DE1079040B - Verfahren zur Herstellung stark androgen und anabol wirksamer ?-ungesaettigter 3, 17-Diole der Androstan-bzw. 19-Norandrostanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung stark androgen und anabol wirksamer A'-ungesättigter 3,17-Diole der Androstan-bzw. 19-Norandrostanreihe A'-ungesättigte 3,17-Diole der Androstan- bzw. 19-iNorandrostanreihe von der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, Acyl oder Alkyl und R4 Wasserstoff, Acyl oder Alkyl bedeuten, sind bisher nicht be- schrieben.
• Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen aus den entsprechenden Ketoverbindungen, insbesondere den A1,17-01-3-onen, der gleichen Reihen durch Reduktion ihrer Ketogruppen nach den zur Reduktion, insbesondere a,ß-ungesätti,-ter Ketone zu der entsprechenden a,ß-un,-,(#sättigten Alkoholgruppe gebräuchlichen Methoden und gegebenenfalls anschließende Verseifung, Acylierung oder Alkylierung der im Reduktionsprodukt vorliegenden Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise erhalten kann.
• Als solche Reduktionsmethoden seien beispielsweise genannt die Reduktion nach Meerwein-Ponndorf mittels Aluminiumalkoholaten, die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid oder mittels Natriumborhydrid oder auch mittels Aluminiumalkylen wie Aluminiumtriisohutyl bzw. Aluminiumdiisobutyl. Die Wahl des Reduktionsmittels hängt im Einzelfa-Ile davon ab, ob man Wert darauf legt, eine im Ausgangsstoff in veresterter Form vorliegende 17ständige Hydroxylgruppe in diesem Zustande zu belassen. Wo dies nicht zutrifft, wird man die 17ständige Hydroxylgruppe nach der Reduktion in an sich bekannter Weise aus der veresterten Form freisetzen und gegebenenfalls anschließend gleichzeitig mit der bei der Reduktion neu gebildeten 3 ständigen Hydroxylgruppe erneut verestern bzw. veräthern, um die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte gemäß obiger Formel zu erhalten.
• Die Verfahrensprodukte zeigen starke androgene und anabole Wirksamkeit. Das war nicht zu erwarten, da die Reduktion der analogen A4-3-Ketone zu den entsprechenden analogen *A4-3,17-Diolen mit einer Ab- schwächung der androgenen Wirksamkeit auf ein Drittel verbunden ist (Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 71, S. 198 [1935]) und da - von einer androgenen Wirksamkeit des A4-Androsten-3,17-diol-diacetats nichts bekannt war. Es ist vielmehr überraschend, daß die Produkte des vorliegenden Verfahrens im Vergleich zu seinen Ausgangsstoffen eine Verstärkung der androgenen Wirksamkeit und gleichzeitig eine starke anabole Wirksamkeit aufweisen.
• Die zum Teil noch nicht beschriebenen Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens sind', wie die nachfolgenden Beispiele zeigen, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhältlich. Beispiel 1 55Omg A'-Androsten-17ß-ol-3-c>n werden in 40nil Methanol gelöst und dazu 76 mg 'Natriumborhydrid gegeben. Diese Lösung wird bei Zimmerternperatur 3Stunden unter Stickstoff aufbewahrt und dann in schwach essigsaures Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. A-Androsten-3,17 ß-diol schmilzt bei 152 bis 154' C. T-TV: e205=850. Beispiel 2 300 mg A'-Androsten-3,17 fl-diol aus Beispiel 1, 1,2 ml Pyridin und 0,6 ml Essigsäureanhydrid werden 11/2 Stunden auf 100' C erhitzt und dann in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. A'-Androsten-3,17fl-diol-diacetat schmilzt bei 119 bis 120' C- UV: e204=920.
• Beispiel 3 15Omg 17a-Methyl-A1-androsten-17ß-ol-3-on werden in 11 ml Methanol gelöst und dazu 20- mg Natriumborhydrid gegeben. Diese Lösung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherische Phase mit Natriumhydrogenearbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. 17a-Methvl-A1-androsten-3,17ß-diol schmilzt bei 206 bis 208' d. UV- e20.5=1330.
