DE1199767B

DE1199767B - Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Methyl-A2-5alpha-androsten-17beta-olen

Info

Publication number: DE1199767B
Application number: DESCH33126A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Mueller; Dr Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1963-04-18
Filing date: 1963-04-18
Publication date: 1965-09-02
Also published as: GB1045035A; CH454134A; BE689054A; NL143563B; US3324152A; FR90365E; NL6403658A; CH458339A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1199 767

Aktenzeichen: Sch 33126 IV b/12 ο

Anmeldetag: 18. April 1963

Auslegetag: 2. September 1965

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von 1 α-Methyl-J²-5a-androsten-17/S-olen der allgemeinen Formel

CH₃

worin R¹ Wasserstoff oder einen Acylrest und R² Wasserstoff oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man einen la-Methyl-Sa-androstan-n/f-oM-on-17-ester vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, das Gemisch der erhaltenen epimeren 1 a-Methyl-5a-androstan-3,17/i-diol-17-ester tosyliert und das rohe Tosylierungsprodukt über neutrales Aluminiumoxyd filtriert, den erhaltenen 17-Ester des la-Methyl-/!²-5a-androsten-17/?-ols je nach der im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R¹ zum freien la-Methyl-zI²-5a-androsten-17^-ol verseift, worauf letzteres gegebenenfalls unter Verwendung der gewünschten Säure R¹OH oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben erneut verestert wird. Falls R² im Endprodukt jedoch ein wie vorstehend definierter Alkylrest sein soll, wird das Verfahren zur Herstellung von la-Methyl-J²-5a-androsten-17y3-olen

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin N 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Müller,

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin

freie la-MethyI-J²-5a-androsten- Πβ-ol vorzugsweise mit Chromsäure zum la-Methyl-zl²-5a-androsten-17-on oxydiert und in dieses durch Grignardierung eine 17a-ständige Alkylgruppe eingeführt. Alternativ wird eine analog eingeführte 17a-Äthinylgruppe anschließend zur Vinyl- oder Äthylgruppe reduziert. Auch hier kann die I7ß-ständige Hydroxylgruppe abschließend noch mit dem gewünschten Acylrest verestert werden. Die verfahrensgemäß durchgeführten Maßnahmen sind für sich bekannt.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen seien durch das folgende Schema erläutert:

OR

CH₃

OR

CH₃ /\|/\ CH₃

a) Tosyherung
^Al₂O₃

509 659/485

CH₃

ORi

R = Acyl;

Ri = Wasserstoff oder Acyl;
R₂ == Wasserstoff oder niederes gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Ver- ·5 bindungen sind peroral applizierbare starke Anabolika mit einer selbst bei hoher Dosierung praktisch zu vernachlässigenden androgenen Nebenwirkung.

Beispielsweise ist das la,17a-Dimethyl-il²-5a-androsten-17/J-ol an der kastrierten Ratte im Levatorani-Test anabolisch dreimal so wirksam wie das als Vergleichssubstanz gebräuchliche 17<z-Methyltestosteron. Selbst bei hoher Dosierung ist die androgene Nebenwirkung nur etwa ein Sechstel von der des I7a-Methyltestosterons. Das Auseinanderklaffen der Stärke von anabolischer und androgener Wirkung ist also äußerst günstig. Auch la-Methyl-zl²-5a-androsten-17/)-ol ist in geeigneter Dosierung bei peroraler Applikation anabolisch gleich stark wirksam wie das 17a-Methyltestosteron und zeigt hierbei sogar keine androgene Nebenwirkung. Auch dem 1 -Methyl-/! i-androsten-l 7/i-oI-3-on erweist sich das la-Methyl-/l²-5a-androstenl*?/i-ol hinsichtlich anabolischer und androgener Wirksamkeit bei peroraler Applikation als praktisch gleichwertig. Das la-Methyl-17a-äthinyl-/l²-5a-androsten-17/?-ol zeigt als Besonderheit die Fähigkeit, die Gonadotropin-Ausschüttung zu hemmen, da sich nach seiner Applikation eine Hemmwirkung auf das Wachstum von Testes und Prostata beobachten ließ, die in Fällen von Prostatacarcinom indiziert sein kann. Auch wurde Ovulationshemmung nach subcutaner Verabreichung festgestellt.

