DE1668687A1

DE1668687A1 - Neue 18-Methyl-5alpha-H-androstane

Info

Publication number: DE1668687A1
Application number: DE1968SC042018
Authority: DE
Inventors: Dr Berndt Hans Detlef; Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-02-24
Filing date: 1968-02-24
Publication date: 1971-09-02
Also published as: FI46724B; NL6902874A; CS151503B2; CH528492A; SE363321B; FI46722B; IL31653A; AT310961B; AT293635B; DK121553B; NL162082B; BR6906616D0; HU163799B; FR2002566A1; IE32652B1; BE728841A; US3812165A; GB1260398A; CH547270A; FI46722C

Description

Heue 18-Methjl-5^a-H-androstane

Die Erfindung "betrifft neiae 18-Iletlijl-5c£-H-anärDstan-Derivate der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und A-B die Grup-

OH, OR'

pierung -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -0 = CH- oder -CH-(

oder ein Acylrest) bedeuten.

-CH₂- (R= Wasserstoff

Als Acylrest R sollen die Säurereste der Säuren verstanden sein, die in der Steroidchemie bekannterweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Λ Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1-11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Undecylsäure, u.a. Selbstverständlich können diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher V/eise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure,· Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u.a.

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ÖGIIEEING AO - 2 -

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Me Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen erfolgt zweckmäßiger Weise aus einem lS-Methyl—^-androsten-J-on der Formel

worin E die obengenannte Bedeutung besitzt, indem man nach an sich bekannten Methoden, die 4-,5-ständige Doppelbindung reduziert, gewünschtenfalls anschließend in 1.2-Stellung dehydriert j gewünschtenfalls zusätzlich noch in 1-Stellung eine Methylgruppe einführt und Je nach der Bedeutung von E eine freie 17-Hydroxylgruppe acyliert oder eine 17-Acyl oxy gruppe verseift.

Die Ια-Hydroxylgruppe wird zweckmäßigerweise derart eingeführt, daß man nach üblichen Methoden an die Δ -Doppelbindung HO-HaI (Hai = ein Halogenatom), z. B. mittels N-Bromsuccinimid oder N-ChIoracetamid, anlagert und anschließend das 2-ständige Halogenatom reduktiv entfernt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man nach Epoxydierung der Δ -Doppelbindung den 1,2-ständigen Epoxyring, gegebenenfalls nach intermediärem

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^CHEIiIL¹G AG - 3 -

Schutz der 3-Ketogruppe, mit z. B. komplexen Metallhydride!!, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduktiv aufspaltet. Zwecks Vermeidung; des intermediären 3-Ketbnschutzes ist die Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak bevorzugt. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß bei der nachträglichen Veresterung der 17-Hydroxylgruppe die Ια-Hydroxylgruppe ebenfalls acyliert wird.

Die nach an sich bekannten Methoden durchführbare Reduktion der 4.5-ständigen Doppelbindung erfolgt zweckmaßigerweise mittels Lithium in flüssigem Ammoniak, weil hierbei eine maximale Ausbeute an gewünschter 5a-H-Verbindung erzielt wird. Das schließt jedoch nicht aus, daß die Reduktion der

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4.5-Doppelbindung auch durch Wasserstoffanlagerung in Gegenwart geeigneter Metallkatalyeatoren, wie z.B. Palladium,, vorzugsweise auf einem Träger wie Kohle niedergeschlagen, erreicht werden kann.

Die gewünaohtenfalls anschließende Dehydrierung in 1.2-Stellung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist, daß man zunächst in 2-Stellung ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, einführt und dieses anschließend in bekannter Weise, z.B. mittels Calciumcarbonat/Lithiumbromid in Dimethylformamid, als Halogenwasserstoff wieder abspaltet. Die Einführung der 1.2-Doppelbindung ist aber auch möglich mittels seleniger Säure oder Dicyano-dichlorbenzochinon oder mittels dafür bekannter mikrobiologischer Arbeitsmethoden.

Schließlich erfolgt auch die Einführung der 1-Methylgruppe nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgemein bekannt sind. Beispielsweise angeführt seien hier die Arbeitsmethoden gemäß DBP 1 022 764, DBP 1 117 113 und DBP 1 135 900.

