfe von Lithium-tert.-butyloxy-alu- 55 analogen Steroiden der 19-Nor-Reihe und auch mit miniumhydrid durchgeführt werden, aber die Aus· sonstigen 3-Keto-^l^steroiden ausgeführt, und es beute und die Reinheit des Reduktionsproduktes wurde gefunden, daß bei sämtlichen derartigen Vergenügt noch immer nicht den Forderungen der wirt- bindungen, bei 19-Nortestosteroii, Methyltestosteron, schaftlichen betrieblichen Produktion. ebenfalls eine wesentlich stereospezifisclier ablaufende

Wir haben in überraschender Weise gefunden, daß ⁶° Reduktion und dadurch ein wesentlich reineres die Siereospezifitflt dieser Reduktion sehr weit- Produkt, und zwar mit höheren Ausbeuten, erreicht gehend von der Struktur und vor allem vom Raum- werden kann, als es nach den bisher üblichen Methoden ausfüllungsvermögen der die austauschbaren Wasser- möglich war. Im Fall von 17*-Äthinyl-19-noMestostoffatome des Lithiumaluminiumhydrids bzw. der steron wurden auch dann sehr gute Ergebnisse eranalogen komplexen Metallhydride substituierenden 'S halten, wenn die Reduktion anstatt von 17«-Äthinylorganischen Gruppen abhängt. So haben wir gefunden, 19-noMestosteron unter Anwendung von 17<*-Äthinyl-JaD eine viel höhere Stereospezifität und dadurch 19-nor-testosteron-acetat als Ausgangsstoff durchsin viel einheitlicheres und reineres Reduktions- geführt wurde.

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur reduzierende 3-Ketosteroid, ebenfalls bei etwa 0⁰C, Herstellung von 3/?-Hydroxy-/1 ^steroiden der all- zusetzt. Die Reduktion ist bei dieser Temperatur, in gemeinen Formel Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel, etwa

in 3 bis 4 Stunden beendet. Dann wird die al· Zwischen-OR₂ 5 produkt gebildete Komplexverbindung in der üblichen

1 £ Weise, z. B. durch Zusetzen von Essigsäure, zersetzt,

/\V\ ³ der entstandene Niederschlag durch nitrieren entfernt

η I j und das Reduktionsprodukt aus dem Filtrat in an

sich bekannter Weise, z. B. durch Einengen und durch ^ ■/ ίο Fällen mit Wasser, isoliert.

Das erfindunisgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

HO

worin R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R₂ 15 Beispiell

Wasserstoff oder eine Acylgruppe von 1 bis 10 Kohlen-

ttoffatomen und R₃ Wasserstoff oder eine nieder- 28,12 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer

molekulare Alkyl-, Alkenyi- oder Alkinylgruppe Stickstoffatmosphäre bei 0⁰C unter lebhaftem Rühren bedeuten, durch selektive und stcreospezifsche Re- in 1330 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem duktion der 3-Ketogruppe von 3-Keto-Δ «-steroiden 20 Auflösen wird die Lösung mit dem Gemisch von der allgemeinen Formel 258 g Methyläthylpropylcarbinol und 370 ml abs.

Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt, und zwar OR₂ derart — innerhalb von etwa 30 Minuten —, daß die