Im Vergleich zu den neuen la-Methylverbindungen zeigten die bekannten entsprechenden la-Desmethylverbindungen (vgl. Chem. and Ind.. 1961, S. 1962, und USA.-Patentschrift 2 996 524) neben starker anabolischer Wirksamkeit gleichzeitig eine unerwünscht starke androgene Wirksamkeit.

50 Beispiel 1

a) In eine Lösung von 15 g la-MethyI-5a-androstan-17/J-ol-3-on-17-acetat (herstellbar nach der deutschen Patentschrift 1 122 944 und der deutschen Auslegeschrift 1 131667) in 650 ml Methanol und 31,6 ml Wasser werden bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 1,97 g NaBtLi eingetragen. Wenn alles eingetragen ist, wird noch 20 Minuten gerührt, und das Reaktionsgemisch wird dann in eine eiskalte Kochsalzlösung eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, neutral gewaschen und noch feucht in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Kristallisat, das bei 138°C schmilzt und ein Gemisch aus 3a- und 3/i-OH-Verbindung darstellt. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Im Dünnschichtchromatogramm ist die Ausgangsverbindung, das 3-Keton, nicht mehr zu erkennen.

b) 15 g Epimerengemisch, 15 g p-Toluolsulfochlorid und 22,5 ml absolutes Pyridin werden bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 1 I Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Es hinterbleibt das Ια-Methyl-Sa-androstan-3/i,17/i-diol-3-tosyIat-17-acetat als kristallisierendes öl in fast quantitativer Ausbeute.

c) Das Rohprodukt (etwa 18 g) wird in Benzol gelöst und über eine Säule mit 1 kg Aluminiumoxyd (neutral, 1% Wassergehalt) gegeben. Durch Eluieren mit Benzol mit zunehmenden Mengen Essigester werden 9,1 g la-Methyl-J²-5a-androsten-17/i-ol-17-acetat als öl erhalten, die, umkristallisiert aus Pentan, bei 52 bis 53 ⁰C schmelzen.

d) 9,1 g la-Methyl-zI²-5a-androsten-17/i-ol-17-acetat in 106 ml Methanol werden mit 10,5 g Kaliumcarbonat in 27 ml Wasser 90 Minuten unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 10,5'ml Eisessig zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt, neutral gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus Ia-Methyl-,d²-5a-androsten-17/?-ol, das, aus Isopropyläther umkristallisiert, bei 124 bis 125 ⁰C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 6,45 g.

e) 2,5 g la-Methyl-^d²-5a-androsten-17/}-ol werden mit 10 ml absolutem Pyridin und 5 ml önanthsäureanhydrid I¹Iz Stunden auf 125 ⁰C erhitzt, dann werden 0,2 ml Wasser zugegeben, und es wird 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Anschließend werden Pyridin und überschüssiges önanthsäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Man erhält 2,33 g la-Methyl-J²-5a-androsten-17/J-ol-17-önanthat als öl.

Beispiel 2

a) 2,5 g nach Beispiel 1, d) hergestelltes la-Methyl-J²-5a-androsten-17/?-ol werden in 65 ml Aceton gelöst, die Lösung wird auf 15°C abgekühlt, und in diese gekühlte Lösung werden 660 mg Chrom(VI)-oxyd in 2,2 ml 8 η-Schwefelsäure unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 2 Minuten und gießt dann die Reaktionslösung in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-

phase nacheinander mit Natriumthiosulfat- und Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Es hinterbleibt ein öl (la-Methyl-J²-5a-androsten-17-on), das als Rohprodukt zur Grignardierung eingesetzt wird. Die Ausbeute beträgt 2,5 g.

b) Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 3,52 g Magnesiumspänen in 39 ml absolutem Äther und 9,04 ml Methyljodid in 25 ml absolutem Äther, werden 2,4 g rohes la-Methyl-J²-5a-androsten-17-on in 120 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Außenkühlung mit Eis vorsichtig konzentrierte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, es wird mit verdünnter Chlorwasserstoifsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über SiHcagel (10% Wassergehalt) chromatographiert. Durch Elixieren mit gleichen Teilen Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1,51 g la,17a-Dimethyl-/l²-5a-androsten- Πβ-ol mit dem Schmelzpunkt F. 76 bis 78 ⁰C.