Nach diesen Arbeitsvorschriften (vgl. auch Zeitschrift f. Naturforschung 19b, 944 1964 ) wird zunächst an die 1,2-ständige Doppelbindung Diazomethan angelagert. Dazu wird die entsprechende Δ -Verbindung z. B. in eine gekühlte ätherische DiazomethanlÖsung eingetragen, wobei sich die Substanz in der Geschwindigkeit wie die Umsetzung erfolgt löst. Nach längerem Stehen der Reaktionslösung, z.B. 20 - 60 Stunden, fällt dann die Pyrazolinv er bindung aus. _ 5 _

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Aus der so erhaltenen 1.2~Pyrazolinverbindung wird dann der Stickstoff unter Ausbilduns der letztlich gewünschten I-Methyl-Δ -Gruppierung abgespalten. Die Stickstoffabspaltung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die Pyrazolinoverbindung direkt einer thermischen Zersetzung, zweckmäßiger Welse im Hochvakuum, unterwerfen. Eine bevorzugte Ausführungsform ist, die umkristallisierte Pyrazolinverbindung bei einem Druck von etwa 0.01 bis 0.001 mm JO - 60 Minuten auf 200 - 260°C zu erhitzen. Aus der er-

•j
haltenen Schmelze wird die Δ -1-Methylverbindung schließlich durch z.B. Chromatographie an Al₃O, oder Silicagel isoliert und gereinigt. Eine weitere Methode zur Stickstoffabspaltung besteht darin, daß man sie in einem organischen Lösungs-. mittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, in Gegenwart eines Adsorptionsmittels in saurem Reaktions-Milieu z.B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchführt. Als Adsorptions-" mittel dienen die in der Adsorptionschromatographie üblichen

Adsorptionsmittel wie AIgO,, Kieselgel, Bleicherden u.a., die man, um das notwendige saure Reaktionsmilieu zu gewährleisten, vor der Umsetzung in bekannter Weise einer Säurebehandlung unterwirft.

Eine vorteilhafte Methode zur Stickstoffabspaltung besteht darin, daß man die 1.2-Pyrazolinverbindung mit einer organischen Base, wie insbesondere Chinolin, Isochinolln, Chinaldin, Collidin, Lutidin, N.N-Dimethylanilln, Anilin, und/oder deren Gemischen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie z.B. Tetralin oder Dekalin behandelt. Bei Verwendung hochsiedender Basen liegt die Reaktionstemperatur -& -

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über etwa 140 ⁰C vorzugsweise 170-240 ⁰C und bei Verwendung unter 140 ⁰C siedender Basen erfolgt; die Stickstoffabspaltung unter Druck bei vorzugsweise etwa 200 ⁰C. Bei allen Methoden erfolgt die Stickst off abspaltung vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Schutzgases, wie z.B. Stickstoff oder Argon, um die Bildung unerwünschter Zersetzungsprodukte zu vermeiden.

Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der 1-Methyl-Δ -Gruppierung besteht darin, daß man das primär erhaltene 17ß-Acyloxy-18-methyl-5crandrost-1-en-3-on gemäß DBP 1 154 467 über die 1-Hydroxy-2-halogenverbindung mittels reduktiver Eliminierung des 2-ständigen Halogens, z.B. mittels Zink.3taub in Alkohol oder mittels katalytischer Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Pd/CaCO^ und Natriumacetat und etwas Essigsäure, in das 1<*-Hydroxy~17ß-acyloxy-18-methyl-5^a~androstan-3-on überführt und dieses z.B. gemäß DBP 1 152 103 in 3~Stellung ketali3iert, die 1-Hydroxyverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Eisessig, Tetrahydrofuran-Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid u.a., mit Chromsäure oxydiert, die entstandene 1-Ketogruppe dann mit Methylmagnesiumhalogenid in üblicher V/eise umsetzt und das erhaltene Grignardprodukt einer Säurebehandlung, z.B. mit methanolischer Salz- oder Schwefelsäure, unterwirft, wobei die 3-Ketalgruppe hydrolysiert und gleichzeitig die 1-ständige Hydroxylgruppe zusammen mit einem 2-ständigen Wasserstoffatom unter Bildung einer Δ -Doppelbindung als Wasser abgespalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark anabol wirksame Substanzen, die aich insbesondere auch durch eine hohe Dissoziation

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der gewünschten anabolen Hauptwirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aufzeichnen, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der erfindurigagemäßen Verbindungen IV, VI und VII im Vergleich zu den bekannten Verbindungen I bis III zeigt. Die erfind ungsgeiaäße Verbindung V besitzt neben der ausgeprägten anabolen Wirkung zusätzlich eine starke androgene Wirkung. Die aufgeführten Vergleichsverüuche .wurden im üblichen Samenblasen- und Levator-ani-?est nach subcutaner Applikation des Wirkstoffes an der Ratte ermittelt.

Tabelle

Lfd. Substanz Nr.