R Temperatur des Reaktionsgemisches während der

\ ³ 25 Zugabe zwischen 0 und + 5⁰C bleiben soll. Nach

j 30 Minuten Rühren wird die auf diese Weise erhaltene

—' Lösung des Reduktionsmittels bei derselben Temperatur mit einer Lösung von 75 g 17.*-Äthinyl-19-nortestosteron in 1400 ml abs. Tetrahydrofuran 30 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 S'unden weitergerührt, dann werden der entstandene Komplex und der Überschuß des Reduktionsmittels bei O⁰C wobei die Substituenten R₁, R_a und R₃ die oben- durch Zugabe von 110 ml Wasser und dann 110 ml genannte Bedeutung haben, in einem Äther als Eisessig zersetzt. Der entstandene Niederschlag wird Lösungsmittel bei Temperaturen bis zu 25⁰C, wobei 35 abfiltriert und mit je 200 ml Tetrahydrofuran dreimal als Reduktionsmittel ein organische Gruppen ent- nachgewaschen. Das vereinigte Filtrat wird auf 300 ml haltendes komplexes Lithiumaluminiumhydrid ver- eingeengt (unterhalb von 5O⁰C), dann mit 15 1 Wasser wendet wird, in dem die substituierten Wasserstoff- unter lebhaftem Rühren verdünnt. Das ausgeschiedene atome durch tertiäre Carbinolgruppen substituiert kristalline Produkt wird nach weiterem 2stündigem sind; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 40 Rühren filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen mindestens eine der an das Carbinol-Kohlenstoff- und über Phosphorpentoxyd im Vakuum bis zum atom gebundenen Kohlenwasserstoffgruppen zwischen konstanten Gewicht getrocknet. Es werden auf diese 2 und 8 Kohlenstoffatome enthält. Weise 72,6 g 17*-Äthinyl-30,17ß-dihydroxy-östr-4-en

Die Reduktion mit diesen neuen Reduktionsmitteln erhalten, F. 137 bis 142⁰C; [λ]Γ ^ — 36" (Äthanol), wird in einem Äther als Lösungsmittel, wie in Tetra- 45 Dieses rohe Produkt kann zur Herstellung von hydrofuran oder in Diäthyläther, bei 25⁰C nicht über- 17&-Äthinyl-3/J,17/J-dihydroxy-östr-4-en-acetat in der schreitenden Temperaturen, vorteilhaft bei etwa 0° C üblichen Weise, z.B. durch Lösen in 780 ml abs. durchgeführt. Pyridin und Zusetzen von 523 ml Essigsäureanhydrid,

Das erfindungsgemäße Verfahren kann besonders acetyliert werden, wobe> man das erhaltene und in vorteilhaft zur Reduktion von 17*-Äthinyl-19-nor- 50 Benzollösung mit Aluminiumoxyd geklärte rohe testosteron bzw. dessen Acetat bei der Herstellung Diacetat aus dem Gemisch von 90% η-Hexan und von 17a-Äthinyl-3/i,17^-diacetoxy-östr-4-en ange- 10% Cyclohexan umkristallisiert. Das in dieser wendet werden, da in diesem Fall das erhaltene rohe Weise erhaltene Diacetat schmilzt bei 127,5⁼ C und Reduktionsprodukt, welches nach dem erfindungs- zeigt ein optisches Drehvermögen [x]f = — 74° gemäßen Verfahren in genügender Reinheit erhalten 55 (Chloroform),
wird, unmittelbar in bekannter Weise acetyliert und

aus dem rohen Acetylierungsprodukt durch ein ein- Beispiel 2

maliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von η-Hexan mit 5 bis 30%, vorteilhaft etwa 10%, Cyclo-

hexan ein reineä Endprodukt erhalten werden kann. 60 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Stickstoffatmosphäre in 443 ml abs. Tetrahydrofuran Verfahrens kann zweckmäßig derart erfolgen, daß bei 0⁰C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem man das in Tetrahydrofuran gelöste Lithiumaluminium- Auflösen wird das Gemisch von 66,1g Dimethylhydrid in einer Stickstoff atmosphäre bei etwa O⁰C äthylearbinol und 123 ml Tetrahydrofuran tropfenmit einer dreifach molaren Menge eines der obigen «j weise zugesetzt, derart, etwa in 30 Minuten, daß die Definition entsprechenden tertiären Carbinols versetzt Temperatur des Reaktionsgemisches dabei zwischen und dann zu der In dieser Weise erhaltenen Lösung 0 und + 5°C bleiben soll. Das Reaktionsgemisch des erfindungsgemäflen Reduktionsmittels das zu wird 30 Minuten weitergerührt, dann mit einer Lösung