B e i s ρ i e 1 3 ₂,

a) Das gekühlte Grignardreagenz aus 468 mg Magnesiumspänen in 4,8 ml absolutem Tetrahydrofuran und 1,45 ml Äthylbromid in 4,8 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu 7 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 20 Minuten Acetylen durchgeleitet worden ist. Dabei steigt die Temperatur bis auf 45° C an. Es wird weiter Acetylen eingeleitet, bis die Temperatur wieder fallt. Dann werden 225 mg nach Beispiel 2, a) hergestelltes rohes la-Methyl-.d²-5a-androsten-17-on in 4,8 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Während des Zutropfens wird immer noch Acetylen eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Rühren 21 Stunden im 70⁰C heißen ülbad erhitzt. Nach Abkühlung auf 5° C wird konzentrierte wäßrige Ammoniumchloridlösung langsam zugesetzt, bis keine Reaktion mehr eintritt. Nun wird mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand über Silicagel (10% Wassergehalt) chromatographiert. Durch Eluieren mit gleichen Teilen Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid und Umkristallisieren aus Pentan erhält man 100 mg la-Methyl-17a-äthinyl-zI²-5a-androsten-17/i-ol mit dem Schmelzpunkt F. 92 bis 93°C.

b) 700 mg la-Methyl-17a-äthinyl-/l²-5a-androsten- Πβ-ol werden mit 5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid 4 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Natriumchloridlösung eingerührt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen nimmt man den Rückstand in Diisopropyläther auf, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und dampft das Filtrat wieder ein. Das ölige Rohprodukt wird über Silicagel (5% Wassergehalt) mit Benzol chromatographiert. Man erhält so 675 mg Ια- Methyl - 17a-äthinyl- ^²-5a-androsten-17/S-ol-17-acetat; F. 96/96,5 bis 97°C (aus Pentan); [α]!? = +52° (CHCI₃; c = 0,90).

Beispiel 4

312 mg nach Beispiel 3, a) hergestelltes lo-Methyl-17a-äthinyl-zl²-5a-androsten-17/?-ol werden in 30 ml Pyridin unter Zusatz von 60 mg 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 mMol Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 2 n-Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so 260 mg la-Methyl-17a-vinyl-J2-5_a-androsten-17/?-ol als öl; [atf= +109° (CHCl₃; c = 0,97).

Beispiel 5

312 mg nach Beispiel 3, a) hergestelltes la-Methyl-17a-äthinyl-zl²-5a-androsten-170-ol werden in 30 ml thiophenfreiem Benzol gelöst und in Gegenwart von 2-312 mg Lindlar-Katalysator (HeIv., 35, S. 446 [1952]) bis zur stufenweisen Aufnahme von 2 mMol Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung bei 40° C im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so 285 mg la-Methyl-na-äthyl-^^o-androsten-njS-ol als öl; [aft = +102° (CHCl₃; c = 0,84).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von la-Methyl- ^²-5a-androsten-17ß-olen der allgemeinen Formel

OR¹

CH₃

worin R¹ Wasserstoff oder einen Acylrest und R² Wasserstoff oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen la-Methyl-Sa-androsten-17j8-ol-3-on-17-ester vorzugsweise unter Verwendung yon Natriumborhydrid reduziert, das Gemisch der erhaltenen epimeren la-Methyl-5a-androstan-3,17/?-diol-17-ester tosyliert und das rohe Tosylierungsprodukt über neutrales Aluminiumoxyd filtriert, den erhaltenen 17-Ester des Ia-Methyl-/d²-5a-androsten-17j8-ols dann je nach der im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R¹ zum freien la-Methykd²-5a-androsten-170-ol verseift und gegebenenfalls unter Verwendung der gewünschten Säure R¹OH oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben erneut verestert oder, falls R² im Endprodukt ein wie vorstehend definierter Alkylrest sein soll, das freie la-Methylzi²-5a-androsten-17/?-ol, vorzugsweise mit Chromsäure oxydiert und in das erhaltene la-Methyl-J²-5a-androsten-17-on entweder durch Grignardierung eine 17-ständige Alkylgruppe einfuhrt oder eine analog eingeführte 17-Äthinylgruppe gewünschtenfalls anschließend zur Vinyl- oder Äthylgruppe reduziert und gegebenenfalls die 17j8-ständige Hydroxylgruppe in letzter Stufe mit dem gewünschten Acylrest verestert.