Dosis ■ Organgew.(mg/kg/Körper-

rig/2 ie r/Tag gewicht

Levator-ani Samenblase

I	17ß~Prοpiony1oxy- 4~androsten-3~on	1.0	55	529
II	17ß-Aeetoxy-5a-an- drostan-3~on	1.0	51	401
III	17ß-Acetoxy-1-methyl- 5 oc-andr os t-1 -en-3-on	1.0	51	371
IV	17ß-Acetoxy-18-me- thyl-5^a-androstan- 3-on	1.0	51	284
V	17ß-Acetoxy-18-me- thyl-5^a-androst-1- en~3~on	1.0	70	500
VI	17ß~Acetoxy-1.18- dimethyl-5^0C-an- dr ost-1 -en-3"~on	1.0	50	132
VII	1cc-Hydroxy-17ß- acetoxy-1ö-iaethyl~ 5a-ancr ostan-3-on	1.0	52	248

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Im medizinischen Gebrauch können die erfindungscemäßen . Verbindungen als oral applizierbare Arzneimittel oder als , Spritzpräparate angewandt werden.

Zur Herstellung oral anwendbarer · Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen und Geschmackskorregentien verarbeitet und₌ dann in die letztlieh gewünschte Darreichungsform, wie z.B. Tabletten* Dragees, Pulver, Kapseln p.a., gebracht.

Die Herstellung der Spritzpräparate erfolgt durch Lösen des Wirkstoffes in vorzugsweise ölen* wie insbesondere"Sesamöl oder Rizinusöl, nach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden. Gewünsehtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch Verdünnungsmittel bzw, Lösungsvermittler, wie z.B. Benzylbenzoat, zugesetzt werden. Die Lösungen werden dann unter sterilen Bedingungen in z.B. 1-bis 2Till Ampullen abgefüllt.

Geeignetes Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungs-· geraäßen Verbindungen ist, wie bereits oben gesagt, I7ß-Hydroxy-IS-methyl-^-androsten-^-on und dessen 17-Ester. Die racemische Form des Ausgangsproduktes ist bekannt (entspr. J,Med«Chem. 10,446(1967), sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer optisch aktiven Form vorliegen, erfolgt deren Herstellung aus dem entsprechenden optisch aktiven Ausgangeprodukt, das z.B. wie folgt erhalten werden kanni ν

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5 g 17-Acetoxy-18-methyl-5(iO)~östren~3-on (IV 145-146 ⁰G; hergestellt aus 3-Methoxy-17J-acetoxy-l8-methyl-1.3.5(10).8.14-östrapentaen durch katalytisch?« Hydrierung der Δ^, Birch-Reduktion und anschließender 17ß-Acetylierung zur entsprechenden 3-Methoxy-A²*⁵^¹°^-i7ß-acetüxy-V"erbindung vom Schmelzpunkt 136.5-139 ⁰O und 3-Enolätherspaltung, werden in 50 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser mit 0.5 g Natriumborhydrid- 30 Minuten bei Raumtemperatur reduziert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2^H₂SO, schwach angesäuert, die Substanz in Eiswasser gefällt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet·. Das Rohprodukt wird an etwa 500 g neutralem Aluminiumoxid mit Hilfe der Gradientenchromatographie (Hexan-20^ Essigester) aufgetrennt in 17ß-Acetoxy-10-methyl-5(1.0)-östren-3ß-ol (nach einmaliger Umkristallisation. aus Hexan-Aceton: F. 103-104 °C) und i^ß-Äcetoxy-IS-methyl-5(10)-östren-^ -öl (nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton; F. 103.5-105 ⁰G).

10 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-5(iO)-Östren-3 -öl in 70 ml 1.2-Di-. methoxyäthan gelöst werden zu einer Suspension aus 50 ml abs. Äther, TO ml Methylenjodid und 10 g Zink~Kupfer-Baar (E.LeGoff, J.-Org.Chem. £9,2048/1964) zugetropft. Man destilliert 2 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit 250 ml Chloroform und 50 ml Methanol und filtriert- schließlich nicht gelöstes Metall ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, wäßriger Fatriumthiosulfatlösung ,und ..Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.. Der Rückstand wird aus Diisopropylather umkri3.talll3ier,t. Man erhält so B.8 ^g 17ß-Acetoxy-T8~jnethyl-5.10ßmethylen-5ß-östran-3ß-Ql, F. 131-131-5 ⁰C.

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In 25 ml Aceton werden 220 mg i7ß-Acetoxy~T8-raethyl~5. 10ß~ methylen-5ß-Ö3tran»j53-ol niit 0.5 ml Oxydationslösung nach= Jones (267 g CrO₁₅, 2^0 ml konz. Schwefel"säure, mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt) 5 Minuten bei Raumtemperatur oxydiert. Man fällt in Eiswasser, nimmt den enstandenen Niederschlag in Chloroform auf und wäscht die abgetrennte organische Phase mit wäßriger Natriumbicarbonatiösung und VJasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung, bis zur Trockne eingeengt» Man erhält so j500 mg I7ß-Acetoxy~ i8-methyl-5.10ß-methylen-Sß-östran-JJ-on, P, Ui -144°C. Soll zur Herstellung der Verfahrensprodukte ein Ausgangsprodukt, mit einer 1'7-ständigen. freien Hydroxylgruppe ν er· wendet werden, wird die 17ß-Acetoxygruppe des I7ß-Acetoxy-18-methyl*5.103-methylen-5ß-östran-^-on in üblicher Weise zur iTß-Hydroxylgruppe verseift.