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von 25 g 17«-Äthinyl-19-nortestosteron in 446 ml syrupartige Rückstand wird in 200 ml Tetrahydro-

abs. Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur ver- furan gelöst und die Lösung mit 5000 ml Wasser

setzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden weiter- verdünnt. Der erhaltene kristalline Niederschlag

gerührt, dann werdsn der entstandene Komplex und wird nach weiterem 4stündigem Rühren filtriert, mit

der Überschuß des Reduktionsmittels bei O⁰C durch 5 Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphor-

die Zugabe von 45 ml Wasser und 45 ml Eisessig zer- pentoxyd getrocknet. Es werden 24,02 g Diol erhalten,

setzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert F. 137 bis 141⁰C; [a]F = - 35° (Äthanol),
und mit je 100 ml Tetrahydrofuran dreimal gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden auf 200 ml eingeengt

und mit 5000 ml Wasser unter lebhaftem Rühren io B e i s ρ i e 1 5
verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wird

nach weiterem 2stündigem Rühren filtriert, mit 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer

Wasser gründlich gewaschen und über Phosphor- Stickstoffatmosphäre in 443 ml abs. Tetrahydrofuran

pentoxyd im Vakuum getrocknet. Es werden 24,1g bei 0°C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem

Diol erhalten, F. 136 bis 141°C; [«]? = — 33° 15 Auflösen wird das Gemisch von 97,7 g Meihyläthyl-

(Äthanol). butylcarbinol und 12.'·'.-nl abs. Tetrahydrofuran

tropfenweise derart zugesecz*, daß dabei die Tempera-

_B ■ · , , tür des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5⁰C

^p bleiben soll. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten

ao gerührt, dann wird die auf diese Weise erhaltene

9,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Lösung des Reduktionsmittels mit einer Lösung von

Stickstoffatmosphäre in 443 ml abs. Tetrahydrofuran 25 g 17Ä-Äthinyl-19-nortestosteron in 466 ml ab-

bei O⁰C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur versetz

Auflösen wird das Gemisch von 97,7 g Methyläthyl- Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden weitergerühr-,

isobutylcarbinol und 123ml abs. Tetrahydrofuran »5 dann bei 0°C mit 45ml Wasser und 45ml Eisess'-

tropfenweise zugesetzt, und zwar derart, daß dabei versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtrier

die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen und mit je 100 ml Tetrahydrofuran dreimal gewasche;

0 und 5°C bleiben soll. Das Reaktionsgemisch wird Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum unterha ^:>

45 Minuten weitergerührt, dann wird die auf diese von 5O⁰C zur Trockne verdampft Der syrupar;

Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels bei 30 Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran gel.

derselben Temperatur mit einer Lösung von 25 g und die Lösung mit 5000 ml Wasser verdünnt. i;\.

17A-Äthinyl-19-nortestosteron in 466 ml abs. Tetra- erhaltene kristalline Niederschlag wird nach weiter,:-,

hydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4stündigem Rühren filtriert, mit Wasser gründi .;■

3,5 Stunden weitergerührt, dann bei O⁰C mit 45 ml gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentc- . i

Wasser und 45 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene 35 getrocknet. Es werden 24 g Diol erhalten, F. 135 ms

Niederschlag wird filtriert und mit je 100 ml Tetra- 140°C; [*]? = — 33° (Äthanol),
hydrofuran dreimal gewaschen. Dit vereinigten Filtrate
werden unterhalb von 50⁰C im Vakuum zur Trockne

verdampft. Der syrupartige Rückstand wird in 200 ml B e i s ρ 1 e 1 6
abs Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 40

5000 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene kristalline 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in e er

Niederschlag wird nach weiterem 4stündigem Rühren Stickstoffatmosphäre in 443 ml abs. TetrahydrofuMn

filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und im bei 0^cC unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem

Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es Auflösen wird das Gemisch von 86g Methylätbvl-

v/erden 24,6 g Diol erhalten, F. 137 bis 141°C; 45 isopropyicarbinol und 123 ml abs. Tetrahydrofuran

[«]? = — 34° (Äthanol). tropfenweise derart zugesetzt, daß dabei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5° C bleiben soll. Nach 30 Minuten Rühren wird die auf diese