• Beispiel 4 600 mg 17 a-Methyl-A1-androsten-3,17 fl-diol werden in 1,2 ml absolutem Pyridin und 2,4 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 70 Stunden unter Stickstoff auf 75' C erhitzt. Danach wird die Lösung in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus 8011/o Methanol umkristallisiert. 17a-Methyl-A1-androsten-3,17ß-diol-diacetat schmilzt bei 108,5 bis 111 15' C- 'JV - e204 = 800. Beispiel 5 273mg A'-Androsten-3,17ß-diol werden in 1,lml absolutem Pyridin und 1,1 ml Buttersäurcanhydrid 90 Minuten auf 125' C erhitzt und dann in Eiswasser eingerührt. Es wird mit Äther extrahiert und die ätherische Phase mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers wird das erhaltene Öl einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es wird aus Methanol umkristallisiert. A'-Androsten-3,17 fldiol-dibutyrat schmilzt bei 69,5 bis 70,50 C. T-TV: -'204 8215.
• Beispiel 6 1 g A'-Androsten-17 fl-ol-3-on werden in 4 ml absolutein Pyridin und 2 ml Onanthsäureanhydrid 90 Minuten auf 125' C erhitzt Danach wird 0,1 ml Wasser zugegeben und eine Stunde auf 100' C erhitzt. Nach einer Wasserdampfdestillation wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase zur Trockne eingedampft. Das erhaltene ölige Al-Androsten-17fl-ol-3-on-17-önanthat (UV: '-230=9670), 833 mg, wird in 25 ml Methanol mit 79 mg Natriumborhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufbewahrt und dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Es wird aus Methanol umkristallisiert. A'-Amdrosten-3,17ß-diol-17-önanthat schmilzt bei 93'C. UV: 8205=1000. Beispiel 7 1,2 g 19-Norandrostan-17fl-ol-3-on (Schmelzpunkt 135' C) werden in 13 ml Eisessig gelöst; dazu wird 1 Tropfen Bromwasserstoffsäure in Eisessig zugegeben. Es werden 608 mg Brom in 3,1 ml Eisessigunter Rühren zugetropft. Nach Beendigung der Bromzugabe wird 10 Minuten weitergerührt und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenehloridphase wird mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann wieder mit Wasser neutral gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe, ölige 2-Brc>m-19-norandrostan-17ß-ol-3-o-n (1,5 g) wird in 25 ml Dimethylformamid mit 840 mg Lithiumearbonat und 1 g Lithiumbromid 16 Stunden unter Rühren auf 100' C erhitzt. Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand über Kieselsäuregel chromatographiert. Durch Eluieren mit gleichen Teilen Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid erhält man 19-Nor-A1-androsten-17ß-el-3-on, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 146 bis 147' C schmilzt. UV: '-229=10650.
• 274 mg 19-Nor-A1-androsten-1 7 ß-ol-3-on werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 38 mg Lithiumaluminiumhydrid 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufbewahrt. Die Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, die Methylenchloridphase mit 2 n-Sch-#vefelsäure geschüttelt und dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. 19-Nor-A1-androsten-3,17ß-diol schmilzt bei 154 bis 154,5' C. UV: e205=2150.
• Beispiel 8 289 mg 17a-Äthyl-A1-androsten-17ß-ol-3-on (Schmelzpunkt 130 bis 132' C) werden in 14 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 35 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach dem Verdünnen mit Methylenchlorid wird die Methylenchloridphase mit Wasser, dann mit 2'n-Schwefelsäure und dann wieder mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Aus Isopropyläther umkristallisiert, schmilzt 17 a-Äthyl-A1-androsten-3,17ß-diol bei 199 'bis 201' C. UV: e2(),5 = 1700.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung stark androgen -und anabol wirksamer A'-ungesättigter 3,17-Diole der Androstan- bzw. 19-Norandrostanreihe von der allgemeinen Formel worin Ri Wasserstoff oder Methyl, R, Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, Acyl oder Alkyl und R4 Wasserstoff, Acyl oder Alkyl bedeuten, dadurch &ekennzeichnet, daß man die Ketogruppen entt> sprechender Ketoverbindungen, insbesondere die 3-Ketogruppe der entsprechenden d1-17-01-3-one, der genannten Reihen nach den zur Reduktion a,ß-ungesättigten Ketoggruppen zu den entsprechenden a,ß-ungesättigten Alkoholgruppen gebräuchliehen Methoden reduziert und anschließend ge- gebenenfalls die im Reduktionsprodukt vorliegenden Hydroxylgruppen in bekannter Weise freisetzt und/oder acyliert und/oder alkyliert.