Das in erster Stufe entstandene Zwischenprodukt I7ß-Acetoxyi8-methyl-5(/lO)-ö3tren-^a-ol kann noch in an sich bekannter Weise in 17ß-Acetoxy»18-methyl-5(10)-östren-jJß«ol umgewandelt werden und geht somit nicht für die Herstellung der letztlich gewünschten Ausgangsprodukte verlorens 2 g i7ß-Acetoxy-i8-methyl-5(10)-östren-2a-ol werden in 30 ml abs. Pyrldin gelöst und unter. Eiskühlung mit 3 ml Methansulfoohlorid versetzt. Man läßt die Lösung etwa 16 Stunden bei O⁰Cstehen, fSllt dann in Eiswasser, rührt noch 1 Stunde nach und setzt T9Ö mX eiskalte Sn-H₂SOj^ zu und destilliert den entstandenen Niederschlag ab. Nach dem Waschen mit Wasser wird dieser in Benzol gelöst und die mit wäßriger Natriumhydrogenoarbonatiößung und Wasser neutral gewaschene und über ^j₁..

Aß ' - 1Ή

Natriumsulfat getrocknete p.enzullö;5ung wird schließlich zur Trock ne eingedampft. Der Hüekstand v/ird auu Isopropyläther unkristalli

Da» so erhaltene 3a-Kesyloxy-i7ß-aeetoxy~td-me-thyl-5(iO)-östren · (2.5 g; P. 145-146 °C) und 4 g Tetraäthylammoniumformiat werden in 100 nl abs. Aceton etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 500 ml Benzol wird die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand erhält man ein Öl, das aus 3ß-Formyl-oxy-17ßacetoxy-18-methyl-!?(iO)-östren und einem Diengemisch besteht. Dieses Gemisch wird in 200 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogenearbonatlösung versetzt und 30 Minuten in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Han engt die Lösung dann auf das halbe Volumen ein, fällt in Eiswasser, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und nimmt diesen in Methylenchlorid auf. Die mit Wasser neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösting wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird schließlich an 250 g Kieselgel mit Hilfe der Gradientenchromatographie (Hexan-20$-Aceton) aufgetrennt. Han erhält so weiteres 17ß-Acetoxy-18-methyl-5(.1'O)-östren-3ß-ol, F. IO3-IO4 °0. 300 mg iTß-Aeetoxy-ie-methyl^. 10ßmethylen-5ß-östran-3-on' werden in 30 ml Essigsäure/konz. Salzsäure (3.:2) 1 Stunde auf άέπ Dampfbad auf ca. 70- erwärmt» Man fällt anschließend in Eiöwässer und extrahiert mit Methylenchlorid, Die mit v/äßrige'r Satriuiohydro^encarbonatlösurig uiid Wasser neutral gewaschene, über Natriuiasiiifat getrocknetre -Organische Phase wird zur Trockne" eingedampft« iier verbleibende Rückstand Wird in 20 ml

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Methanol gelost, 3 ml Wasser und 1ÜÜ mg Kaliumcarbonat hinzugefügt und diese Lösung wird dann 90 Minuten in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Danach wird, auf das halbe VoIumeneingeengt und in Eiswasser gefällt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenextrakte werden mit V/asser neu- . tral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther urakristallisiert. Man erhält so 206 ng 17ß-Hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-on, F. 175/176.5-177.5 ⁰C; UV (Methanol):^ε ₂^₀ = 16 300.

100 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-on v/erden mit 0.4 ml abs-.-W'..·, Pyridin und 0.2 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Danach wird die Reaktionslösung im \rakuurn bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 98 mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-4-androsten-3-on, F. 114-116 ⁰C; UV (Methanol):" c_UQ = 15 900.

100 mg 17ß-Hydroxy-T8-methyl-4-androsten-3-on werden mit Propionsäureanhydrid verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 85 mg 17ß-Propionyloxy-18-methyl-4^androsten-3-on, P. 119~ * 120 ⁰C (aus Diisopropylather); UV (Methanol): t₂,_Q = 15 800.