Beispiel 4 Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels bei

50 derselben Temperatur mit einer Lösung von 25 g

9,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer 17a-Ä'.hinyI-19-nortestosteron in 466 ml abs. Tetra-Stickstoffatmosphäre in 443 ml abs. Tetrahydrofuran hydrofuran versetzt. Das Reaktionsgerr.isch wird bei O⁰C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem 3,5 Stunden weitergerührt, dann bei 0°C mit 45 ml Auflösen wird das Gemisch von 106,7 g Methyl- Wasser und 45 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene äthylisoamylcarbinol und 123 ml abs. Tetrahydrofuran ss Niederschlag wird filtriert und mit je 100 ml Tetratropfenweise derart zugesetzt, daß dabei die Tempera- hydrofuran dreimal ge waschen. Die vereinigten Filtrate tür des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5° C werden auf 200 ml eingeengt und mit 5000 ml Wasser bleiben soll. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wird nach weitergerühri, dann wird die auf diese Weise erhaltene 2stündigem Rühren filtriert, mit Wasser gründlich Lösung des Reduktionsmittels bei derselben Tem- 60 gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd peraiur mit eiüer Lösung von 25 g 17,*-Äthinyl- getrocknet. Es werden 24 g Diol erhalten, F. 135 bis 19-nortestostefon in 460 ml abs. Tetrahydrofuran 139°C; [*]F = — 32° (Äthanol),
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden
weitergerühri und dann mit 45 ml Wasser und 45 ml

Eisessig versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird 65 B e i s ρ i e 1 7
filtriert und mit je 100 ml Tetrahydrofuran dreimal

gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unterhalb 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer

von SO⁰C im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Stickstoffatmosphäre in 177 ml abs. Tetrahydrofuran

bei 0°C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem Auflösen wird das Gemisch von 36,5 g 1-Hydroxy-1-äthyl-cyclohexan und 50 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise derart zugesetzt, daß dabei dieTemperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5⁰C bleiben soll. Nach 40 Minuten Rühren wird die auf diese Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels mit einer Lösung von 10 g 17«-Äthinyl-19-nortestosteron in 186 ml abs. Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden weitergerührt, dann bei O⁰C mit 14 ml Wasser und 14 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Tetrahydrofuran gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum, unterhalb von 50° C, zur Trockne verdampft. Der syrupartige Niederschlag wird in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2000 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wird nach 4stündigem Rühren filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es werden 9,5 g Diol erhalten, F. 135 bis 140⁰C; [x]f = - 35° (Äthanol).

Beispiel 8

35 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 1850 ml abs. Tetrahydrofuran bei OC unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem Auflösen wird das Gemisch von 245 g Dimethyläthylcarbinol und 500 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise derart zugesetzt, daß dabei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5"C bleiben soll. Nach 30 Minuten Rühren wird die auf diese Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels mit einer Lösung von 100 g 17^-Äthinyl-19-nortestosteron-acetat in 1850 ml Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden weitergerührt, dann bei 0^rC mit 138 ml Wasser und 138 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit je 300 ml Tetrahydrofuran dreimal gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unterhalb von 5O⁰C auf 400 ml eingeengt, dann unter lebhaftem Rühren mit 20 1 Wasser verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wird nach 2stündigam Rühren filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es werden 90 g 17A-Äthinyl-3/3-hydroxy-17\-acetoxyöstr-4-en erhalten, F. 176 bis 179^;C; [\)f = - 35= (Äthanol).

Dieses Monoacetat kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen in abs. Pyridin und Umsetzen bei Zimmertemperatur mit Essigsäureanhydrid, in das entsprechende 3/9,17,J-Diacetat übergeführt werden, wobei das erhaltene Reaktionsgemisch vorteilhaft in der im letzten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet wird. Aus 90 g Monoacetat werden auf diese Weise 64 g reines Diacetat erhalten. F. 128 C; [λ]? ^- - 74~ (Chloroform).