™ 100 mg 17ß-Hydroxy-18-inethyl-4-androsten-3-ori v/erden in 0.4 ml abs, Pyridin gelösi; und mit 0.2 ml n-Heptylsäureanhydrid versetzt. Nach 24-stün(jig_em stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gefällt und mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Itherlösung-wlrd nacheinander mit In-HGI-Lösung, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gev/aschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17ß~Heptanoyloxy-1ö-methyl-4-androsten-3-on als Öl; UV (Methanol):

^ε24Ο = ^{15 200}· ■■■■*." ■-■&■-

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Beispiel 1 ■

Zur Lösung von 1500 ml flüssigem Ammoniak und 4.5 g Lithium wird bei -70 ⁰C die Lösung von 15 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-4~-androsten-3-on in 200 ml abs. Ather/abs. Dioxan (1:1) zugetropft. Man rührt weitere 30 Minuten bei -70 ⁰C, gibt dann innerhalb von 30 Minuten .30 g festes Ammoniumchlorid zu, bis die blaue Farbe verschwunden ist und läßt Ammoniak verdampfen. Fach Zugsfoe von 500 ml Äther wird die Lösung nacheinander mit In-HOl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel adsorbiert und nach Gradientenelution (Hexan/Aceton-10%) erhält man 9 g 17ß--^cetoxy-18-methyl-5a-androstaii-5-on, das nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 158.5 159.5 °C schmilzt.

Beispiel 2

1.5 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on werden in 20 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 3 nil Wässer und I.5 g Kaliumcarbonat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Man fällt anschließend in Eiswasser und filtriert den entstandenen Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und bei 60 ⁰C im Vakuum getrocknet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 1.02 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 171/171.5 -172 ⁰C

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Beispiel 3 .

305 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-aiidrostan-3-on erwärmt man zusammen mit 1.5 ml abs. Pyridin und 0*61 ml Propionsäureanhydrid 90 Minuten auf dem Dampfbad. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird nacheinander mit In-HCl, Wasser, wäßriger Natriuinhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan/Aceton umkristallisiert„ Man erhält so 270 mg 17ß-Propionyloxy-18-methyl-5a-andrOstan-3-on vom Schmelzpunkt 14-1/14-1.5 - 14-2.5 ⁰C.

Beispiel 4-

100 mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-androstan-3-on werden-in 0.4· ml abs. Pyridin gelöst und mit 0.2 ml n-Heptylsäureanhydrid versetzt. Nach 24~stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Re akt ions gemisch mit Eiswasser gefällt und mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherlösung wird nacheinander mit In-HCl-Lösung, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 120 mg 17ß-Heptanoyloxy-18-methyl-5a-androstan-3-on als öl.

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Beispiel 5 .

23 ε i^ß-Acetoxy-lB-methyl-^a-aiicLrostan-J-on werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 15 Minuten mit 3-35 ml Brom in 35 ml Eisessig versetzt* Man rührt 10 Minuten nach und füllt das Reaktionsprodukt in Eiswasser. Die Substanz wird in Methylenchiorid aufgenommen und die Lösung nacheinander mit wäß- ^tfiger Natriumhydrοgenearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt in 200 ml Dimethylformamid mit 10 mg Calciumcarbonat und 5*8 E Lithiumbromid 5 Stunden bei 115 ⁰G unter Stickstoff gerührt. Man fällt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, säuert die Lösung mit 2n-HCl an und extrahiert die Substanz mit Methylenchlorid* Man wäscht"die Lösung nacheinander mit wäßriger NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Verdampfungsrückstand wird an 1 kg Kieselgel adsorbiert. Nach Gradientenchromatographie mit Kethylenchlorid/2/έ Methanol erhält man 14 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on; F. 128/129 130.5 ⁰C; UV (Methanol): C₂₂₉= 10 5OO. ■

Beispiel 6 .

10 g lVß-Acetoxy-lB-methyl^ti-androst-l-en-^-on werden in 180 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 18 ml Wasser und 12.5 S Kaliumcarbonat versetzt und 90 -Minuten unter Rückfluß und Stickstoff gekocht. Man fällt die Substanz langsam in Eiswasser, filtriert sie ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und kristallisiert das

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erhaltene ^ß^Hydroxy-lS-methyl^a-^dPos^-l-e^-^-on aus Hexan/ Diäthyläther um: K₁ = 7*8 g; F. 14-7/148 - 149 ⁰C; TJV (Methanol) : - 9850.

Beispiel 7

Analog Beispiel 3 wird 1 g 17ß-Hydroxy-18-nethyl-5a-androst-l-en-3-on mit Proplonsäureanhydrid verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 670 mg 17ß-Propionyloxy-18-methyl-5a-an.drostl-en-3-on; F. 113 - 115 °C (aus Hexan/Mäthyläther) : UV (Methanol): ^{= 10}

Beispiel 8

100 mg ^ß-Hydroxy-lS-methyl-^a-androst-l-en-J-on werden in 0.4-ml abs. Pyridin mit 0.2 ml n-Heptylsäureanhydrid 16 Stunden bei Haumtemperatur verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhältman 115 mg 17ß-Heptanoyloxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on als öl. UV (Methanol):

Beispiel 9

7·9 g 17ß--Ä-cetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on werdenin 316 ml Moxan.gelöst und mit 79 ml Wasser, 7·9 g N-Bromsuccinimid und 7.9 ml 70-proz. Perchlorsäure versetzt. Man rührt die Lösung 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und fällt die Substanz in Eiswasser/ Natriumhydrogencarbonat. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiext und die Lösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

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GCIIERING AG - 1? -

und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Kristallisation aus Hexan/Aceton erhält man 6.3 g 2-Brom-la-hydroxy-17ß--acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on; F. 224 - 225 ⁰C (Zersetzung).

Die Lösung von 6 g 2-Brom-la-hydroxy-17ß-aeetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on in 400 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1:1) wird mit 2.6 g Natriumacetat 1.8 ml Eisessig und 600 mg Palladium auf Calciumcarbonat (10% Pd) versetzt und in einem Hydriergefäß solange unter Wasserstoff geschüttelt,, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum weitgehend ein und fällt das Reaktionsprodukt in Eiswasser. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Adsorption an 300 g Kieselgel und Gradientenslution mit Hexan/ 10% Aceton erhält man 3.4 g lcc-Hydroxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on. F. 193*5 - 194.5 °C (aus Hexan/Aceton).

Beispiel 10

1.5 g la-Hydroxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on, 75 ml abs. Benzol, 4.5 ml Ithylenglykol und 37·5 mg p-Toluolsulfonsäure werden 5 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff, Rühren und Wasserabscheidung erhitzt. Die Benzolphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1.7 g rohes 3i3-Äthylendioxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5ot-ändrostan-la-ol, das als Rohprodukt in 38 ml Aceton mit 1.4 ml ChromsäureIosung (ChromsäurelÖsung: 267 6 Chromtrioxid,

■■- 18 -

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230 ml kcmz. Schwefelsäure mit Wasser auf 1000 ml auffüllen) 5 Minuten "bei 10° oxydiert wird. Man rührt die Oxydati ons lösung in Eiswasser ein, nimmt den Niederschlag in Methylenchlorid auf und wäscht die Methylenchloridlösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das verbleibende rohe 3..3-Ä'thylendioxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-l-on Q..65 g) wird in 115 ml abs. Benzol gelost und bei Raumtemperatur in eine Grignardlösung - hergestellt aus 2.62 g Magnesiumspänen, 50 ml abs. Diäthyläther und 7.35 ml Methyljodid - getropft. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol- ' lösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand (1.7 g) wird in 100 ml Methanol mit 1? ml 8 volumenprozentiger Schwefelsäure 35 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann in Eiswasser, das Natriumcarbonat enthält, eingerührt, die Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml abs. Pyridin. und 5 ml Acetanhydrid 17 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert, dann wieder in Eiswasser gefällt und der Niederschlag in Diäthyläther aufgenommen. Man wäscht die Ätherlösung nacheinander mit In-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampf en des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an 100 g .

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3CHEEIMG AG - 19 -

Kieselgel adsorbiert. Burch Gradientenelution mit Hexan/ 1O%-Aceton erhält man 855 ^S' 17ß~Acetöxy-1.18-dimethyl-3a-androstl-en-3-on, F. IC? - 110 ⁰C (aus Hexan/Aceton); UV (Methanol):

^{= 1}^ °⁰⁰· '

Beispiel 11 ^:

3g 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on werden in 300 ml ätherische Diazomethanlösung, hergestellt durch Zersetzung von 50 g Nitrosomethylharnstöff, eingetragen. Nach 3 Tagen Stehen bei Raumtemperatur zerstört man überschüssiges Diazomethan mit etwas Essigsäure und engt die Lösung zur Trockne ein. Das erhaltene rohe 17ß-Hydroxy-18-methyl-5oc-androstano/2.1a-c7-2^t-pyrazolino-3-on wird in 50 ml Chinolin 30 Hinuten auf 170 erhitzt. Man nimmt das jReaktionsprodukt in Äther auf* wäscht die Xtherlösung nacheinander mit 4n-HGl, Wasser, wäßriger NatriumhydrogencarbonatlÖsung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt eie zur Trockne ein. Der Verdampfungsrückstand wird mit 12 ml abs. Pyridin und 6 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Baumtemperatur acetyliert. Man fällt das Reaktionsprodukt in Eiswasser, nimmt die Substanz in Methylenchlorid auf und wäseht die Methylenchloridlösung nachein-'ander mit In-HCl, Wasser, wäßriger Nstriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das LÖsungs.-mittel verdampft und der Rückstand an 300 g Kieselgel adsorbiert. Nach Gradientenelution mit Hexan/ 10%-Aceton erhält man 310 mg ^ß-Acetoxy-l.ie-dimethyl-ßcc-androst-l-en^-on, F. 106 - 109 ⁰C (aus Hexan/Aceton) ; UV (Methanol): ε_2/1_₂ = 12 900.