Beispiel 9

35 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 1850 ml abs. Tetrahydrofuran bei 0 C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem Auslösen wird das Gemisch von 312 g Melhylälhylpropylcarbinol und 500 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise derart zugesetzt, daß dabei die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und 5°C bleiben soll. Nach 30 Minuten Rühren wird die auf diese Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels mit einer Lösung von 100 g n-Äthinyl-^-nor-testo steron-acetat in 1850 ml Tetrahydrofuran bei derselben. Temperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden weitergerührt, dann bei O⁰C mit 138 ml Wasser und 138 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit je 300 ml Tetra hydrofuran dreimal gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unterhalb von 50⁰C auf 400 ml eingeengt, dann unter lebhaftem Rühren mit 201 Wasser verdünnt. Das erhaltene kristalline Produkt wird nach 2stündigem Rühren filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es werden 99 g 17 t-Äthinyl-S^-hydroxy-n^-acetoxy-östr^-en erhalten, F. 180 bis 182°C; [<x]F - - 37" (Äthanol).

Beispiel 10

*o 16,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 500 ml Tetrahydrofuran bei O⁰C unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem Auflöse" wird das Gemisch von 150 g Methyläthylpropylcarbinol und 500 ml Tetrahydrofuran tropfenweise

»5 zugesetzt, derart, etwa in 30 Minuten, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches dabei zwischen 0 und + S⁰C bleiben soll. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten weitergerührt, dann wird die auf diese Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels mit einer Lösung von 50 g 19-Nortestosteron in 500 ml abs. Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann bei O⁰C mit 65 ml Wasser und 65 ml Eisessig versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit je 150 ml Tetrahydrofuran dreimal gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 200 ml eingeengt, bei einer 50'C nicht überschreitenden Temperatur, und dann unter lebhaftem Rühren mit 10 1 Wasser verdünnt. Nach 2stündigem Rühren wird das aus- geschiedene kristalline Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Es werden 48 g 19-Nor-androst-4-en-3ß,nß-diol erhalten, F. 165 bis 17O⁰C.

Be i s ρ i e 1 11

17,4 g Lithiumaluminiumhydrid werden in einer

Stickstoffatmosphäre in 500 ml Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur unter lebhaftem Rühren gelöst. Nach dem Auflösen wird das Gemisch von 15.8g Methyläthylpropylcarbinol und 500 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise derart zugesetzt, daß dabei die Temperatur des Reaklionsgemisches zwischen 20 und 25^:C bleiben soll. Nach 30 Minuten Rühren wird die auf diese Weise erhaltene Lösung des Reduktionsmittels bei derselben Temperatur mit einer Lösung von 50 g Testosteron in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, dann bei 0"C mit 69 ml Wasser und 69 ml F.isessig versetzt. Der erhaltene Niederen schlag wird filtriert und mit je 150 ml Tetrahydrofuran dreimal gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei einer 50 C nicht überschreitenden Temperatur auf 200 ml eingeengt und dann nach lebhaftem Rühren mit 10 1 Wasser verdünnt. Nach 2stündigem Rühren 5^ wird das ausgeschiedene kristalline Produkt nitriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum iiher Phosphorpcntoxvil getrocknet. Ks werden 49 μ Aiulrosi-4-en-3/»'.l 7, .'-divil erhalten, l^:. 1(>3 bis Ido (.'.

209 619/190

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3/3-Hydroxy-'•'-steroiden der allgemeinen Formel

OR,

worin

R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe von 1 bis

10 Kohlenstoffatomen und

R, Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten, durch

•elektive und stereospezifische Reduktion der

3-Ketogruppe von 3-Keto-zJ⁴-steroiden der allgemeinen Formel

wobei die Substituenten R₁, R, und R₃ die obengenannte Bedeutung haben, in einem Äther als Lösungsmittel bei Temperaturen bis zu 25 C. wobei als Reduktionsmittel ein organische Gruppen enthaltendes komplexes Lithiumaluminiumhydnd verwendet wird, in dem die substituierten Wasserstoffatome durch tertiäre Carbinolgruppen substituiert sind, dadurchgekennzeichnr:. daß mindestens eine der an das Carbinol-Kohkustoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffgruppt ι zwischen 2 und 8 Kohlenstoffatome enthält.