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Beispiel 12

500 mg lyß-Acetoxy-l.lC-diinethyl-iJa-androEt-l-en-J-on werden in 150 ml Methanol und 3 ml V/asser mit 700 mg Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser gefällt, abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Hexan/Diäthyläther erhält man, 320 mg 17ß-Hydroxy-1.16-dimethyl-5a-androst-l-en-3-on, F. I58 159 °C; UV (Methanol): C₃₄₅ = 13 200.

Beispiel 13

300 mg 17ß-Hydroxy-1.18-dimethyl-5a-androst-l-en-3-on werden in 10 ml abs. Pyridin mit 5 ml Propionsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur verestert. Nach Fällung des Reaktionsproduktes mit Eiswasser wird die Substanz mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit In-HCl, Wasser, wäßriger IJatriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, liach dem Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Lösungsmittel und erhält 17-Propionyloxy-1.18-dimethyl-5a-androst-l-en-3-on als öl; TJV (Methanol) ~ 12 7OO·

Beispiel 14

Analog Beispiel 4 werden 100 mg 17ß-Hydroxy-1.18-dimethyl-5<x-an~ drost-l-en-3-on mit n-Heptylsäure verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 125 mg 17ß-Heptanoyloxy-1.18-dimethyl-5aandrost-l-en-3-on als Öl. UV (Methanol): £₂42 ^{= 12 00}°*

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SCHERIiIG AG - 21 -

Beispiel 15

Unter Eiskühlung läßt man zu 18.5 S
drostan-3-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran die Lösung von 2.72 ml Brom in 29 ml Eisessig innerhalb von 15 Hinuten tropfen. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 15.6 g 2<x-Brom-17ß-acetoxy~18-methyl-5a-androstan-3-on; F. 182 - 183 ⁰C

Eine Mischung aus 15.6 g 2a-Brom-17ß-acetoxy-18-methyl-5oc-androstan-3-on, 200 ml Dimethylformamid, 6.75 g Calciumcarbonat und 3.93 g Lithiumbromid wird unter Stickstoff 5 Stunden auf 115 °C erhitzt. Man fällt das Reaktionsprodukt danach in Eiswasser, säuert die Lösung mit 2n-HCl an und extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 9·8 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-5<x-androst-l-en-3-on; F. 129 - 130 ⁰C; XIV (Methanol): ^ε229 ^{= 10}

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SGHERlIIG AG - 22 -

Beispiel 16

3.5 S 17ß-Acetoxy-18-methyl-5oc-androst-l-en-3-on werden in GO ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 1 ml 10/Siger wäßriger Natronlauge und 4- ml 30/wiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Nach 10 Hinuten "bei 0° fällt man das Reaktionsprodukt in Eiswasser, filtriert den entstandenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 50 °C· Nach Kristallisation aus Diisopropylather erhält man 3·3 S 17ß-Acetoxy-la,2aepoxy-18-methyl-5o£-androstan-3-on, F. 157 - 158 C.

In 50 ml flüssigem Ammoniak v/erden 45 mg Lithium gelöst. Zu diese Lösung läßt man 200 mg 17ß-Acetoxy-la,2a-epoxy-18-methyl-5a-an-. drostan-3-on in 5 ml Tetrahydrofuran tropfen. Nach 30 Hinuten bei -70 ⁰C wird bis zur Entfärbung der Lösung langsam festes Ammoniumchlorid zugegeben. Danach läßt man das Ammoniak verdampfen, nimmt die Substanz in Äther auf und wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie über natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/ Aceton erhält man 50 mg Ια,17ß-Dihydroxy-18-methyl-5a-androstan-3-on, F. 205 - 209 ⁰C

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Claims

SGlIERIKG AG . - 23 -

Patentansprüche

1) Verbindungen der al !gerne inen Formel

OR

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und A-B

die Gruppierung -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C = CH-oder -CH-i (R¹ = Wasserstoff oder ein Acylrest) bedeuten.

2) i7ß-Hydroxy-i8-methyl-5a-androstan-j5-on

4) ^ß-Propionyloxy-iS-methyl-Sa-androstan-J-on

5) i7ß-Heptanoyloxy-i8-rnethyl-5a-androstan-j5-on

6) ^ß-Hydroxy-iS-inethyl-Sa-androst-i-en-^-on

7) i7ß-Acetoxy-i8-raethyl-5a-androst-1-en-3-on 8)

S^n

ι O/i

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»*-rt. - =. ι /.tt. - :»,.t &atz3 cits ■•.^Ji.TuiisJSaee, V. 4. ö-lSi?-⁵

SCHERING AG ]

9) 1γβ-Heptanoyloxy-18-methy1-5a-androst-1-en-2-on

10) I7ß-Hydroxy-1. i8-d£methyl-5a-androst-1-en-;5-on

11) I7ß-Acetoxy-1. le-dilmethyl-Sa-androst-i-en-^-on

12) I7ß-Propionyloxy-1 ,|i8-di

I7ß-Heptanoyloxy-1 i

14) la-Hydroxy-^ß-acetbxy-IO-methyl-^a-androstan-ji-on

15) lcc,17ß-Dihydroxy-l|-methyl-5a-androstaii-3-on

16) Arzneimittel auf Bgsis der Verbindungen gemqß A.nspnicii 1-15.

17) Verfahren zur Herstellung neuer i8-Methyl-5a-H-androstan-

derivate der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und Λ-Β

I CH₃ OR'

die Gruppierung -CHa-CH₂-, -CH=CH-, -O = CH-oder -CH-(R¹ - Wasserstoff o<|er ein Acylrest) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daßjjman in an sich bekannter Weise die

4.5-ständige Doppelbindung eines i8-Methyl-4-androsten- 3-ons der allgemeinen Formel

10(9836/U27 -^_0RlG^t

COHERING AG - 25 -

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, redu-ziert, gev.uinschtenfalls anschließend in 1.2-Stellung dehydriert und gevainschtenfalls zusätzlich noch in 1-Stellung eine Methylgruppe einführt und je nach der Bedeutung von R eine freie 17-Hydroxygruppe acyliert oder eine 17-AcSJ-IoXJgI¹UpPe verseift.

18) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1

OR·
mit A-B in der Bedeutung einer -GH-CHp-Gruppierung, dadurch gekennzeichnet, daß man an die Doppelbindung des Δ -Primärproduktes gemäß Anspruch 16 in an sich bekannter Weise HO.Hai (Hai = ein Halogenatom) anlagert, dann das 2-ständige

Halogenatom reduktiv eleminiert, oder daß man die Δ -Doppelbindung epoxidiert und dann den 1,2-Epoxydring - gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 5-Ketogruppe - reduktiv aufspaltet, und gewünschtenfalls abschließend die la-Hydroxylgruppe - gegebenenfalls gemeinsam mit einer freien 17-Hydrosrylgruppe - acyliert. .

19) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Aufspaltung des 1,2-Epoxydringes in fLässigem

SOIIERING- AG - 26 -

Ammoniak mit Lithium, durchführt. . . ■ η7 ·'ι^ν">

20) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4,5-ständige Doppelbindung mit Lithium in rflüssigem Ammoniak reduziert. . ■;.....- ;,

21) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, -daß man die Einführung der 1,2-ständigen Doppelbindung mittels ilalogenierung, vorzugsweise/Stornierung in 2-Stellung und anschließender Halogenwasserstoffabspaltung, oder mittels seleniger Säure bewirkt.

22) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Einführung einer 1-Methylgruppe die in 1,2-Stellung ungesättigte Verbindung in an sich bekannter Weise mit Diazomethan behandelt und aus der entstandenen 1,2-Pyrazolin-Verbindung in an sich bekannter Weise Stickstoff abspaltet.

23) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Stickstoffabspaltung die Pyrazolinverbindung einer thermischen Behandlung, vorzugsweise im Hochvakuum,unterwirft, oder in einem organischen Lösungsmittel mit Adsorptionsmitteln in saurem Reaktionsmilieu oder mit einer organischen Base bei erhöhter Reaktionstemperatur behandelt.

ORIiW-M- ti-'/Sr-SGiS

iSCUEHIKG AG - 2? -

24) Verfahren r-ach Anspruch 17, dadurch Gekennzeichnet, daß man zur Einführung einer zusätzlichen 1-Ilethyl gruppe das entsprechende Δ -3-Keto-steroid zunächst in die 1-Hydroxy-2-chlor-"bzw. -bromverbindung überführt, dann das 2-ständige Halogen reduktiv eliminiert, die 3-Eetogruppe kotalisiert und die 1-Hydroxylgruppe oxydiert, die erhaltene 1-Ketoverbindung mit einem Hethylmagnesiumhalogenid nach Grignard ucinetzt und das Umsetzungsprodukt schließlich einer Säurebehandlung unterwirft.

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BAD ORIGINAL